Anticoagulantes, Antiagregantes e Antitromboticos - RESUMO

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Carolina Pithon Rocha | Medicina | 5o semestre
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Anticoagulante�, Antiagregante� � Antitrombótic�
O tratamento e a prevenção dos eventos tromboembólicos vasculares envolvem o uso de
agentes antitrombóticos, que incluem drogas antiplaquetárias, anticoagulantes e
agentes trombolíticos. Usados para evitar a coagulação do sangue, agregação de plaqueta
e quebrar coágulos formados
ANTICOAGULANTES - intervenção. Preventivos de trombos, de manutenção.
A atividade anticoagulante decorre de uma sequência pentassacarídica peculiar com
alta afinidade pela antitrombina III. São fármacos que têm efeito direto sobre a cascata
de coagulação: atuação na inibição dos fatores de coagulação como heparina (atua
inibindo trombina (converte fibrinogênio em fibrina) e fator X (complexo
protrombinase)). Atua interferindo a síntese desses fatores: antagonista que causam a
redução química da vitamina K.
Uso clínico -> heparina (TTPA) geralmente utilizada na forma de baixo peso molecular
quando precisa de atendimento imediato, de forma muito rápida. Para tratamento
prolongado -> varfarina (TP, anticoagulante oral) ou um inibidor direto da trombina ou
do Xa, processo mais demorado.
Principais: apixabana, rivaroxabana, dabigatrana, argatrobana, fondaparinux….
Oral -> efeito mais lento (varfarina)
Parenteral (intravenoso ou subcutâneo) -> efeito mais rápido (heparina)
Prevenção de: TVP, extensão de trombose venosa profunda estabelecida, Embolia
Pulmonar, trombose e embolização em pacientes com fibrilação atrial, trombose em
próteses valvares, coagulação em circulação extracorpórea (ex: durante hemodiálise),
infarto do miocárdio em pacientes com angina instável.
Deve-se ponderar a necessidade e qual dose ideal para se ter um efeito. Para evitar a
principal complicação que é o sangramento/hemorragia.
Uso de fibrinolítico quando já formado por infarto, TVP, embolia pulmonar.
Escore de risco de Birmingham 2009 admite-se como paciente de:
- alto risco (2 pontos ou mais): devemos fazer anticoagulação plena do paciente
- risco intermediário (1 ponto): avaliamos se optamos por uma anticoagulação
plena ou antiagregação na paciente
- baixo (0 pontos): antiagregação ou nada
HEPARINA - não são absorvidas pelo intestino -> administração parenteral. Ações são
mediadas por cofatores plasmáticos (AT III), e por isso são consideradas
anticoagulantes indiretos. Incapacidade de inativar a trombina ligada à fibrina, bem
como o fator Xa dentro de um trombo, ou seja, um trombo pode continuar a crescer
apesar do uso da heparina. Ao entrar na corrente sanguínea, a heparina se liga a
proteínas plasmáticas o que reduz sua atividade anticoagulante.
Heparina de baixo peso molecular HBPM: inibe fator Xa. Exemplo: enoxaparina,
dalteparina, fondaparinux. Mais utilizada por ter maior segurança e facilidade em termo
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de o médico saber prever o quanto o paciente vai anticoagular e pode ser administrada
em casa. Não indicada para pacientes com IR. Possuem menor afinidade por proteínas
plasmáticas -> mais previsível.
Mecanismo de ação: também inibe coagulação por meio da ativação da antitrombina III,
mas só consegue inibir o fator Xa, por ser fragmentada. Não estabiliza AT III com IIa.
A forma de administração é a subcutânea, é mais previsível. Meia vida de eliminação mais
longa (liga-se menos aos macrofagos e células endoteliais), independente da dose
tornando os efeitos mais previsíveis e intervalo entre as doses é maior. Não necessita
monitoramento pelo TTPA nem individualização da dose. São mais seguras e mais fáceis
de uso pelo paciente.
Heparina não fracionada (HNF): estrutura completa, inibe a trombina. Mais restrito ao
hospital. Indicada para pacientes com IR sobrecarrega menos o rim do paciente.
