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Capítulo 3 Toxina botulínica para uso estético Rajeev Mallipeddi, Sarah Weitzul Pontos-chave • A toxina botulínica é um derivado da bactéria Clostridium botulinum e seu uso tem importância nas áreas médica e estética. • A toxina botulínica é eficaz no tratamento de rítides dinâmicas. • Existem vários diferentes sorotipos de toxina botulínica. A BTX-A foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) para uso estético nos Estados Unidos e é a droga mais comumente usada. A dosagem é administrada em unidades e não se altera entre os sorotipos, ou mesmo entre as marcas dos mesmos sorotipos. • A toxina botulínica cliva a proteína SNARE, prevenindo a liberação da acetilcolina na junção neuromuscular. • A ação da toxina botulínica para rítides dinâmicas pode durar de 2 a 6 meses, em média 3 meses. • Um conhecimento sobre a anatomia facial é crucial para o sucesso da aplicação da toxina botulínica. • A musculatura facial e, portanto, a dosagem da toxina botulínica variam entre os pacientes. Os homens tendem a necessitar de doses maiores, como se faz nos casos de musculatura mais forte. • Após realizada a aplicação de toxina botulínica, deve-se solicitar que o paciente retorne ao consultório em 2 semanas. Alguns pacientes, principalmente os que nunca sofreram nenhum procedimento, talvez precisem de aplicação adicional. • Pacientes com rítides dinâmicas, profundas e demarcadas presentes em repouso podem não responder tão bem como os que apresentam apenas rítides passíveis de expressão facial. As expectativas dos pacientes devem ser controladas ativamente. • Podem ocorrer complicações decorrentes da injeção de toxina botulínica, incluindo queda da sobrancelha, ptose palpebral e também diplopia. Os médicos devem evitar essas zonas de perigo e devem saber como administrar a situação no caso de complicações. Introdução Clostridium botulinum é uma bactéria, Gram-positiva, anaeróbia em forma de haste com sete sorotipos: A, B, C, D, E, F e G. Cada um deles produz uma única forma de neurotoxina; os tipos A, B e E são comumente encontrados no botulismo humano − uma doença paralítica flácida que pode ser fatal. A toxina botulínica foi usada pela primeira vez no tratamento de doenças em São Francisco, na Smith-Kettlewell Eye Research Foundation, por Alan Scott e Edward Schantz, em 1960, na tentativa de reduzir um estrabismo de forma não cirúrgica. Em 1978, Scott obteve aprovação pela FDA da injeção de toxina botulínica tipo A (BTX-A) para aplicação em pacientes voluntários com estrabismo. Hoje, seu uso na oftalmologia inclui blefarospasmo, estrabismo e outras condições de hiperatividade da musculatura extraocular. Em 1987, Jean e Alistair Carruthers observaram a melhora das rítides glabelares em pacientes tratados para o blefaroespasmo, e, 5 anos depois, foi divulgado o primeiro uso de toxina botulínica na dermatologia no tratamento de linhas glabelares. Desde então, o uso da toxina botulínica para o rejuvenescimento facial tem aumentado tanto que hoje é, de longe, o procedimento estético mais comumente realizado na América do Norte. Para ilustrar, é importante a informação de que, de acordo com dados da American Society for Aesthetic Plastic Surgery, a toxina botulínica foi usada 3.181.592 vezes em 2006 e sua administração corresponde aproximadamente ao dobro do preenchimento com ácido hialurônico; o segundo procedimento mais comum. Portanto, é importante para muitos dermatologistas entender totalmente o potencial terapêutico da toxina botulínica. Este capítulo objetiva fornecer informações necessárias sobre como usar este fármaco para o tratamento do rejuvenescimento facial. A avaliação do paciente, a anatomia relevante, a técnica de aplicação, o manejo dos efeitos adversos e as perspectivas futuras serão discutidos. Formulações e farmacologia da toxina botulínica A BTX-A, disponível como o cosmético Botox® (Allergan, Irvine, CA, Estados Unidos), foi aprovada pela FDA em 2002 para a obtenção de melhoria temporária na aparência das linhas glabelares de intensidades moderada a grave associadas à atividade do corrugador e/ou músculo prócero em adultos com idade inferior a 65 anos. Até o presente momento, Botox® é única forma licenciada de BTX-A nos Estados Unidos. Outra formulação, Dysport® (Reloxin®/BoNT-A; Ipsen, Slough, Reino Unido), é comumente usada na Europa e aguarda aprovação da FDA. Outras formulações contendo BTX-A disponíveis globalmente incluem o Xeomin® (Merz Pharmaceuticals, Frankfurt am Main, Alemanha), Neuronox® (Medy-Tox, Seoul, Coreia) e a BTX-A chinesa (Lanzhou Biological Products Institute, Lanzhou, China). A BTX-A está disponível como Myobloc® (Solstice Neurosciences, South San Francisco, CA, Estados Unidos) e foi aprovada pela FDA em 2000 no tratamento da distonia cervical para diminuir a severidade da posição anormal da cabeça e dores no pescoço. Apesar de cada toxina ser produzida por cepas diferentes de C. botulinum, todas são metaloproteases de zinco. As toxinas são inicialmente sintetizadas como uma cadeia simples de polipepitídeo pró-toxina antes de serem clivadas na toxina ativa com uma cadeia leve de 50 kDa e uma cadeia pesada de cerca de 100 kDa, ligada a uma ponte de dissulfeto e interações não covalentes. Todas elas se ligam a receptores específicos em terminais colinérgicos pré-sinápticos e são englobadas por endocitose, formando poros na membrana da vesícula endocítica através dos que a cadeia leve se desloca dentro do citosol. Uma vez no citosol, a toxina protease é ativa e cada tipo de toxina cliva um terminal sináptico proteico específico ou proteína SNARE (soluble N-ethylmaleimide-sensitive fusion attachment protein receptor – receptores proteicos de ligação ao fator solúvel N-etilmaleimida-sensível). As toxinas botulínicas A e E clivam a SNAP-25 (proteína associada ao sinaptossomo de 25 kDa), as toxinas B, D, F e G clivam a VAMP (proteína de membrana associada a vesícula ou sinaptobrevina) e a toxina C cliva a sintaxina (Tabela 3-1). Pela clivagem da proteína SNARE, a qual é necessária para exocitose da vesícula de acetilcolina, há uma diminuição da transmissão da acetilcolina na junção neuromuscular, o que resulta em um estado de denervação funcional, mas o nervo persiste. Gradualmente, novos nervos terminais surgem formando novas junções neuromusculares com fibras musculares em um período de meses. Contudo, artigos também mostram que essas novas terminações nervosas são temporárias e que a neurotransmissão é de fato restaurada no terminal nervoso original. Mais estudos se fazem necessários para maior elucidação desses detalhes. Tabela 3-1 Vários subtipos de toxina botulínica e respectivas proteínas SNARE Subtipos de toxina botulínica Clivagem da proteína SNARE A SNAP-25 B VAMP C Sintaxina, mas também SNAP-25 D VAMP E SNAP-25 F VAMP G VAMP Comparação de formulações de toxina botulínica A potência da toxina botulínica é medida por meio de ensaios de letalidade em rato (ELR); 1 unidade é definida como a dose letal do murino (LD)50 a qual é a quantidade de toxina necessária para matar 50% de um grupo de 18 a 22 g de rato Swiss- Webster, seguido de injeção intraperitoneal. No uso clínico, há uma importante variação na unidade dose equivalente entre os diferentes produtos de toxina botulínica. Talvez isso se deva, em parte, a uma variabilidade nos ensaios de potência entre os fabricantes. Além disso, há uma variabilidade entre cada sorotipo de toxina quanto à afinidade pelo respectivo receptor terminal pré-sináptico, assim como interações moleculares consequentes. Estudos têm demonstrado que uma unidade de Botox® pode equivaler a 2 a 6 unidades de Dysport® e a 50 a 100 unidades de Myobloc®. No entanto, as diferenças inerentes entre as formulações no que se refere a difusão e características eletrofisiológicas tornam inviável uma taxa de conversão de dose única e confiável. Atualmente, os autores usam somente Botox® em sua prática; portanto, salvo indicação em contrário, todas as referências à BTX-A neste capítulo referem-se ao Botox®. Uso de toxinabotulínica no rejuvenescimento facial com base em evidências Toxina botulínica A Botox® O Botox® tem sido bem estudado e, no momento, são muitos os dados sobre seu uso, incluindo numerosos estudos controlados e randomizados. Dois estudos multicêntricos com grupo-controle confirmaram que um total de 20 unidades de Botox® injetadas em 5 lugares na glabela foi seguro e efetivo no tratamento das linhas glabelares em comparação ao grupo placebo. O benefício pôde ser visto por até 120 dias em muitos pacientes. Mais recentemente, em um estudo controlado randomizado foram avaliados questionários de Resultado de Linhas Faciais (Facial Line Outcomes: FLO), em que pacientes relataram resultados do tratamento com o Botox® para as rítides na face superior. Os pacientes relatam especificamente que, com a redução das linhas faciais, houve melhora significativa com relação a questões que os preocupavam, como o desejo de melhorar a aparência facial de não aparentar mais idade do que têm, bem como evitar uma expressão cansada, estressada ou de raiva quando não for o caso. Um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, com grupos paralelos, mostrou que o Botox® é seguro e eficaz no tratamento de rítides horizontais da fronte de modo dose dependente nas mulheres (doses de 16, 32 ou 48 unidades). Estudos controlados e randomizados também têm demonstrado um resultado satisfatório e eficaz com o Botox® em rítides periorbitais de modo dose dependente, com 12 unidades para cada lado parecendo ser a dose ideal. Além disso, há evidencias de que 2 unidades de Botox® podem ser aplicadas na região