Hematologia part 2 - LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA, POLICITEMICA VERA, TROMBOCITEMIA ESSENCIAL , MIELOFIBROSE PRIMÁRIA, LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA, MIEOLOMA MÚLTIPLO, LINFOMA DE HODGKIN E NÃO HODGKIN, DIST

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Antonio Henrique Riquelme
 Hematologia
Tema: Doenças mieloproliferativas
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA OU GRANULOCÍTICA CRÔNICA
Expansão clonal da célula progenitora hematopoiética, traduzindo-se por hiperplasia mieloide, leucocitose neutrofílica, basofílica e esplenomegalia. Ou seja, um câncer de células maduras.
· Leucocitose obrigatória. 
· 14% das leucemias. 
· Mediana de idade: 50 a 60 anos.
· Fator de risco conhecido: radiação ionizante. 
· Cromossomo filadélfia (ph ou ph1) e a proteína brc-abl, cujo é marcador de controle.
HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA
DIGNÓSTICO
CLÍNICA + HISTOQUIMICA E CARIÓTIPO
Esplenomegalia, leucocitose neutrofílica(reação escalonada) trombocitose e a presença do cromossomo Filadélfia e sua consequência (pcr-abl).
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
1. FASE CRÔNICA 
· Assintomático
· Fadiga, perda de peso, sudorese e febrícula 
· Esplenomegalia (80% dos casos), sintomas digestivos, infartos esplênicos. Estômago é uma cavidade virtual que fica entre o fígado e o baço → baço aumentado comprime o estômago → saciedade precoce pela impossibilidade de distensão habitual do estômago devido ao crescimento esplênico → perda de peso, plenitude pós-prandial - Infarto esplênico → dor abdominal aguda intensa. Pode dar dor referida na fossa supraclavicular esquerda.
· Hepatomegalia 
· Priapismo -> Acontece em leucocitoses muito altas
· Com a evolução, ocorre uma diminuição da produção das células normais de MO e os pacientes podem apresentar anemia
Características laboratoriais
Sangue periférico
· Leucocitose >25mil com toda linhagem granulócitica representada, promielócitos e blastos <10%.
- Se tiver uma população muito aumentada de células muito imaturas como promielócitos e blastos, isso pode ser leucemia aguda
- Na LMC ocorre uma representação escalonada → neutrófilo > bastões > metamielócitos > mielócitos > promielócitos > blastos. Contagem regressiva da célula madura para imatura.
· Basofilia, eosinofilia (menos comum)
· Trombocitose ou plaquetas normais.
Medula óssea:
· Intensa hiperplasia granulócitica
· Blastos < 10%
· Hiperplasia megacariócitica
Biópsia de Mo
· Hiperplasia granunolocítica 
· Fibrose
· Fosf. Alcalina dos leucócitos é baixa
· LDH e ácido úrico elevado
2. FASE ACELERADA
· 1.Febre, sudorese noturna, emagrecimento e dores ósseas.
· 2.Leucocitose > 100mil não responsivo a hidroxiureia
· 3.Trombocitopenis, com contagens de plaquetas < 100mil não relacionada a quimio
· 4.Baço palpável > 10cms da borda costa esquerda, não responsivo a hidroxiureia
· 5.Blastos e promielócitos 10-20% no sangue ou MO
· 6.Basófilos excedendo 20% no sangue periférico (BASOFILIA)
· 7.Anormalidade citogenética clonal adicional à presença do cromossomo Ph
· A presença de qualquer um dos achados indicados é suficiente para caracterização da fase acelerada
3. CRISE BLÁTICA
*Transformação para leucemia aguda*
Blastos > 30% na MO
- Mieloblastos = 50% (maioria é mieloide → transforma LMA)
- Linfoblastos 25% (LLA)
- Bifenotípicas ou indiferenciadas 25%
 (
>2500
0
0
)• Quando a leucemia aguda é secundária (evolução de outro processo), o prognóstico é muito pior. Costumam ser muito mais graves do que a leucemia aguda primária.