Mecanismo de ação: inibe a coagulação do sangue pela ativação de antitrombina III que
associada a heparina, inibe IIa e Xa. IXa, XIa e XIIa
Forma de administração: intravenosa (efeito imediato) e subcutânea (dose maior,
demora 60-120').
Monitoramento é através de TTPA e a dose deve ser ajustada para atingir um valor
dentro de uma faixa alvo de 1,5 - 2,5x acima do normal. Acima -> sangramento. Baixo ->
não efeito.
Efeitos adversos da heparina: Hemorragia (interromper o tratamento e administrar
sulfato de protamina); trombocitopenia induzida pela heparina TIH (TIH tipo II - reação
adversa à heparina causada por anticorpos IgG ativados pelas plaquetas que
reconhecem os complexos formados pelo FP4 e a heparina (FP4/heparina));
osteoporose (causada pela ligação da heparina aos osteoblastos, desencadeando a
liberação de fatores ativadores de osteoclastos, favorecendo a lise óssea);
hipoaldosteronismo e reações de hipersensibilidade da própria heparina; elevação das
transaminases hepáticas, que em geral é benigna, não associada à doença hepática.
INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA
Hirudinas - derivada da saliva de sanguessugas.
Lepirudina - usada clinicamente, é um polipeptídeo relacionado a hirudina. Sua ligação
com a trombina é irreversível, o ajuste da dose é conforme o TTPA.
Bivalirudina - análogo da hirudina e utilizada na cardiologia em pacientes submetidos a
intervenção coronariana e percutanea,
Dabigatrana - ativar a antitrombina. Não inibe a trombina diretamente. Pode substituir a
varfarina. Aprovado para prevenção de tromboembolismo venoso após cirurgia
ortopédica de quadril ou joelho. Profilaxia do AVE e tromboembolismo nos PCTs com
fibrilação.
Rivaroxabana - inibidor sintético fator Xa e não da trombina. Ocorre supressão da
agregação plaquetária e da formação de fibrina.
Profilaxia TVP, TEP e AVE.
ANTAGONISTA VITAMINA K (AVKs): Varfarina (marevan) (pacientes não necessidade
imediata, ambulatorial, atua apenas in vivo). Anticoagulante oral mais utilizado na
clínica terapêutica. Forma ativa de bloqueio do fator II, VII, IX, X e regulando fatores de
proteína C. Reduz epóxido redutase (VKORC1) -> vitamina K não convertida em cofator.
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Para funcionar como cofator -> ser reduzida pela vitamina K e póxido redutase. Como
bloqueia -> não cofator dos fatores dependentes de vitamina K -> paciente não coagula.
Esses fatores são produzidos no fígado.
Farmacocinética - rápida e completa absorção pelo intestino após administração Via
Oral. O pico de concentração ocorre 60 minutos após a ingestão. Efeito farmacológico
inicia em torno de 48h depois de sua ingestão. Alterações no TP inicia 12-16h e dura
4-5 dias (exame para avaliar efeitos/doses da varfarina). Metabolizada pela CYP2C9 que
é polimórfico, neste sentido sua meia-vida é variável, sendo da ordem de 40h (dose de
varfarina varia entre as pessoas). Essa enzima degrada a varfarina quando chega no
fígado. Sua dose é ajustada pelo TP para atingir um RNI de 2-4. Quando para de utilizar,
TP fica prolongado devido efeito metabólico até que o organismo volte a produzir os
fatores como era antes.
Se paciente com muita enzima CYP2C9 -> altas doses para varfarina chegar na corrente
sanguínea.
Efeitos adversos: hemorragia (intestinal e cerebral); desenvolvimento ósseo
desordenado; hepatotoxicidade é incomum; necrose de tecidos moles (mamas e
nádegas) é rara.
ANTIPLAQUETÁRIOS/ANTIAGREGANTES - terapêutica interfere na hemostasia primária
Aspirina (ácido acetilsalicílico - AAS) é a mais conhecida. Inibe a COX 1 -> reduz
tromboxano A2 -> reduz o mecanismo de agregação das plaquetas -> coagular menos.