central da pálpebra inferior para aumentar os olhos, particularmente quando utilizadas em conjunto com injeções orbitais laterais. A literatura também fornece fundamentos para o uso do Botox® em outras aplicações estéticas, incluindo rugas no dorso do nariz (“bunny lines” – “linhas do nariz de coelhinho”), rugas finas ao redor dos lábios, queixo com covinhas e bandas platismais. Dysport® (Reloxin®) Comparado ao Botox®, há uma relativa escassez de literatura com relação ao Dysport® para uso estético, mas os dados estão aumentando com o passar do tempo. Dois estudos multicêntricos, controlados, randomizados, duplo-cegos foram realizados na Europa em 2004 (com 119 pacientes) e na América do Norte em 2007 (com 373 pacientes). Foram usadas 25, 50 e 75 unidades (com aplicação em cinco locais) e foi comprovado que o Dysport® é seguro e efetivo no tratamento de rítides glabelares, sendo que a dose ótima considerada foi 50 unidades. Outro estudo europeu controlado, randomizado e duplo-cego com 110 pacientes mostrou que o Dysport® é seguro e efetivo no tratamento de linhas glabelares, mas foi demonstrado que 30 unidades injetadas em três lugares da glabela é tão eficaz quanto 50 unidades injetadas em cinco lugares (os dois lugares adicionais foram na região central da fronte, tendo como alvo o frontal). Um estudo retrospectivo transversal de revisão de prontuários de pacientes com 945 pacientes que haviam recebido pelo menos três ciclos de tratamento com Dysport® em vários pontos da face não mostrou nenhuma perda na eficácia ou acúmulo de efeitos adversos com repetidas aplicações ao longo do tempo (intervalo médio entre as aplicações: 5,9-6,5 meses). Poucos estudos compararam diretamente o Botox® com o Dysport®. Digno de nota é um estudo controlado no qual 62 pacientes com linhas glabelares moderadas ou graves em contração máxima foram distribuídos aleatoriamente para receber 20 unidades de Botox®, ou 50 de Dysport®. Com essas doses, o Botox® teve uma eficácia mais prolongada com 16 semanas de seguimento. Toxina botulínica B Myobloc® Um estudo duplo-cego, multicêntrico, controlado e randomizado com 139 pacientes, mostrou que o Myobloc® é um tratamento seguro e eficaz no tratamento das rítides glabelares em doses de até 3 mil unidades. Um estudo aberto mostrou ser seguro e eficaz com dose de até 3.125 unidades na região glabelar (em 26 pacientes) e 3.750 unidades no músculo frontal (18 pacientes). Outro estudo-piloto randomizado e duplo-cego envolvendo 20 pacientes revelou a segurança e eficácia do Myobloc® no tratamento dos pés de galinha. Poucos estudos comparam o Myobloc® diretamente com o Botox®. Em um estudo randomizado duplo-cego foi aplicado Botox® em 10 pacientes (um total de 15 unidades) em um grupo de rítides laterais cantais (“pés de galinha”) e Myobloc® (total de 750 unidades) no lado contralateral. Verificou-se que o Myobloc® teve início de ação mais rápido, mas curta duração do efeito, assim como dor mais intensa no momento da aplicação. Em outro estudo randomizado, oito pacientes receberam 5 unidades de Botox® e 500 unidades de Myobloc®, no lado esquerdo ou direito da fronte, que demonstrou que o Myobloc® tem início de ação mais rápido e maior área de difusão. Um estudo confirmou que um uso potencialmente importante do Myobloc® é sua aplicação em pacientes que se tornam refratários ao efeito da BTX-A. Vinte mulheres com rítides glabelares que tinham desenvolvido um efeito clínico insignificante ou diminuído com o uso da BTX-A, foram tratadas com um total de 2.500 unidades de Myobloc®. Todas as pacientes tiveram melhora das rítides glabelares, com o pico do benefício em 1 mês. Diluição e armazenamento O Botox® é oferecido em um frasco embalado a vácuo contendo 100 unidades da neurotoxina tipo A de C. botulinum em pó. Durante a preparação, é dissolvido em uma solução estéril de cloreto de sódio contendo albumina humana e é filtrado e esterelizado antes do enchimento e secagem a vácuo. Pode ser armazenado fechado no refrigerador entre 2°C e 8°C por até 36 meses. As informações contidas na bula do produto recomendam que o pó de cada frasco seja diluído com 2,5 mL de soro fisiológico 0,9% para fazer uma concentração de 4,0 unidades por 0,1 mL. Essa é a concentração que os autores costumam usar. Segundo um artigo de revisão, a maioria dos médicos usa a diluição de 2,5-3,0 mL por frasco. Um estudo randomizado, controlado, duplo-cego recente, especificamente destinado a resolver se a diluição faz diferença no tratamento das rítides glabelares, propôs que não há diferença entre as diluições de 100, 33,3, 20 e 10 unidades/mL quando comparadas, o que é reforçado pelas conclusões de um estudo anterior. Entretanto, outro estudo prospectivo, randomizado, controlado com dez pacientes mostrou que uma concentração de 2 unidades/0,1 mL em comparação a 2 unidades/0,02 mL resultou em melhor difusão e maior área de efeito para o tratamento de rítides horizontais da fronte. Um estudo cego para o avaliador em dois centros comparou 5 unidades/0,05 mL a 5 unidades/0,25 mL no tratamento de rítides do canto lateral. Foi realizada uma única injeção e demonstrou-se que uma concentração superior pode ser mais eficaz, mas a população em estudo era muito pequena para os autores tomarem conclusões definitivas. Pode ser que um maior volume na diluição resulte em um tempo de duração do efeito mais curto. Certamente, várias diluições podem ser usadas de maneira eficiente, sendo importante escolher uma diluição que minimize o risco de difusão para o grupo muscular vizinho. Principalmente para pessoas que estão iniciando o uso do produto, seria prudente ganhar experiência com uma diluição antes de começar a usar outras. O fabricante da medicação também recomenda que uma vez diluída com solução salina não preservada a 0,9%, o frasco deverá ser armazenado no refrigerador entre 2°C e 8°C e descartados dentro de 4 horas. Entretanto, sabe-se que o produto mantém a eficácia por até 6 semanas e é provável que a maioria dos médicos armazene seus frascos por mais de 4 horas. Entretanto, o fármaco não deve ser congelado novamente depois de reconstituído. Os autores usam solução salina preservada, a qual pode ser usada para reconstituição sem comprometer a eficácia do produto. Além disso, pode reduzir a dor da injeção devido ao componente benzil álcool da solução salina. O frasco de Dysport® contém 500 unidades do complexo toxina-hemaglutinina tipo A de C.botulinum somado à albumina de soro humano e lactose. As orientações para reconstituição e armazenamento são semelhantes às do Botox®, exceto que, uma vez reconstituído, é possível mantê-lo à mesma temperatura por até 8 horas. Não há dados disponíveis sobre seu armazenamento por mais tempo. O Myobloc® é fornecido como uma solução de 5.000 unidades/mL pronta para ser injetada de BTX-B, albumina de soro humano, succinato de sódio e cloreto de sódio, com um pH de aproximadamente 5,6. Três apresentações de frascos com volumes diferentes estão disponíveis: 0,5 mL (2.500 unidades), 1mL (5.000 unidades) e 2 mL (10.000 unidades). Estes podem sofrer diluição adicional com solução salina normal (melhor se feito em uma seringa). Os frascos devem ser armazenados entre 2°C e 8°C. Uma vez abertos ou diluídos, esses devem ser usados dentro de 4 horas. Assim como o Dysport®, não há dados disponíveis sobre a possibilidade de um tempo de armazenamento maior. Educação e avaliação do paciente Assim como acontece com muitos procedimentos estéticos, a avaliação e o entendimento do desejo e expectativas do paciente são cruciais para o sucesso. Deve ser claramente explicado que a toxina botulínica é o melhor tratamento para redução das rítides dinâmicas faciais ou linhas causadas pela contração muscular subjacente. Porém, a toxina botulínica não melhorará de forma isolada a perda da elasticidade cutânea ou mudanças volumétricas secundárias à degeneração do colágeno, tal como as rugas profundas presentes em repouso. Além disso, a quimiodenervação da toxina botulínica não é especificamente destinada a outras mudanças relativas ao fotodano, tais como lesões pigmentadas (efélides e lentigos), telangectasias e perda da textura da pele. Portanto, na consulta é de grande importância definir especificamente o que incomoda o paciente, a fim de que seja desenvolvido um plano de tratamento eficaz. Para abordar as diferentes facetas do envelhecimento, uma abordagem multifatorial pode ser necessária, incluindo intervenções como o preenchimento e o laser somados à toxina botulínica. O paciente deve estar ciente de que a BTX-A é aprovada apenas para as rítides glabelares e que seu uso para outras propostas estéticas é considerado off-label. Obviamente, o procedimento deve ser cuidadosamente explicado, incluindo os efeitos colaterais, os quais geralmente são leves e transitórios. É útil aconselhar os pacientes a interromper o uso de anticoagulantes eletivos, tais como aspirina, anti-inflamatórios não hormonais e vitamina E por, no mínimo, 10 dias antes do tratamento, para diminuir os hematomas pós-injeção. Porém deve-se avaliar se outros problemas de saúde não excluem tal possibilidade. O paciente deve ser avisado sobre o fato de que o início da ação do BTX-A pode não ser observado por até 1 semana e que seu efeito diminuirá dentro de 3 a 6 meses, sendo necessários repetidos tratamentos, se desejado. Fotografias do paciente antes do tratamento e em seu seguimento, com fotos mostrando o músculo em repouso e durante contração máxima, ajudarão a planejar os retoques e os próximos tratamentos. Os autores recomendam o uso da fotografia digital pela facilidade do uso e pela capacidade de arquivar e acessar as imagens