TERAPÊUTICA
Agente citostáticos
1) Hidroxiuréia –> interfere na síntese do DNA pela inibição da enzima ribonucleotídeo redutase
2) Bussulfan ->Auxiliam no controle hematológico e na redução das organomegalias. 
3) Mesilato de imatinibe – Inibidor específico de fosforilação da tirosinocinase. Respostas hematológica, citogenética e molécula superiores. Tratamento definitivo (ainda é 1o linha). Dazatinibe, nilotinibe (2º linha). Ponatinibie (3º linha) = quando falha as outras/desenvolve mutações
Dose 400 mg/d/vo fase crônica e 600 mg/ d/vo frase acelerada. 
Após 3 meses, resposta profunda de tratamento há 0% do cromossomo Filadélfia e níveis identificável da proteína brc-abl. 
4)Transplante de Mo – Método mais eficiente para induzir remissão citogenética e molecular completa devido a não resposta a inatinibe de primeira e segunda linha não responsivos = cura.
POLICITEMICA VERA
Doença clonal do tecido hematopoiético com proliferação dos setores eritrocítico, granulócito e megagaciocitico, cuja manifestação mais proeminente é o aumento da massa eritrocitária com elevação persistente do hematócrito. 
Policitemia primária, que independe de condições hipóxicas
Diagnóstico diferencial: qualquer doença que cursa com hipoxia. 
QUADRO CLÍNICO
· Evolução insidiosa
· Início ao redor dos 60 anos
· Frequentemente é um achado laboratorial
· Cefaleia, fraqueza, prurido (principalmente após o banho), tonturas, Pletória = Cor avermelhada
· Sintomas neurológicos: vertigem, diplopia e escotomas (hiper viscosidade e fenômenos vasomotores).
· Incidência aumentada de úlcera péptica e gota (grande aumento do tecido hematopoético na medula → apoptose intramedular → liberação de ácido úrico)
EXAME FÍSICO
• Extremamente pletóricos (níveis muito altos de HB)
• Buscar nos pacientes um achado muito importante = Esplenomegalia clínica (normalmente não aparece nas causas secundárias de eritrocitose)
COMPLICAÇÕES
1.Tromboembolismo: Relacionado com hiperviscosidade, trombocitose e disfunção plaquetária.
2. Propensão a hemorragias 
ACHADOS LABORATÓRIAIS
1- Hemograma
-Aumento da contagem de eritrócitos
-Aumento de hemoglobina e hematócrito
-Neutrofilia (60% dos casos) 
-Basofilia
-Trombocitose (50% dos casos)
2- Medula
Panhipercelular -> aumento da linha eritroide, mieloide e granulocítica
3- Alteração cariótipica
-Deleção 20 / Trissomia 8, 9 e deleção do 13
-Diferente da LMC que tem marcador genético bem definido, aqui pode ter mutações, mas que não são tão específicas
CRITÉRIO DIAGNÓSTICO:
- O papel da mutação V617F do gene Janus Kinase (quase patognomônico – 90% dos pacientes).
CAUSAS DE ERITROCITOSE SECUNDÁRIA
Investigar principalmente nos casos que não tem leucocitose, trombocitose e esplenomegalia. 
Congênitas
- Hemoglobinas mutantes
- Deficiência congênita de 2,3DPG
- Produção autônoma de eritropoetina
- Mutações do receptor de eritropoetina 
Adquiridas
- Hipóxia
- Altitude
- Cardiopatia congênita
- Doenças pulmonar obstrutiva crônica
- Tabagismo excessivo
- Tumores produtores de eritropoetina
- Drogas (andrógenos)
-Lesões hepáticas
DIAGNÓSTICOS:
1) Laboratorial: Aumento da massa eritrocitária (>25%)
- Ht: >60% homem
- Ht: >56% mulher
- Hb de 18 em homens e 16 em mulheres
2) Exclusão de causas secundarias de eritrocitose
3) Presença de esplenomegalia
4) Cariótipo anormal
Critérios menores:
Trombocitose, leucocitose neutrofílica, esplenomegalia exclusivamente por exame de imagem.