A sua inibição é irreversível que perdura por toda a vida da plaqueta -> efeitos
agregantes do AAS permanecem por um tempo até que as plaquetas sejam renovadas
(média de 20 dias). Por isso falam que a aspirina afina o sangue. Não mexe com via de
coagulação como (extrínseca e intrínseca) ou inibidora de fatores.
- COX 1 converte ácido araquidônico em prostaglandina H2 -> tromboxano A2 que
permite a agregação de plaquetas (tampão durante hemostasia primária).
Ação: inibição da síntese de TXA2 por inativação COX1. Via de Adm é oral
Biotransformação hepática. Principal via de excreção: renal
Meia vida de 15-20 min (ácido acetilsalicílico3-12h). Dose de 50-325 mg/dia (de
segurança -> não inibir produção de muco). Efeitos adversos: aumenta o tempo de
sangramento, aumenta AVCh e aumenta sangramento no TGI. Em excesso pode gerar
úlcera no estômago. Inibição de muco -> gastrite
Efeito em conjunto da AAS com clopidogrel -> maior efeito na prevenção do IAM (efeitos
somatórios) e síndromes coronarianas agudas.
Clopidogrel -> para pacientes sem resposta ou com alergia à aspirina. Antagonista dos
receptores de adenosina (P2Y) que é o receptor de ADP presente na superfície das
plaquetas. ADP se liga ao P2Y -> influxo de cálcio na célula -> plaquetas expressam em
maior quantidade receptores GP IIb/IIIa que têm papel importante na agregação das
plaquetas na hemostasia primária. Na presença de ADP esse receptor -> é expresso em
grandes quantidades.
- Clopidogrel -> inibir -> GP IIb/IIIa não expresso de forma elevada -> agregação
plaquetária diminui. Liberado na situação de lesão que libera ADP. Inibe
irreversivelmente os receptores P₂Y₁2 e assim inibe as respostas plaquetárias ao
ADP.
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Ex: Ticlopidina, Prasugrel e Ticagrelor também inibem a aglutinação plaquetária
mediada por ADP
Farmacocinética: bem absorvido por via oral. É um pró fármaco sendo convertido em
seu metabolismo sulfidril pelas enzimas CYP -> CYP2C19. Pode interagir com o
omeprazol que também é metabolizado pela CYP2C19. Têm se demonstrado
ligeiramente mais eficaz que a aspirina em reduzir o desfecho de AVC isquémico, IAM e
morte vascular.
Omeprazol -> redução do efeito do clopidogrel.
O uso de antiplaquetários estão relacionados principalmente com trombose arterial e
incluem:
IAM, alto risco de IAM, angina, claudicação, após cirurgia de revascularização,
síndromes coronarianas instáveis (clopidogrel associado a AAS), após angioplastia de
artéria coronária e ou colocação de stent, episódio isquêmico cerebral transitório ou
AVC trombótico para prevenir recorrências (dipiridamol associado a AAS), fibrilação
atrial se houver contraindicação para anticoagulante oral.
TROMBOLÍTICOS - quebra de coágulos
papel onde estimulam a formação da plasmina ou quebrando o coágulo de fibrina
formado. Uso restrito ao hospital. Pacientes indicados: TEP, Trombose venose aguda,
IAM, AVCh. Efeito potente.
Drogas fibrinolíticos
Ativadores de plasminogênio tecidual (+ utilizados): Alteplase: mais utilizada,
IAMCSSST, AVEi, TEP. Tratamento de primeira linha para AVE em determinadas
condições. Tecnoplace: indicado apenas no IAMCSSST.
Estreptoquinase: produzida por estreptococos - IAMCSSST e TEP grave. Foi prescrito
no SUS mas diminui devido suas diversas reações. Quebra coágulo. Substância muito
imunogênica.
Uroquinase: ativador do plasminogênio tecidual. Pouco utilizado devido custo muito
elevado,