rapidamente. Contraindicações e precauções A BTX-A é contraindicada na presença de infecções no(s) local(ais) da injeção e nos casos de hipersensibilidade aos ingredientes da fórmula, incluindo a albumina. Deve-se tomar cuidado também ao tratar pacientes com doença neuropática periférica ou desordens da junção neuromuscular como a miastenia grave. Os aminoglicosídeos, se usados concomitantemente, tais quais gentamicina, estreptomicina e/ou outros agentes como a quinidina, podem interferir na transmissão neuromuscular e potencializar o efeito da BTX-A. Na gravidez (categoria C) e lactação, deve-se ter cautela, porém não há dados disponíveis que definam o grau do risco do uso nessas situações. Entretanto, gestantes que tenham injetado inadvertidamente a toxina botulínica apresentaram partos sem complicações. Uma história prévia de cirurgias (cutâneas) é outra situação em que precauções devem ser tomadas, pois a anatomia subjacente pode ter sido alterada. Técnica geral de aplicação e considerações Uma variedade de seringas está disponível para injetar toxina botulínica. Os autores consideram a seringa Injekt® – F Low Waste de 1mL (B. Braun Medical®, Bethlehem, PA, Estados Unidos) econômica e eficaz (Fig. 3-1). Ela fornece uma dose precisa de 0,01 mL e o design do êmbolo permite praticamente a injeção de toda a solução da seringa, devido à extensão da porção do êmbolo da seringa, a qual expulsa toda a solução através do eixo. Uma agulha de calibre 30 e 1,25 cm é acoplada, a qual pode ser facilmente trocada se for necessário. Em contraste com a seringa Injekt®, a maioria das outras seringas tem um êmbolo plano, que, mesmo quando totalmente comprimido, deixa sobrar toxina botulínica no eixo da agulha. Outros têm usado seringa tuberculínica com a agulha fixa, mas os autores consideram essas mais dolorosas quando usadas para injetar toxina botulínica, devido ao fato da agulha acoplada ficar romba mais rapidamente. Figura 3-1 Fotografia da seringa Injekt® − F de Baixa Perda. Os autores posicionam o paciente levemente reclinado e pedem que movimente as áreas em questão, a fim de ilustrar a anatomia funcional. Isso destaca as características, a força e a quantidade de músculos envolvidos, o que influenciará na quantidade de unidades a serem injetadas. Geralmente, os homens precisam de doses mais altas de BTX-A, devido à massa de músculos aumentada. Além disso, apesar de as injeções serem intramusculares, as peles mais grossas ticker skin (pele asiática comparada à pele caucasiana) podem necessitar de doses mais altas. A injeção deve ser angulada perpendicularmente à pele e dentro da barriga do músculo quando possível. Entretanto, quando a pele é fina, como a que fica em torno dos olhos e dos lábios, as injeções devem ser feitas superficialmente no plano subcutâneo. É importante avaliar a simetria facial de forma global e estar perfeitamente ciente de que as expressões musculares faciais têm interação intrincada entre si. O objetivo não é eliminar rugas isoladas, mas sim criar um equilíbrio. Por exemplo, tratar de qualquer região da face superior (linhas glabelares, periorbitais ou frontais) pode alterar o formato da sobrancelha e/ou sua posição. O tratamento da área perioral ou do queixo pode alterar a posição da boca ou afetar o sorriso. Outras considerações a serem feitas são relativas a sexo feminino ou masculino. As mulheres tendem a ter uma sobrancelha mais alta e arqueada que os homens, que costumam tê-las mais baixas e horizontais. Esses efeitos potenciais devem ser levados em consideração antes da aplicação. Tratamento das áreas mais comuns de acordo com a anatomia Um conhecimento profundo da anatomia facial é fundamental para que os melhores resultados sejam alcançados com as menores complicações. Entender o efeito da paralisia em determinado músculo é a chave para alcançar o resultado exato desejado. A Figura 3-2 ilustra os principais músculos da expressão facial relevantes para quimiodenervação com a toxina botulínica. Cada área a ser tratada será discutida separadamente. Figura 3-2 Principais músculos da expressão facial relevantes para a aplicação da toxina botulínica. O complexo glabelar Anatomia Os músculos que são alvo aqui são o prócero, o corrugador do supercílio e o depressor do supercílio (Fig. 3-3). Todos esses músculos agem principalmente como depressores da sobrancelha, mas mais especificamente a ação do corrugador como um adutor, movendo a sobrancelha para baixo e medialmente, considerando que o prócero deprime a fronte medial produzindo linhas transversas no dorso do nariz. Entretanto, as fibras mediais do orbicular dos olhos e do frontal podem entrelaçar-se com o corrugador. Figura 3-3 Músculos prócero, corrugador do supercílio e depressor do supercílio. Técnica de aplicação Os autoresusam tipicamente cinco pontos de aplicação, como recomendado na bula (Fig. 3-4), mas é importante salientar que podem ser considerados mais pontos de injeção acima da borda do orbital superior (fazendo um total de sete pontos). Esses podem ser necessários quando massa maior de músculo está sendo tratada, particularmente nos homens. Preferimos pinçar o corrugador do supercílio entre o polegar e o dedo indicador com a mão não dominante para ajudar a isolar o ventre do músculo e permitir concomitante palpação da crista óssea supraorbital, que é um importante ponto de referência desta área (Fig. 3-5). É importante injetar 1 cm acima da margem. Segurar o prócero de maneira similar na ponte nasal superior também ajuda. Outro ponto-chave é que isso minimiza a difusão da toxina para dentro da órbita. Figura 3-4 Pontos de aplicação para o tratamento do complexo glabelar. Figura 3-5 Segurando o músculo corrugador do supercílio durante a aplicação. Dose Para cinco pontos de aplicação, geralmente começamos com um total de 20 unidades nas mulheres e 40 unidades nos homens, distribuídos igualmente entre os cinco pontos de aplicação. Porém, como indicado nos estudos, pode ser necessário usar até 40 unidades nas mulheres e 80 unidades nos homens. É prudente reduzir pela metade o volume de solução salina usada para reconstituir um frasco quando preparado para um homem, para manter o volume injetado e limitar a difusão indesejada. Finalmente, a dose total nem sempre precisa ser dividida igualmente entre os pontos de aplicação e deve ser adaptada de acordo com a função muscular e a intenção estética de cada paciente. DICAS Sempre avalie a posição da sobrancelha antes e depois da aplicação, e esteja atento às sobrancelhas tatuadas e/ou depiladas. Lembre-se de que tratando o depressor da sobrancelha ocorrerá um lift de sobrancelha. Certifique-se da posição da borda do orbital, a fim de injetar acima dela. Não paralise os músculos completamente, começando com doses baixas e reavaliando em 2 semanas para dose de tratamento adicional (retoque), evitando o tratamento inicial excessivo. Aplique pressão ou gelo para minimizar a formação de hematoma. Linhas horizontais da fronte Anatomia O frontal é um músculo grande orientado verticalmente na fronte que interage com o prócero, os corrugadores e o orbicular dos olhos. A sua função primária é elevar a sobrancelha (Fig. 3-6). Diferenças individuais no formato da fronte, no tamanho dos sulcos e no formato da sobrancelha devem ser cuidadosamente avaliadas antes de se dar inicio ao tratamento. Figura 3-6 Músculo frontal. Técnica de aplicação Como ilustrado, geralmente são necessários quatro a cinco pontos de aplicação (Fig. 3-7). Porém, a localização exata das aplicações é guiada pela observação da movimentação e função muscular individuais. Evitamos a primeira linha horizontal acima da sobrancelha e tentamos ficar nos dois terços superiores da fronte, a fim de prevenir a ptose da sobrancelha. Isso é particularmente importante na região lateral da fronte (lateral à linha mediopupilar), no sentido de evitar uma aparência questionadora ou zombeteira da sobrancelha, a qual pode aparecer com injeções na parte lateral inferior da fronte. É importante que o paciente levante suas sobrancelhas completamente, para ver o quanto as rítides horizontais se estendem lateralmente. Em muitos pacientes, as rítides se estendem além da linha do cabelo. Essas devem ser tratadas para melhor resultado. Figura 3-7 Pontos de aplicação para tratamento do frontal em mulheres. Há uma diferença significante na técnica de aplicação da fronte de homens e mulheres. Os homens geralmente têm sobrancelhas mais retas, menos arqueadas, e, assim, tendemos a injetar horizontalmente à fronte no homem e em “V” na mulher (Fig. 3-8). Figura 3-8 Pontos de aplicação para tratamento do frontal em homens. Dose Começamos com uma dose total de 16-20 unidades na mulher e 30 unidades no homem. Geralmente, usamos 2-4 unidades por local de aplicação. DICAS Para minimizar o risco de ptose da sobrancelha, injete pelo menos 2,5 cm acima da margem orbital quando aplicado lateralmente à pupila. Evite paralisar o músculo para prevenir uma aparência “congelada”, sem expressão. O enfraquecimento excessivo do frontal sem tratar do depressor da sobrancelha (complexo gabelar) abaixará a sobrancelha, produzindo uma aparência sisuda ou de raiva. Isso pode ser feito ao mesmo tempo ou separadamente. Na última opção, trata-se do depressor primeiro, e, em seguida, trata-se do frontal na reavaliação em 2 semanas. Isso também pode reduzir a quantidade de toxina botulínica necessária, devido à sobreposição pela difusão. A reavaliação dos pacientes na segunda semana também é importante para ajustar a posição das sobrancelhas e aplicar doses adicionais, se preciso for. Entre 1-3 unidades injetadas no orbicular lateral (fora da borda orbital) podem permitir a