3 critérios maiores fecha o diagnóstico.
- Pode-se pedir biópsia de MO vai vir panhipercelular -> quando não tem condições que sugerem um eritrocitose secundária. 
TRATAMENTO
Alvo Hb 15 e Ht de 45%;
1) Sangria – Hematócrito <50%
2) Citostáticos = Hidroxiuréia
3) Interferon alfa -> paciente que não toleram ou respondem a Interferon alfa, reservado para mulheres em idade fértil que queira engravidar e precisa controlar a massa eritrocitária. 
4) A.A.S (profilaxia) de trombose
PROGNÓSTICO
Sobrevida prolongada
Progressão: mielofribrose secundária e leucemia aguda.
TROMBOCITEMIA ESSENCIAL 
Doença mieloproliferativa crônica que se expressa um quadro de trombocitemico não reativo e não relacionado a outras síndromes mieloproliferativas crônicas. 
Cursa com aumento de produção de megacariócito e plaquetas circulantes.
A trombocitose reativa aparece em quadros como:
- Doenças inflamatórias crônicas (doenças de chron, retroculite)
- Deficiência de ferro em crianças curso com plaquetose. 
- Pós-operatório da esplenectomia
- Artrite reumatoide
QUADRO CLÍNICO
· Assintomático
· Fenômenos vasomotores (cefaleia, síncope, dor torácica atípica), alterações visuais transitórias, parestesias de extremidades e eritromelalgia. 
· Fenômenos trombóticos arteriais e venosos
· Fenômenos hemorrágicos. 
DIAGNÓSTICOS
• Contagem plaquetária > 600 mil
• Hiperplasia megacariocítica na MO (vista na biópsia de medula óssea)
• Ausência de cromossomo Ph (LMC)• Ausência de trombicitose reativa
• Massa Eritrócito normal (não pode ter anemia principalmente pela ferropriva) ou Hb > 13%
• Presença de ferro na MO
- Biopsia de medula óssea por fim.
TRATAMENTO
1) AAS (Profilaxia antitrombótica) → principalmente para pacientes com fenômenos vasomotores, podendo revertê-los completamente. Bloqueio dessa ativação entre o endotélio e a plaqueta
2)Terapia citorredutora - Hidroxiureia
• Paciente < 60 anos, sem comorbidades, sem uma plaqueta tão absurda = pode conviver com a doença durante anos só usando AAS
• Pacientes > 60 anos, com comorbidades (metabólicas e cardiovasculares, que tem risco trombótico potencializado), tem indicação de terapia citorredutora.
• Ou aqueles que ao Dx ja fizeram um evento trombótico prévio. Muitas vezes a HD é pensada em um paciente que fez uma IAM
3)Interferor alfa
4) Anagrelide -> atua quase que exclusiva em plaquetas.
5) Plaquetaferese, que reduz rapidamente o número de plaquetas na corrente sanguínea. 
MIELOFIBROSE PRIMÁRIA/METAPLASIA MIELÓIDA AGNOGÊNICA
• MO vai sendo gradativamente substituída por fibrose, inicialmente colágeno, depois reticulínica.
• Ocorre metaplasia mielóide. Tecido mielóide volta a se proliferar no baço.
• Ocorre proliferação de tecido de maneira pouco efetiva no baço = aumento progressivo de esplenomegalia
• No sangue periférico
• Como doença, ela é progressiva
CURSA POR FASES
- Fase celular (inicial) = intensa proliferação de todas as linhagens celulares, mas caracteristicamente uma produção de megacariócito (células grandes, multinucleadas). Muito típico de mielofibrose em fase celular. Em geral, não tem anemia, tem leucocitose neutrofílica e aparecem no sangue periférico células imaturas (eritroblastos, linhagem imaturas mieloides - mielócitos, eritroblastos, hemácias em formas de lágrima/gota, os chamados dacriócitos). Reação leucoeritroblástica com a presença de dacriócitos, muito típico de mielôfibróse em sua fase celular.
