Mecanismos de Lesão Celular

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Mecanismos de Lesão Celular 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Etiologia da Lesão Celular 
Hipóxia 
Agentes 
Físicos 
Agentes 
Químicos 
Agentes 
Biológicos 
Reação 
Imunológica 
Alterações 
Genéticas 
Desequilíbrios 
Nutricionais 
Privação de 
oxigênio. 
Isquemia, 
Insuficiência 
cardiorrespira
tória, 
Redução da 
capacidade 
de transporte 
de O2, perda 
de sangue. 
Traumas 
mecânicos
,Temperatu
ras 
extremas, 
Variação 
da Pressão 
atmosféric
a brusca, 
Radiação, 
Choque 
Elétrico 
Poluentes, 
Drogas 
sociais e 
terapêuticas, 
Inseticidas e 
herbicidas, 
perturbação 
do equilíbrio 
eletrolítico 
da célula 
(glicose e 
sal) 
Vírus, 
Bactérias, 
Fungos, 
Parasitas 
 
 
 
 
 
Auto 
antígenos, 
Endógenos, 
formação 
de 
imunocompl
exos 
Doenças 
congênitas, 
mutações 
Deficiência e 
excesso 
nutricional 
Adaptações: hiperplasia, hipoplasia, hipertrofia, hipotrofia, atrofia, metaplasia e acúmulos intracelulares 
 
 Integridade da célula: Membrana celular, conteúdo 
genético, Respiração aeróbica, síntese proteica. 
 
Lesão Celular: Conjunto de alterações bioquímicas 
e morfológicas que podem ocorrer quando o 
estado de homeostasia é perdido devido ao efeito 
de uma agressão. Adaptação depende das 
características da célula, tipo de agente agressor, 
tempo e intensidade de exposição. 
 
Mecanismos de Defesa: Barreiras mecânicas 
e químicas, resposta imune inata e 
adaptativa, sistema de reparo de DNA, 
sistemas enzimáticos detoxificantes e 
antioxidantes. 
 
Mecanismos de Lesão Celular 
1. Privação de O2 (depleção de ATP) 
2. Aumento de Ca2+ intracelular 
3. Estresse oxidativo (acúmulo de EROS – 
peroxidação lipídica, lise de proteínas, 
genotoxicidade) 
4. Lesão de Permeabilidade da Membrana 
5. Lesão Mitocondrial 
 
 
] 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Lesão também promove liberação do Ca2+ dos estoques 
intracelulares e, posteriormente, aumento do influxo através da 
membrana plasmática. O acúmulo de Ca2+ nas mitocôndrias leva 
à abertura dos poros de transição de permeabilidade 
mitocondrial, levando a falha na produção de ATP e liberando 
caspases, além de ativar diversas enzimas como fosfolipases, 
proteases, endonucleases e ATPases (acelerando, assim, o 
esgotamento de ATP). 
O dano mitocondrial (↓ATP) forma na membrana um poro de 
transição de permeabilidade mitocondrial que leva à perda do 
potencial de membrana mitocondrial levando a falha na 
fosforilação oxidativa, depleção de ATP e produção de ERO. Além 
de liberar na apoptose o citocromo C e caspases presentes no 
espaço intermembrana. 
EROs produzidos pelo metabolismo, radiação, lesão química, lesão 
isquemia reperfusão, leucócitos durante inflamação, ferro, cobre, NO, 
doenças degenerativas e câncer. São removidos por antioxidantes 
como Vitamina E, A, C e glutationa no citosol e enzimas nos lisossomos, 
RE, catalase (peroxissomo), superóxido dismutases (SOD) e glutationa 
peroxidase. Na peroxidação lipídica as ligações duplas em ácidos graxos 
insaturados dos lipídios das membranas são atacadas por EROs gerando 
peróxidos propagando o dano à membrana. A oxidação das cadeias 
laterais de aminoácidos e formação de ligações covalentes proteína-
proteína cruzadas (p. ex., pontes dissulfeto) rompe a conformação de 
proteínas estruturais e intensifica a degradação pelos proteossomas. 
Também quebra das cadeias simples e duplas do DNA, ligações 
cruzadas das cadeias do DNA e forma complexos de adição. O dano 
oxidativo do DNA tem sido relacionado ao envelhecimento celular 
(discutido adiante) e à transformação neoplásica das células. 
laterais de aminoácidos e formação de ligações covalentes 
proteína-proteína cruzadas (p. ex., pontes dissulfeto) rompe a 
conformação de proteínas estruturais e intensifica a degradação 
pelos proteossomas. Também quebra das cadeias simples e 
duplas do DNA, ligações cruzadas das cadeias do DNA e forma 
complexos de adição. O dano oxidativo do DNA tem sido 
relacionado ao envelhecimento celular (discutido adiante) e à 
transformação neoplásica das células. 
Resultado da depleção de ATP e da 
ativação cálciomediada de fosfolipases. A 
membrana plasmática pode também ser 
danificada diretamente por várias toxinas 
microbianas, proteínas virais, componentes 
líticos do complemento e numerosos agentes 
químicos e físicos, como EROs, diminuição da 
síntese de fosfolipídeos, acúmulo de produtos de 
degradaçõa de lipídeos que podem se inserir na 
membrana, anormalidades citoesqueléticas, por 
ação de proteases, nas proteínas que ancoram 
a membrana. Esses agentes causam danos a 
membrana mitocondrial, membrana plasmática 
(leva à perda do equilíbrio osmótico e influxo de 
líquidos e íons, bem como à perda do conteúdo 
celular), membrana lisossomal (liberando hidrolases ácidas como RNases, DNases, proteases, fosfatases e 
glicosidases. Aativação dessas enzimas promove a digestão enzimática das proteínas, RNA, DNAe glicogênio, e a 
célula morre por necrose) 
 
Hipóxia → perda da fosforilação oxidativa → diminuição da geração de ATP → Falha da Bomba Na+K+ATPase → 
Efluxo de K+ → Influxo de Na+ → Atrai H2O → Tumefação celular e de organelas → metabolismo anaeróbico → ↓pH 
→ Condensação da cromatina → Destacamento de ribossomos → Diminuição da síntese proteica → Influxo de 
Ca++ (bomba Ca ↓ATP) → Ativa fosfolipases, proteases, endonucleases e ATPases → ↑Permeabilidade mitocondrial 
→ liberação de caspases → O citoesqueleto se dispersa → perda das microvilosidades → formação de “bolhas” na 
superfície celular → Formação de figuras de mielina (ponto de não retorno) → Tumefação de RE, mitocôndrias e 
lisossomos → Densidade amorfas nas mitocôndrias → Degradação enzimática → Ruptura de membrana 
 
 
 
Lesão de isquemia-reperfusão 
novos processos lesivos são desencadeados durante a reperfusão, causando a morte de células que, de outro 
modo, poderiam ter se recuperado. Novo dano pode ser iniciado durante a reoxigenação por aumento da 
geração de EROs produzidos no tecido reperfundido como resultado da redução incompleta do oxigênio pelas 
mitocôndrias danificadas e mecanismos antioxidantes foram comprometidos pela isquemia. Exacerbação do 
influxo de cálcio resultante dos danos à membrana plasmática. A inflamação deflagrada pela liberação de DAMPs 
pelas células mortas pela isquemia, provoca lesão tecidual adicional. Por razões desconhecidas, alguns anticorpos 
IgM possuem uma tendência a se depositarem em tecidos isquêmicos, e, quando o fluxo sanguíneo é restaurado, 
a via clássica do complemento é ativada, provocando mais lesão celular e inflamação