elevação da sobrancelha, se necessário (Fig. 3-10). Alguns pacientes mais velhos usam a função do músculo frontal para melhorar o campo visual e isso deve ser considerado, já que doses de tratamento menores ou, de modo geral, evitar o tratamento pode ser apropriado. Figura 3-10 Pontos de aplicação para o tratamento do músculo orbicular. O ponto de aplicação no aspecto superolateral usado para elevar a lateral da sobrancelha é também mostrado. Rítides periorbitais (Canto lateral)(“Pés de galinha”) Anatomia O músculo-alvo quando se quer tratar de “pés de galinha” é o orbicular do olho, o qual tem uma ação de esfíncter (Fig. 3-9). Existem três componentes: a porção palpebral cobrindo a pálpebra, a porção orbital circundando a órbita da testa a bochecha e uma pequena porção lacrimal na região medial da órbita. Todas as porções interagem entre si com a função principal de fechar os olhos. Entretanto, a porção palpebral age involuntariamente ao piscar os olhos. A porção orbital, todavia, está sob controle voluntário e também serve para mover a sobrancelha medialmente. As injeções têm como alvo a porção lateral orbital do músculo, que causa as rítides visíveis. Figura 3-9 Músculo orbicular dos olhos. Técnica de aplicação É importante pedir ao paciente para sorrir primeiro, para ajudar a definir o padrão individual de rugas nesta área, o qual pode variar significativamente entre as pessoas. Para muitos pacientes, três pontos de aplicação são o suficiente (Fig. 3-10), mas até cinco pontos têm sido relatados em determinados indivíduos. As injeções devem ser localizadas entre 1-1,5 cm da borda lateral orbital e aplicadas superficialmente como pápulas intradérmicas. Deve-se orientar a agulha para longe do globo ocular, a fim de se evitar danos, no caso de o paciente se mover inesperadamente. Para se tratar da aparência laminada do orbicular do olho hipertrófico na pálpebra inferior, uma pequena quantidade de toxina botulínica pode ser aplicada na linha mediopupilar entre 3-5 mm abaixo da linha dos cílios. Essa aplicação não deve ser realizada em pacientes com uma pálpebra inferior flácida, pois pode causar ectrópio. O teste do beliscão deve ser realizado antes da aplicação da toxina na pálpebra inferior. Dose É encontrada na literatura uma variedade de doses de 2,5 a 18 unidades por lado. Um estudo prospectivo isolado duplo-cego, randomizado controlado (com 60 pacientes) relatou que não houve uma diferença significativa na eficácia entre 6 e 18 unidades por lado. Entretanto, outro estudo mais recente, multicêntrico, controlado, duplo-cego para estudo da dose (com 162 pacientes) mostrou uma relação entre dose e resposta entre 3 e 18 unidades por local, com um efeito platô após 12 unidades. Os autores usam com mais frequência entre 10 a 12 unidades por lado, distribuídos em três pontos de aplicação. Se 10 unidades são aplicadas, colocamos 2 unidades no ponto mais alto de aplicação e 4 unidades nos pontos médio e inferior. No entanto, para usarmos 12 unidades, aplicamos 4 unidades em cada ponto. Como mencionado, de 1 a 3 unidades aplicadas no orbicular lateral na sobrancelhalateral podem ser usadas para elevar a mesma. Recomendamos a aplicação na junção da sobrancelha e linha de sutura temporal. Para a hipertrofia do óculo orbicular da pálpebra inferior, a orientação é 1 a 2 unidades a serem injetadas muito superficialmente. DICAS Verifique a flacidez da pálpebra com um teste do beliscão para diminuir o risco de ectrópio. Não injete abaixo do arco zigomático, pois pode afetar o músculo zigomático maior causando ptose da bochecha e do lábio superior. Devem-se evitar injeções em volta de vasos visíveis para minimizar o risco de hematomas. Use pressão e gelo para diminuir as equimoses. Sempre direcione a agulha para longe do globo, principalmente quando injetada abaixo da linha dos cílios. Rítides nasais (“Linhas do nariz de coelhinho”) Anatomia O nasal é o músculo-alvo principal no tratamento de rítides nasais (Fig. 3-11). Esse músculo se origina da maxila, e as fibras atravessam o dorso nasal e se cruzam na linha média da aponeurose da ponte nasal que é contínua com a aponeurose do prócero. O nasal é importante para abrir a válvula e abertura nasal durante o exercício ou inspiração profunda. Entretanto, vários outros músculos também contribuem para a formação das rugas perinasais nessa região. Por exemplo: o elevador do lábio superior e asa do nariz, um músculo adelgaçado que surge da parte superior do processo frontal da maxila e passa obliquamente, lateral à cartilagem alar na lateral do nariz se inserindo no lábio superior e se misturando com o orbicular da boca. A contração aprofunda as rugas nasolabiais, dilata a asa nasal e revira o lábio superior. Além disso, por mover o ângulo da boca e afetar as rugas periorais e nasolabias, o zigomático maior e o menor podem causar rugas na pele perinasal e contração do orbicular do olho produzindo rugas nasociliares. Figura 3-11 Músculo nasal. Técnicas de aplicação Para tratar o nasal, o autor usa dois pontos de aplicação, um em cada lado do nasal (Fig. 3-12). Entretanto, a injeção da linha média é usada por alguns autores, direcionando mais para a porção transversa nasal do prócero, quer como o único ponto de aplicação para amenizar as linhas ou associada à aplicação dos dois lados. Um estudo retrospectivo de 250 pacientes mostrou que, apesar do tratamento do nasal, 60% persistiam com as rugas, caracterizadas ou como rítides naso-orbiculares (quando as rugas vinham da raiz do nariz, devido à porção nasal do músculo orbicular do olho) ou rítides nasociliares (rugas provenientes da raiz do nariz para a margem medial da sobrancelha e glabela) em conjunto com as rugas nasoalares (em torno do sulco alar, devido à contração da porção alar do elevador do lábio superior e asa do nariz). Quando isso ocorreu, os autores do estudo consideraram importante o tratamento adicional de tais áreas. Os pontos de aplicação foram: para rítides nasoalares, na junção lateral inferior entre o nariz e a bochecha, no sulco interno do nostril. Para as rítides naso-orbiculares, na porção medial inferior do músculo orbicular dos olhos, em um ponto localizado 0,5 cm abaixo e medial à margem interna da pálpebra; e para as rítides nasociliares, em um ponto representando a porção medial superior do músculo orbicular do olho, localizado 0,5 cm acima e medial à margem palpebral interna e superior à raiz nasal. Figura 3-12 Pontos de aplicação para o tratamento do músculo nasal. Dose Aplica-se de 1-3 unidades de cada lado na porção superior do nasal. Para a porção da linha média recomenda-se 1 unidade. As injeções para a porção nasoalar, naso-orbicular e nasociliar foram descritas, e 2 unidades foram usadas. DICAS As “linhas do nariz de coelhinho” geralmente não são tratadas de maneira isolada e o tratamento do complexo glabelar em conjunto contribuirá para a melhora global. Evitar-se a ptose do lábio superior é extremamente importante. Certifique-se de que a injeção não afetará o elevador do lábio e da asa do nariz bem como o elevador do lábio superior, o que ajudará a finalizar o procedimento com êxito. Diminuir injeções superficiais para evitar hematomas, somando pressão e gelo. Rítides periorais verticais Anatomia Vários fatores contribuem para a formação dessas linhas, incluindo a movimentação, o envelhecimento, o fotodano e o tabagismo. O principal músculo-alvo é o orbicular da boca, que serve para fechar e projetar os lábios, assim como para auxiliar na mastigação e fala. O orbicular da boca consiste em numerosas fibras musculares que circundam o orifício da boca, mas em diferentes direções (Fig. 3-13). Consiste parcialmente em fibras derivadas de outros músculos faciais que são inseridos nos lábios, sendo o principal o bucinador, o qual forma a camada profunda do orbicular. Mais superficialmente, a segunda camada é formada em ambos os lados pelo canino e triangular, os quais se cruzam no ângulo da boca. Entretanto, as fibras do canino passam no lábio inferior enquanto as do triangular passam no lábio superior para serem inseridas na pele próxima à linha média. Além disso, existem fibras do elevador do lábio superior, do zigomático e do elevador do lábio inferior. Eles se cruzam com as mencionadas fibras transversas e têm uma direção principalmente oblíqua. Finalmente, há fibras pelas quais os músculos são conectados à maxila e ao septo do nariz acima e à mandíbula abaixo. Figura 3-13 Orbicular dos olhos. Técnicas de aplicação O lábio superior necessita de tratamento com maior frequência que o lábio inferior. As injeções no lábio superior são aplicadas simetricamente logo acima da borda do vermelhão e, no lábio inferior, logo abaixo, com quatro prováveis locais para as aplicações no primeiro e dois locais no segundo (Fig. 3-14). Entretanto, os locais exatos de aplicação devem ser ajustados dependendo do padrão das rugas. A linha média deve ser evitada para manter a integridade do arco do cupido. Caso as rugas persistam após a aplicação inicial, um estudo mostrou que dois pontos adicionais a 7-10 mm acima da borda do vermelhão lateralmente às colunas do filtro ajudam, caso as rítides persistam por 2-3 semanas no seguimento. As injeções devem ser superficiais. Figura 3-14 Pontos de aplicação para o tratamento do orbicular da boca. Dose A dose comumente usada é de 1-2 unidades por local de aplicação. Alguns autores sugerem que, se a opção for um tratamento mais conservador, injeções de 0,5-0,75 unidade por local de aplicação podem ser eficazes. DICAS Inicie o tratamento de maneira conservadora, usando o menor número de pontos de aplicação possível, mas mantendo a simetria. Aplicações adicionais