Com a evolução, essa celularidade vai sendo substituída por colágeno, com aumento dos tecidos de gordura, substituindo de massas de tecido por fibrose colágeno,
- Fase terminal = quase não tem mais tecido hematopoiéticas, com trava de fibrose reticulínica muito acentuada. Da fase celular à fase fibrótica, baço vai crescendo na mesma proporção. Passa a ter gradativamente citopenias, mesmo que o baço cresça muito, pois ele não produz essas células de maneira eficiente. Pode ter também fenômenos de hiperesplenismo, colaborando ainda mais para a evolução das citopenias
- Paciente com mielôfibróse em fase terminal tem pancitopneia grave com necessidade transfusional
CLÍNICA
• Na fase celular e na progressão, tem produção imensa de citocinas, destruição celular, aumento de DHL (bastante marcado), sintomas constitucionais (febre, sudorese noturna, perda de peso, progressão do crescimento do baço levando a plenitude pós-prandial precoce). Paciente perde peso tanto pelo mecanismo de citocinas quanto pela dificuldade de alimentação devido a esplenomegalia. Tem dores ósseas, febre, com qualidade de vida muito debilitada
DIAGNÓSTICO
CLÍNICA SUGESTIVA + Mutação do gene JAK-2 em torno de 50-60% dos pacientes-> Podem progredir para mielofribrose terminal ou para leucemia aguda
• Curso ruim, com fase terminal muito ruim
TRATAMENTO
• Pacientes < 60 anos e possam ter doador aparentado = tratamento ideal é transplante de medula óssea
• Não existe tratamento totalmente bom e específico
• Pacientes em fase celular com esplenomegalia importante = (1) Hidroxiuréia pode ser um grande agente. Com progressão já maior de mielofibrose, a HU pode piorar a citopenia
• Anemia = (2) corticoide,
MEDIDAS DE SUPORTE
• (4) Esplenectomia = medida por vezes evitada, pois pode levar a uma piora da hepatomegalia, piorar trombose, levar à hipertensão portal.
• (3) Radioterapia esplênica
• (5) Ruxolitinibe = controle da esplenomegalia e sintomas constitucionais, melhorando significativamente a qualidade de vida dos pacientes.
Tema: Doenças linfoproliferativas malignas
LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA
• As leucemias crônicas constituem em grupo heterogêneo de neoplasias formado por pelo menos 12 diferentes doenças, que têm em comum a origem a partir de células linfoides maduras (periféricas), que além de infiltrarem órgãos linfóides como gânglios linfáticos e baço, também estão presentes na MO e sangue periférico
• Tem como expressão leucocitose às custas de linfócitos maduros
São classificadas segundo o subtipo celular → a maior parte das LLC são de origem B (originárias de células B), com uma pequena população de doenças T e uma ainda menor de células NK
CITOLOGIA
• (1) Linfócito maduro normal → núcleo grande, citoplasma não volumoso, sem nucléolos evidentes = expressão citológica clássica que se espera da LLC
• (2) Célula originária de célula B de aspecto maduro, mas com nucléolo grande, periférico, com citoplasma “esfiapado" → célula da Tricoleucemia (Leucemia de células pilosas). Esse é o aspecto citológico, também é uma LLC-B
• (3) LLC de células maiores, núcleos maiores, citoplasma mais escasso, volumosos nucléolos → célula um pouco mais imatura. É uma leucemia pró-linfocítica crônica (célula que tem sua origem um pouco antes do linfócito maduro definitivo)
CLASSIFICAÇÃO SEGUNDO A LINHAGEM CELULAR
1) Células B (maior parte)
• Leucemia linfocítica crônica (clássica)
• Leucemia prolinfocítica
• Tricoleucemia
- Clássica
- Variante
• Linfomas não-Hodgkin em fase leucêmica
- Linfoma esplênico de linfócitos vilosos
- Linfomas foliculares
- Linfoma linfoplasmocitóide/imunocitoma
2)Célula T ou NK
• Leucemia-linfoma de células T do adulto → possui agente etiológico HTLV1; prognóstico ruim; doença disseminada = infiltração óssea, infiltração de órgãos extra-nodais.