podem sempre ser realizadas nas 2 semanas seguintes no acompanhamento. As injeções no lábio inferior têm maior chance de provocar problemas funcionais, e, por isso, no início é melhor que esses pontos sejam evitados. Devido ao fato de que mesmo doses pequenas podem enfraquecer o lábio de forma significativa, tome cuidado com indivíduos que dependem do controle dos lábios para seu meio de vida, como os oradores profissionais, cantores e músicos de instrumentos de sopro, nos quais o tratamento deve ser evitado. Evite o ângulo da boca, pois existe um alto risco de distúrbios funcionais, tal como babar. Para a área perioral, os resultados são frequentemente mais significativos quando há combinação de toxina botulínica com preenchedores ou com resurfacing. Use pressão e gelo para minimizar os hematomas. Linhas de marionete Anatomia Essas linhas, que se direcionam para baixo radialmente a partir do canto da boca, são formadas pela contração do depressor do ângulo da boca (DAO) (Fig. 3-15). Esses músculos são originados do tubérculo mentoniano na mandíbula, lateral ao forame mentoniano e são inseridos no lábio inferior e modíolo (uma densa interface fibromuscular dos músculos que contribuem para a integridade da comissura oral e do movimento). Sua contração resulta em uma retração do ângulo da boca e uma aparência triste. O tratamento com toxina botulínica eleva os cantos da boca no repouso e durante um sorriso completo. Figura3-15 Músculo depressor do ângulo da boca. Técnica de aplicação O ponto de aplicação fica a 1 cm lateralmente a comissura oral ao nível da mandíbula (Fig. 3-16). O alvo é a borda posterior do músculo, o que evita um efeito excessivo no depressor do lábio inferior, que o DAO sobrepõe. O depressor do lábio inferior revira o lábio, então, se o músculo for afetado inadvertidamente, terá como resultado um sorriso assimétrico. Figura 3-16 Ponto de aplicação para o tratamento do depressor do ângulo da boca. Dose Os autores usam 2-4 unidades de cada lado. Entretanto, 3-5 unidades de cada lado também são recomendadas na literatura. DICAS Pode ser difícil para o paciente visualizar os efeitos da aplicação no DAO. Por isso, pode ser útil mostrar para o paciente no espelho exatamente qual o benefício da aplicação no DAO, assim como possíveis efeitos colaterais como o sorriso assimétrico. Reavalie a resposta e possíveis efeitos colaterais em 2 semanas. Muitos pacientes precisarão tratar o mentoniano (veja a seguir) em conjunto com o DAO, para que ocorra melhora significativa do aspecto da boca. Se o DAO for tratado ao mesmo tempo em que as rítides periorais, menos unidades serão necessárias para essas últimas. Sulco mentoniano e queixo com covinhas (Pele de casca de laranja) Anatomia Quando aplicada toxina botulínica nesta área, o mentoniano é o músculo-alvo (Fig. 3-17). Ele surge da mandíbula e se insere na pele do queixo abaixo do lábio. Sua contração enruga o queixo e projeta o lábio inferior. Figura 3-17 Músculo mentoniano. Técnica de aplicação Os autores costumam fazer um único ponto de aplicação na linha média logo abaixo da proeminência óssea do queixo, dentro do músculo. Prender o músculo entre o polegar e o dedo indicador com a mão não dominante pode ajudar a guiar a aplicação (Fig. 3-18). Também tem sido sugerida a aplicação de dois pontos em ambos os lados da linha média. Figura 3-18 Técnica de aplicação para o tratamento do mentoniano. Dose Geralmente, um total 5-10 unidades são suficientes, e os autores geralmente começam com 5 unidades tanto em homens quanto em mulheres. DICAS Sempre aplique abaixo do nível da prega do mento (nunca no nível) para evitar o enfraquecimento do depressor do lábio e do orbicular da boca levando a incompetência oral. Massageie lateralmente após a injeção. As covinhas no queixo secundárias a um músculo mentoniano hipertrófico podem ser um sinal de predisposição para incompetência oral. Certifique-se disso e evite o tratamento no caso de suspeitas. Bandas platismais e linhas em colar do pescoço Anatomia O platisma é uma fina lâmina de músculo emergente da fáscia que cobre o músculo peitoral e o deltoide se estendendo ao longo da porção anterolateral do pescoço. As fibras anteriores se entrelaçam com as fibras do outro lado na margem inferior do queixo (Fig. 3-19). As fibras posteriores se estendem lateralmente ao longo da mandíbula e se juntam ao músculo no ângulo e abaixo da boca, tanto quanto ao tecido subdérmico da face inferior. A contração do platisma produz enrugamento suave na superfície da pele do pescoço em direção oblíqua. A porção anterior mais espessa deprime o maxilar inferior e também serve para abaixar o lábio inferior e o ângulo da boca. As bandas verticais tornam-se mais aparentes com a idade, devido à menor elasticidade da pele e ao afinamento do tecido subcutâneo. Essas podem ficar mais pronunciadas durante a fala e movimentação. Figura 3-19 Músculo platisma. As linhas horizontais do pescoço são endentações na pele causadas pelas ligações subcutâneas musculares e aponeuróticas. Técnicas de aplicação Para as bandas platismais, pede-se ao paciente que hiperestenda e tensione o pescoço para ressaltar as bandas, e, antes da aplicação, a banda é apreendida entre o polegar e o dedo indicador a fim de isolá-la (Fig. 3-20). Os autores usam de três a cinco pontos de aplicação ao longo de cada banda, separadas por cerca de 1 cm, injetando dentro da banda (Fig. 3-21). Figura 3-20 Segurando a banda platismal durante a aplicação. Figura 3-21 Pontos de aplicação para o tratamento da banda platismal. Para as linhas horizontais do pescoço, as aplicações são feitas diretamente na linha intraepidérmica, separadas aproximadamente por 1 cm (Fig. 3-22). Figura 3-22 Pontos de aplicação para o tratamento das linhas horizontais em colar do pescoço. Dose Para as bandas platismais, os autores geralmente não usam mais que 15 unidades por banda, totalizando uma dose inferior a 30 unidades por sessão. Dessa maneira, evitam-se efeitos colaterais como a disfagia. Para as linhas em colar do pescoço, usam-se 1-2 unidades por local, totalizando uma dose menor que 20 unidades por sessão de tratamento. DICAS Oriente adequadamente seu paciente sobre as vantagens do procedimento. Esse procedimento não substituirá a cirurgia de ritidectomia e obviamente não corrigirá a flacidez da pele ou excesso de gordura. Os pacientes com boa elasticidade na pele e também os com pouca gordura são os melhores candidatos. Pode ser útil uma lipoaspiração adjuvante 2 a 3 semanas antes do procedimento em indivíduos com uma banda platismal proeminente. Ao se aplicar nas linhas em colar do pescoço, não se deve fazer abaixo da derme, isto é, não aplique no plano subcutâneo, para evitar os vasos perfurantes e músculos responsáveis pela deglutição. Outras aplicações e áreas de tratamento Esta sessão aborda outras aplicações da toxina botulínica que estão sendo relatadas na literatura. Não é uma lista exaustiva, mas destaca a variedade do uso da toxina botulínica e algumas nuanças deste tópico. Muitas dessas aplicações requerem um conhecimento detalhado da anatomia facial e podem resultar em efeitos colaterais devastadores, se realizadas de maneira indevida sem que haja experiência necessária. Aplicações guiadas por eletromiografia têm sido recomendadas, caso o médico tenha muitas dúvidas sobre o alvo anatômico. Elevação química da sobrancelha Como mencionado, injeções no complexo glabelar podem levar a uma elevação da sobrancelha como um benefício adicional. Entretanto, a elevação da sobrancelha pode ser o objetivo principal do tratamento com a toxina botulínica. Um estudo revelou que 7 a 10 unidades de BTX-A injetadas em 3 pontos no orbicular do olho superolateral bilateralmente, porém fora da margem orbital, produzem uma média de elevação da sobrancelha na linha mediopupilar de 1,0 mm e para o canto lateral de 4,8 mm em 22 pacientes. Outro estudo com 11 pacientes aplicou 5 unidades em cada corrugador logo medial e acima da sobrancelha, tanto quanto um total de 10 unidades em mais quatro locais espaçados igualmente ao longo da margem orbital lateral abaixo da sobrancelha. A média de elevação para a posição relaxada dos olhos foi de 3,1 e 1,9 mm, e para a posição em elevação, foi de 2,9 e 2,1 mm para a sobrancelha esquerda e a direita respectivamente. Recentemente, tem-se sugerido que a elevação da sobrancelha observada após a aplicação no depressor da sobrancelha seja, na verdade, devido à inativação parcial do frontal inferomedial, resultando em um aumento de tônus do resto do músculo. Uma análise retrospectiva de fotografias de 79 mulheres que haviam participado de um estudo de dosagem anterior de grupos paralelos com aplicação de BTX-A exclusivamente na glabela, mostrou elevação da lateral da sobrancelha primeiro (essa área não é comumente afetada pela injeção nos pontos glabelares) seguida do restante da sobrancelha, com 20-40 unidades. Aumento da abertura palpebral Foi demonstrado que a aplicação de BTX-A no orbicular da pálpebra inferior amplia o olhar, com a administração de 2 unidades em cada ponto de aplicação sendo a dose comumente usada. Um estudo de avaliação da dose envolvendo 19 pacientes utilizou dois pontos de aplicação a 3 mm abaixo da margem ciliar: um na linha mediopupilar e outro entre a linha mediopupilar e o canto lateral, para comparar uma dose total na pálpebra inferior de 4 ou 8 unidades, em conjunto com três aplicações de 4 unidadesno orbital lateral a 1,5 cm do canto lateral. O efeito platô foi observado com 8 unidades, além de aumento dos efeitos colaterais, como visualização excessiva da esclera, fotofobia, habilidade incompleta do esfíncter palpebral e edema da pálpebra inferior. Sendo assim, 2-4 unidades são recomendadas para aumentar a abertura palpebral.8 Esse tratamento pode ser especialmente benéfico em pacientes asiáticos e deve ser evitado nos casos de olhos ressecados, pálpebras flácidas e esclera visível preexistentes. Os presentes autores concordam que uma única injeção com 2 unidades é geralmente eficaz e segura para esse propósito. Dilatação nasal repetida A dilatação repetida e involuntária das asas nasais pode ser constrangedora. É causada pela contração das fibras inferiores do nasal; injeções de 5-10 unidades de BTX-A bilateralmente nessa porção do músculo, o qual cobre a asa nasal lateral, beneficiou alguns pacientes por 3-4 meses. Queda da ponta do nariz O depressor do septo é um músculo pequeno que se insere no septo nasal e parte posterior da asa, e serve para antagonizar a ação dos outros músculos do nariz, movendo a asa nasal para baixo. Contribui para a ptose da ponta nasal observada com a idade; a injeção de 2-3 unidades de BTX-A na base da columela pode ajudar a elevar a ponta levemente, sendo que a ptose do lábio superior é um risco. Sulcos nasolabiais (melolabiais) Essa dobra cutânea se estende da asa lateral a um ponto lateral do canto da boca e se torna mais proeminente com a idade. Apesar de o tratamento mais comum ser com preenchedores, 1 unidade de BTX-a injetada no complexo elevador do lábio no sulco nasofacial mostrou provocar o colapso de parte do sulco enquanto alonga o lábio superior. É útil em alguns pacientes com lábio superior curto. O efeito pode durar mais de 6 meses, e a seleção dos pacientes é crucial para alcançar esses resultados. Assimetria facial Pode ocorrer por fatores neuromusculares como espasmo hemifacial, adquirido como parte de um processo fisiopatológico, por exemplo, na paralisia do nervo facial (de Bell), iatrogênico como após ressecção cirúrgica profunda de câncer, ou familial, em que os músculos de um lado da face são comparativamente mais fortes ou mais ativos que os correspondentes no lado contralateral. Neutralizando o lado com hiperfunção ou sem oposição, a simetria pode ser restaurada, como no caso da paralisia facial unilateral com injeção de BTX-A (1-2 unidades) no orbicular da boca, zigomático e risório, assim como no masseter (5-10 unidades). O mesmo princípio pode ser aplicado quando o orbicular da boca ou o músculo risório for traumatizado e a boca desviar para o lado contralateral (normal). Ao se fazer a aplicação no risório lateral no ângulo da boca na linha mediopupilar do lado sem oposição, a boca pode tornar-se centralizada. Além disso, nas formas congênitas ou adquiridas de hipotonia do depressor do ângulo da boca, a injeção no lado normal pode restaurar a simetria e a harmonia. Mais recentemente, foram relatados sorrisos assimétricos como traço familiar causados por depressão unilateral hipercinética dos músculos depressores do lábio inferior. Um estudo com cinco pacientes mostrou como 1-3 unidades de BTX-A injetada no depressor do lábio inferior pode restaurar a simetria, com o benefício durando pelo menos 6 meses em todos os pacientes. Contorno facial A proeminência do ângulo da mandíbula e hipertrofia do masseter podem ser um problema estético para alguns indivíduos devido a um perfil masculinizado. O tratamento com toxina botulínica oferece uma alternativa ao tratamento cirúrgico de ressecção do ângulo da mandíbula, como demonstrado em um estudo com 45 pacientes que receberam injeções de 25-30 unidades de BTX-A nas porções proeminentes da mandíbula em cinco ou seis pontos. Nos 3 meses seguintes, a espessura do músculo masseter foi mensurada por tomografia computadorizada e/ou ultrassonografia, apontando uma diminuição gradual. O beneficio durou por 6-7 meses, com 36 pacientes satisfeitos e 1 muito satisfeito com os resultados. Os efeitos colaterais incluíram dificuldade de mastigação, distúrbios da fala e dor muscular. Porém, foram transitórios durando entre 1 e 4 semanas após a injeção. Melhora de cicatrizes A tensão na borda da ferida é fator determinante muito importante na aparência da cicatriz. O objetivo é sempre ter a menor tensão possível para atingir o desfecho estético mais favorável. Como a tensão muscular contribui para a tensão na ferida, a injeção de toxina botulínica pode ser uma intervenção terapêutica razoável para reduzi-la. Um estudo de um único centro prospectivo, randomizado, placebo controlado, com 31 pacientes que se recuperavam de lesões na testa por laceração, ou pós-excisão de tumor aplicou placebo ou 15 unidades de BTX-A na musculatura adjacente em um diâmetro de 1-3 cm da borda da ferida. Não houve evento adverso significativo e, em 6 meses de seguimento, dois médicos cegos usaram uma escala visual para avaliar as cicatrizes. Eles encontraram melhora estética estatisticamente significativa e clinicamente relevante no grupo submetido ao BTX-A. Outro estudo foi realizado utilizando BTX-A em 40 pacientes em revisão de cicatrizes na face esteticamente inaceitáveis. Seguido a excisão e fechamento da cicatriz original, foi aplicada 1,5 unidade de BTX-A ao longo do comprimento da ferida em intervalos de 1 cm, a 3-4 mm da borda da ferida. Trinta e seis pacientes (90%) referiram melhora marcante na largura, altura e coloração da cicatriz. Nenhum paciente desenvolveu complicação por difusão da toxina, como ptose palpebral, flacidez da bochecha, falta de controle da saliva ou problemas de mastigação, mas foi notada assimetria do sorriso nos pacientes com cicatriz na bochecha – embora isso não tenha sido causa de queixa. Cuidados pós-operatórios Os autores abordaram os pacientes com instruções pós-operatórias verbais e escritas. Isso dá a eles uma ideia clara do que esperar. Uma informação importante a incluir é a possibilidade de hematomas e o fato de que o efeito da toxina pode demorar de 10-14 dias para se tornar aparente. Os pacientes são aconselhados a permanecer na posição vertical por 4 horas, não manipular a área tratada para minimizar a difusão da toxina e a exercitar os músculos tanto quanto possível por 2-3 horas após a injeção para facilitar a captação celular da toxina. Este último conselho pode ser inconveniente para o paciente e, interessantemente, foi sugerido que talvez apenas 1 hora de contração muscular seja necessária, visto que se leva apenas de 32 a 64 minutos para a ligação da toxina ao receptor colinérgico em músculos ativamente contraídos. Os autores rotineiramente acompanham entre 2 e 3 semanas para avaliar a resposta, abordar qualquer preocupação que o paciente possa ter e fazer retoques, se necessário. Complicações Pontos-chave • As complicações sistêmicas relacionadas com a toxina botulínica são muito raras, quando são usadas doses e técnicas apropriadas. • Complicações locais podem ocorrer, principalmente em mãos menos experientes. Todo médico que faz procedimentos com toxina botulínica deve saber lidar com tais complicações. • A ptose palpebral pode aparecer depois de injeção glabelar. Pode ser devido à aplicação muito perto da órbita. A solução de apraclonidina ou de felinefrina pode ser usada para estimular o músculo de Mueller e atenuar essa complicação. • Ao se tratar do frontal muito lateralmente e inferior à linha mediopupilar, pode ocorrer ptose de sobrancelha. Os pacientes devem ser avisados antes do procedimento sobre o fato de que as linhas laterais mais baixas da fronte não podem ser tratadas com toxina botulínica. • Uma sobrancelha zombeteira ou estilo “Spock” pode aparecer depois de aplicações no frontal. Podemos tratar esta complicação aplicando uma pequena quantidade de toxina botulínica ao longo da linha de sutura temporal, 2-4 centímetros acima da sobrancelha no local afetado. • O tratamento exagerado do pescoço pode levar a disfagia. É recomendadoinicialmente o uso de doses baixas, como 30 unidades de Botox® e com uma posterior reavaliação em 2 semanas. Embora os efeitos locais e complicações sejam inevitáveis, a seleção apropriada dos pacientes, a avaliação e a orientação irão assegurar o melhor resultado possível tanto para o paciente, quanto para o médico. Felizmente, nos casos do tratamento com a toxina botulínica, os efeitos colaterais são mínimos e se resolvem com o tempo, pois o efeito da droga é temporário. De fato, o uso de toxina botulínica para fins estéticos nunca resultou em casos de botulismo e morte. Além disso, os efeitos adversos graves são raros, em particular quando comparados ao uso terapêutico (não estético), principalmente devido ao uso de baixas doses da toxina. Entretanto, apesar da excelente segurança, é importante antecipar e manejar as complicações se essas surgirem. Elas podem ser classificadas como: local de aplicação, específicas do local anatômico e generalizadas (idiossincrásica). Algumas delas foram abordadas na sessão de tratamento, mas vale a pena reforçar. Reações no local da aplicação As reações locais que mais comumente aparecem na área da aplicação são dor, eritema, edema e hematoma. A dor pode ser minimizada pela aplicação de gelo no local da injeção, tanto antes quanto imediatamente depois da injeção, como também se injetando vagarosamente com uma pequena agulha de calibre 30-32. A anestesia tópica pode ser usada antes da injeção para minimizar o desconforto, mas os autores não veem necessidade de isso ser feito de rotina. Como mencionado, a reconstituição da toxina botulínica com solução salina preservada pode resultar em menos dor com a injeção, devido à ação do álcool benzil como anestésico. Os hematomas podem ser reduzidos pelo paciente evitando o uso eletivo de aspirina, anti-inflamatórios não esteroides, vitamina E e gingko biloba por 7-10 dias antes do tratamento. Deve-se ter cuidado em evitar aplicações ao redor de vasos sanguíneos, particularmente em torno da órbita, diminuindo as equimoses. Limitar o numero de injeções e fazer pressão imediatamente após a aplicação podem ser benéficos. A cefaleia leve pode, ocasionalmente, aparecer após a injeção, particularmente na fronte, mas geralmente não necessita de tratamento e pode ser aliviada com analgésicos comuns. Em dois grandes estudos multicêntricos utilizando toxina botulínica para linhas glabelares: em um deles, a frequência de cefaleia foi similar à do grupo-placebo (15,3% para o grupo em tratamento com BTX-A versus 15% do grupo-placebo) e, em outro, foi menor que a do placebo (11,4% para o grupo em tratamento com BTX-A versus 20% para o grupo-placebo). Além disso, as cefaleias foram leves e se resolveram sem sequelas dentro de poucas horas. Entretanto, podem ocorrer cefaleias graves e debilitantes após injeções de BTX-A com finalidade estética. Uma série de casos foi relatada com sintomas persistindo por até 4 semanas. Embora raro, o paciente deve estar atento a tal fato. Complicações específicas do sítio anatômico Complexo glabelar Os pacientes devem ser avisados sobre a possibilidade de ptose da pálpebra superior depois do tratamento do complexo glabelar. Isso aparece devido à difusão da toxina através do septo orbital de modo que o músculo elevador da pálpebra superior seja afetado. Deve-se lembrar que a toxina pode se difundir até 3 centímetros do ponto da injeção. A frequência da ptose da pálpebra superior tem sido relatada em 3% (de 405 pacientes) na bula do Botox®, e, em dois estudos multicêntricos separados avaliando o Botox® para linhas glabelares, foram respectivamente de 5,4% (de 203 pacientes tratados com o fármaco) e de 1% (202 pacientes tratados). Essa situação pode tornar-se aparente tão cedo quanto 2 dias ou até 10 dias após a injeção. É possível persistir por 2-4 semanas. Os autores empregam várias manobras para limitar a difusão durante a injeção, tais como segurar a agulha perpendicularmente à pele para uma aplicação segura, prendendo o prócero ou o corrugador, usando pequenos volumes de injeção, e evitando massagear inferiormente em direção à região infraorbitária. Fazer aplicações no corrugador pelo menos 1 cm acima da margem orbitária também ajuda a diminuir o risco. É importante lembrar que pacientes idosos podem ter um septo orbital diminuído, aumentando, desse modo, a propensão para uma difusão indesejada, devendo-se considerar uma abordagem mais conservadora em tais pacientes. Se ocorrer ptose da pálpebra superior, uma solução oftálmica de apraclonidina a 0,5% (Iopidine®; Alcon Laboratories, Fort Worth, TX, Estados Unidos) ou de fenilefrina a 2,5% podem ser usadas como um agente alfa-adrenérgico para estimular o músculo de Mueller (localizado abaixo do músculo elevador da pálpebra superior) e elevar a pálpebra superior em 1-2 mm. Duas gotas, 2 a 3 vezes ao dia, podem ser usadas até que os sintomas se resolvam. A apraclonidina tem risco de desenvolver alergia de contato, mas tende a afetar menos a pupila que a fenilefrina. Fronte O tratamento do frontal pode levar à ptose da sobrancelha, a qual pode ser mais pronunciada quando o depressor da sobrancelha não for tratado. Após a injeção do frontal, a ptose de sobrancelha pode ser observada em uma frequência de 5%. Entretanto um estudo relata que, de 25 pacientes com aplicação para rugas frontais, 22 sofreram com algum grau da ptose da sobrancelha, variando de 1-6 mm. Ao se avaliar os pacientes, deve-se verificar a existência de ptose de sobrancelha preexistente, o que pode excluir a possibilidade de se fazer aplicações no frontal, e examinar o formato da sobrancelha. Este último é importante, porque a técnica de aplicação pode ser modificada para otimizar os resultados e limitar os efeitos adversos nos pacientes com uma fronte larga versus estreita. Como os 2,5 a 4 cm inferiores do frontal elevam as sobrancelhas, o fato de manter a aplicação pelo menos 2,5 centímetros acima da margem orbitária minimizará o risco de ptose da sobrancelha e também de ptose da pálpebra superior. O frontal tende a terminar na linha da fusão temporal (Fig. 3-6), mas, em algumas pessoas, essa linha é deslocada e pode haver fibras laterais do frontal bem desenvolvidas e ativas. Se essas não forem tratadas, resultará em uma sobrancelha puxada na lateral. Frequentemente, o termo ‘Spock’ ou “Jack Nicholson” são usados para uma aparência zombeteira da sobrancelha. Esse problema pode ser tratado com 1-3 unidades de toxina aplicadas nas fibras laterais do frontal, a 2 cm acima da porção lateral da sobrancelha ou próximo ao plano de fusão do temporal. Entretanto, deve-se estar ciente de que a supercorreção pode resultar em uma sobrancelha que recobre os olhos parcialmente. O tratamento exagerado do frontal pode também resultar em uma aparência congelada ou de máscara. Ao se tratar do complexo glabelar ao mesmo tempo em que o frontal, naturalmente haverá um aumento do numero de doses da toxina, podendo, dessa maneira, aumentar o risco de paralisia excessiva do músculo pelo seu potencial de difusão. Além disso, principalmente para os principiantes, talvez seja prudente tratar primeiro da glabela e depois de 2-3 semanas tratar do frontal. Tratamento periorbital Durante o tratamento desta área, é importante que se evitem o ectrópio, a diplopia, o estrabismo, a ptose lateral da sobrancelha, tanto quanto a ptose do lábio e da bochecha. O ectrópio pode ser evitado excluindo-se a flacidez da pálpebra inferior determinado pelo teste do beliscão. Para realizá-lo, puxe a pálpebra inferior para baixo e para fora, em seguida, permita que a pálpebra retorne em aposição ao globo. A flacidez é sugerida se a pálpebra não voltar imediatamente em completa aposição. Além disso, atenção deve ser dada se houver história de blefaroplastia de pálpebra inferior. Deve-se questionar, também, sobre ressecamento dos olhos, e, na dúvida, deve-se realizar o teste de Schirmer já que a produção de lágrimas pode ser potencialmente afetada no tratamento do orbicular dos olhos. A realização de injeções em pequenosvolumes (0,1-0,2 mL) e pelo menos 1 cm além do osso da órbita ou 1,5 cm lateral ao canto lateral deve evitar afetar o músculo reto lateral e a diplopia ou estrabismo. Além disso, mantendo as aplicações acima da margem inferior do arco zigomático, o músculo zigomático maior não será afetado. Isso é importante, pois do contrário pode ocorrer ptose do lábio superior e bochecha, resultando em um aspecto tipo paralisia de Bell. Ainda assim, linhas zigomáticas, as quais são associadas a rugas periorbitais podem tornar-se mais proeminentes quando somente forem tratados os pés de galinha. Isso produz um resultado estético menos desejado, e outras modalidades de tratamento como resurfacing e preenchimento são mais adequadas para tratar este tipo de problema. As aplicações nos pés de galinha também estão associadas à ptose lateral da sobrancelha porque o frontal lateral pode ser afetado. Isso pode ser evitado certificando-se de que as injeções sejam feitas abaixo da sobrancelha. As aplicações na pálpebra inferior podem ser usadas para ampliar os olhos, mas devem ser evitadas nas com uma flacidez na pálpebra inferior, com a esclera excessivamente à mostra ou com história de cirurgia de pálpebra inferior. Como mencionado, apenas 2 unidades de BTX-A são geralmente necessárias para se alcançar o efeito, mas pode-se experimentar 1 unidade se uma abordagem mais conservadora for considerada. Herniações de gordura preexistentes podem tornar-se mais proeminentes com aplicações infraorbitárias e devem ser evitadas nesse contexto. O músculo-alvo na área periocular é superficial e devem-se manter as injeções intradérmicas para diminuir os riscos de difusão da toxina. Injeções periorais Como o músculo orbicular da boca é importante para a competência oral incluindo a fala e a mastigação, o enfraquecimento excessivo durante a aplicação nas rítides radiais dos lábios pode ter consequências desastrosas. Incluem-se aqui sintomas resultantes da incompetência oral, tais como babar, inabilidade de formar certos sons, contrair os lábios, beber no canudo, beijar da mesma forma que antes, passar batom, assim como assimetria da boca. Como esperado para indivíduos que dependem de uma competência oral completa, como os músicos que tocam instrumentos de sopro, cantores, atores e mergulhadores, o efeito pode ser ainda mais devastador. Por isso, as injeções de toxina botulínica nesse local devem ser evitadas em tais pacientes. O risco pode ser minimizado por injeções aplicadas superficialmente (subcutânea) logo acima da borda do vermelhão, espaçando as injeções simetricamente sobre a linha média usando pequenas doses (1-2 unidades de BTX-A por injeção) e não excedendo um total de 4 unidades por lábio. Quando o DAO é tratado, para melhorar a queda dos cantos da boca, ou uma aparência de carranca, é também importante evitar a incompetência oral e um sorriso assimétrico como efeitos colaterais. Eles surgirão se o depressor do lábio inferior for enfraquecido por injeções muito mediais ou muito perto da boca, pois, dessa maneira, o orbicular da boca pode ser afetado inadvertidamente. Além disso, as aplicações ao nível da mandíbula, a 1 cm lateral a comissura oral, são críticas para o alvo específico do DAO na margem posterior. No tratamento do músculo mentoniano, deve-se assegurar que o ponto de aplicação esteja na ou logo abaixo da proeminência óssea do queixo na linha média. Ao se realizar a aplicação ao nível da prega mentoniana, o orbicular da boca pode ser afetado e se muito lateral o músculo depressor do lábio pode ser enfraquecido. Novamente, pode-se ter como resultado a incompetência ou assimetria da boca. Tratamento do pescoço As complicações surgem nessa área principalmente quando as injeções são feitas em um plano muito profundo, são usadas doses altas ou em ambos os casos. Elas incluem disfagia temporária, quando os músculos laríngeos da deglutição são afetados e fraqueza no pescoço se o músculo esternocleidomastoideo for comprometido. As injeções devem ser tão superficiais quanto possível. Atingir a derme profunda em vez do plano subcutâneo pode ser útil para evitar a aplicação em outras estruturas musculares colinérgicas profundas. A dose máxima de BTX-A sugerida na literatura para tratamento do pescoço varia. Porém, houve um caso em que foram usadas 60 unidades, causando uma disfagia tão profunda que o paciente precisou ficar com sonda nasogástrica por 6 semanas até o retorno da deglutição. Alguns autores sugerem que a dose total não deve exceder 30 unidades por sessão de tratamento, dose na qual os presentes autores acreditam ser baixo o risco para tais complicações quando acompanhada de uma técnica de aplicação apropriada. O paciente pode programar um retorno para 2 semanas caso precise de mais toxina. Reações generalizadas Estudos eletromiográficos têm mostrado que os efeitos da toxina botulínica podem ser em locais distantes da injeção, possivelmente devido a pequenas quantidades da toxina que se difundem na circulação. O enfraquecimento muscular generalizado (distante do local de aplicação) foi observado em três pacientes tratados com BTX-A (Dysport®) para distonia, bem como em dois pacientes tratados para hiperatividade neurogênica do detrusor (um paciente tetraplégico tratado com Botox® e outro paraplégico com Dysport®). Outros relataram reação idiossincrática sistêmica incluindo náuseas, fadiga e sintomas gripais. Tolerância imune Repetidas injeções de toxina botulínica podem produzir anticorpos neutralizantes resultando em uma resposta ao tratamento diminuída ou ausente. Altas doses e aplicações mais frequentes podem levar a um maior risco de formação de anticorpos. Entretanto, não se sabe a dose e o esquema mínimos necessários para induzir a formação de anticorpos. Devido às doses relativamente baixas usadas, a resistência à BTX-A para uso estético é extremamente rara, mas tem sido relatada. Por isso, é útil avisar os pacientes sobre essa possibilidade. Quando se suspeita de resistência à BTX-A, a BTX-B torna-se uma alternativa. Toxina botulínica como terapia combinada A toxina botulínica é frequentemente usada em conjunto com outras modalidades rejuvenescedoras que podem abordar outros aspectos do envelhecimento, tais como rugas profundas de repouso, lesões pigmentadas (efélides e lentigos), telangectasias e perda da textura da pele. Os agentes preenchedores melhoram a perda de volume e são bom aliados da toxina botulínica. Um estudo prospectivo randomizado com 38 pacientes, mostrou que a BTX-A em conjunto com acido hialurônico estabilizado não animal (NASHA, Restylane®) produziu um maior e mais duradouro benefício no tratamento de rítides glabelares moderadas a graves que cada tratamento isoladamente. O uso da toxina botulínica pode reduzir a quantidade de preenchedor necessário, e os autores consideram isso particularmente relevante na face inferior. Por exemplo, se o músculo DAO for tratado com toxina botulínica primeiro e depois de 2-3 semanas for injetado preenchedor nas linhas de marionete, haverá um beneficio sinérgico no sorriso do paciente. Outros autores também comentaram sobre isso. Os tratamentos a laser também podem ser potencializados com terapia adjuvante de toxina botulínica. Um estudo com 20 pacientes mostrou que a aplicação de BTX-A 1-3 meses após laser de resurfacing com dióxido de carbono para rítides da glabela, fronte e/ou do canto lateral prolongou a redução das rugas, em comparação ao laser resurfacing isolado em 20 pacientes. Outro estudo randomizado, prospectivo, placebo-controlado com 33 pacientes demonstrou que BTX-A injetado antes ou depois de laser erbium:Yag para resurfacing periorbital melhorou significativamente o desfecho. Se BTX-A for utilizado antes do laser resurfacing, deverá ser realizado 2-3 semanas antes, para garantir o relaxamento muscular adequado. Um estudo randomizado, prospectivo, com 30 pacientes também demonstrou que a BTX-A pode melhorar o efeito da luz intensa pulsada (LIP – luz de amplo espectro). Metade dos pacientes do grupo foi submetida àinjeção de BTX-A associada à LIP, enquanto a outra metade foi tratada apenas com LIP. Interessantemente, não foi apenas melhora mais profunda das rugas periorbitais que foi observada no grupo da combinação de tratamentos, como também com relação a telangiectasias, lentigos, tamanho dos poros e textura da pele. Outra evidência positiva é que nem os lasers não ablativos nem a LIP demonstraram inativar a toxina botulínica. Em um estudo com 19 pacientes, um lado da face foi tratado com BTX-A (as áreas de tratamento incluíram a glabela, as linhas horizontais da fronte e as rítides periorais), e, nos 10 minutos seguintes, ocorreu o tratamento com dispositivos não ablativos para rejuvenescimento, como dispositivos de laser vascular, LIP, radiofrequência. O outro lado foi também tratado com os mesmos dispositivos, mas o BTX-A foi injetado somente após o procedimento de rejuvenescimento não ablativo ter sido concluído, e esse lado serviu como controle. Todos os pacientes exibiram denervação química 2-3 semanas depois. Foi sugerido, também, que a toxina botulínica utilizada antes do peeling químico poderia melhorar o remodelamento do colágeno que ocorre após um peeling químico, visto que a pele imobilizada pode regenerar-se mais efetivamente. O intervalo recomendado entre a terapia com toxina botulínica e o peeling é de 2 semanas. Orientações para o futuro e conclusões Como foi discutido, a toxina botulínica tem demonstrado ser um excelente tratamento para rugas faciais dinâmicas, tendo um papel importante também como adjuvante quando usada com outras modalidades terapêuticas para a abordagem dos vários aspectos do envelhecimento cutâneo. Seu uso apresentou uma expansão enorme nas últimas duas décadas, e novas aplicações serão continuamente descobertas nos próximos anos. Um estudo recente, randomizado, duplo-cego com 14 pacientes, que demonstrou que a adição de epinefrina a 1:100.000 à BTX-A pode acelerar seu início de ação, assim como melhorar sua eficácia em curto prazo no tratamento das rítides periorbitais, é uma ilustração da constante inovação com a terapia com toxina botulínica. No futuro, veremos outras neurotoxinas no mercado, algumas das quais já em desenvolvimento. Esperamos que evoluam de tal forma que pacientes e médicos possam observar um início mais rápido de ação, menos efeitos colaterais, maior duração de ação e efeitos específicos nos músculos-alvo, com difusão limitada e controlada. Novas toxinas ainda não licenciadas nos Estados Unidos, como Xeomin® e Purtox® (Mentor, Santa Barbara, CA, Estados Unidos), encontram-se sob testes clínicos, são livres de proteínas complexas e podem ser benéficas em demonstrar se essa modificação se traduzirá em melhorias clínicas significativas. Independentemente do que o futuro aguarda, devemos ser sempre atentos à seleção de pacientes e sua avaliação. Quando isso é combinado ao conhecimento da anatomia facial e das técnicas meticulosas de aplicação, o resultado tende a ser ótimo. Leitura complementar Ahn K.Y., Park M.Y., Park D.H., Han D.G. Botulinum toxin A for the treatment of facial hyperkinetic wrinkle lines in Koreans. Plast Reconstr Surg. 2000;105:778-784. Ahn M.S., Catten M., Maas C.S. Temporal brow lift using botulinum toxin A. Plast Reconstr Surg. 2000;105:1129-1135. Alam M., Arndt K.A., Dover J.S. Severe, intractable headache after injection with botulinum a exotoxin: report of 5 cases. J Am Acad Dermatol. 2002;46:62-65. Alam M., Dover J.S., Arndt K.A. Pain associated with injection of botulinum A exotoxin reconstituted using isotonic sodium chloride with and without preservative: a double-blind, randomized controlled trial. Arch Dermatol. 2002;138:510-514. Alam M., Dover J.S., Klein A.W., Arndt K.A. Botulinum A exotoxin for hyperfunctional facial lines: where not to inject. Arch Dermatol. 2002;138:1180-1185. Allergan. Botox Cosmetic (Botulinum Toxin Type A). Purified Neurotoxin Complex (package insert). Irvine: Allergan, 2002. 2002 Alster T.S., Lupton J.R. Botulinum toxin type B for dynamic glabellar rhytides refractory to botulinum toxin type A. Dermatol Surg. 2003;29:516-518. American Society for Aesthetic Plastic Surgery. 11.5 million cosmetic procedures in 2006. Available at: http://www.surgery.org/press/news-release.php?iid=465 (accessed 26 Feb 2008) Aoki K.R. Pharmacology and immunology of botulinum toxin serotypes. J Neurol. 2001;248:3-10. Ascher B., Zakine B., Kestemont P., Baspeyras M., Bougara A., Santini J. A multicenter, randomized, double-blind, placebo- controlled study of efficacy and safety of 3 doses of botulinum toxin A in the treatment of glabellar lines. J Am Acad Dermatol. 2004;51:223-233. Baek S.M., Kim S.S., Bindiger A. The prominent mandibular angle: preoperative management, operative technique, and results in 42 patients. Plast Reconstr Surg. 1989;83:272-280. Baumann L., Slezinger A., Vujevich J., et al. A double-blinded, randomized, placebo-controlled pilot study of the safety and efficacy of Myobloc (botulinum toxin type B)-purified neurotoxin complex for the treatment of crow’s feet: a double-blinded, placebo-controlled trial. Dermatol Surg. 2003;29:508-515.
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