• Leucemia prolinfocítica (clássica ou variante de células pequenas)
• Síndrome de Sezary → transformação (leucemização) de um linfoma cutâneo de células T.
• Linfomas T-periféricos
- As doenças de linhagem T são em geral de pior prognóstico e mais raras
- Tratamento se baseia na experiência com células B, mas não se tem resultados tão bons
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS
• Principal critério = LINFOCITOSE ÀS CUSTAS DE CÉLULAS MADURAS
• Diferenciar de mononucleose, que cursa com leucocitose com linfocitose → mas é uma doença aguda e não vai durar mais de 3 meses, além do que os marcadores fenotípicos não vão mostrar uma população clonal e sim reativa
• Linfocitose no sangue periférico não pode ter relação com outras patologias
• Predominância de linfócitos pequenos e maduros
• Características imunofenotípicas → melhor define para fechar o diagnóstico de LLC.
LLC B (forma clássica) tem um grande marcador fenotípico CD20+ /
(marcador de célula B) coexistindo com marcador de células T (CD5+) → caracteriza um linfócito B neoplásico (linfócito B normal não tem CD5).
QUADRO CLÍNICO
• Assintomático → muitas vezes o diagnóstico pode ser um achado laboratorial, encontrando num hemograma uma linfocitose absoluta. LLC é a mais comum dentre as leucemias do adulto.
• Linfonodomegalia** (principalmente), hepatomegalia (menos comum), esplenomegalia* (frequente)
• Anemia progressiva
• Plaquetopenia progressiva
• LLC é uma doença crônica, então pode levar anos para progredir, é uma doença indolente.
• Na terapêutica, muitas vezes fazer diagnóstico LLC não é igual tratar LLC, podendo ficar em observação longos períodos para ver o surgimento de visceromegalias, linfonodomegalias.
• Com a progressão da infiltração da doença e da MO, pode-se ter anemia progressiva, plaquetopenia progressiva e manifestações hemorrágicas
• LLC são neoplasias do sistema imune, então pode-se esperar como repercussão clínica = Imunossupressão (vão cursar com hipoglobulinemia e infecções). Ocorre uma alteração funcional, já que os linfócitos neoplásicos ocuparão o local dos normais. Não há um defeito quantitativo, mas sim qualitativ777o.
- Suscetibilidade a infecções inespecíficas (como pneumonia) e
específicas (Herpes-zoster)
- Suscetibilidade a autoimunidade, com manifestações autoimunes → Anemias Hemolíticasautoimunes e Púrpura Trombocitopênica Imune (PTI)
Lembrar sempre que LLC é uma doença do PACIENTE IDOSO
ESTADIAMENTO
Importante para “estimativa de sobrevida” pois avalia a extensão da doença.
Sistema Rai:
Sistema RAI modificado:
Sistema de Binet:
As 3 áreas linfonodo, hepato e esplenomegalia)
- Estadiamento é importante para que se defina qual o momento de se tratar
- Em geral, o tratamento em LLC que não tenha fatores prognósticos é indicado:
• Estadio III e IV de Rai
• Estadio C de Binet
• Os anteriores são para acompanhamento e observação (sem citopenias)
TERAPÊUTICA
- Doença incurável com quimioterapia -> os maiores índice de cura com QT é quando tem uma doença com ciclo celular muito ativo, o que não é o caso de LLC. Por serem células de ciclo celular lento, não conseguem ser eliminadas definitivamente com terapia antineoplásica. 
Observação e acompanhamento -> estádios iniciais (Rai 0-2 e A e B do Binet)
Ex: - Paciente com diagnóstico de LLC de 75 anos com estadio A de Binet (sobrevida de 10 anos) pode vir a óbito por outras comorbidades e não por LLC ->> Por isso, o diagnóstico de LLC não implica em tratamento imediato. Por vezes, a agressão do tratamento pode ser mais desfavorável para o paciente do que viver com LLC.
Fatores de risco e progressão: indicam tratamento quando não há estadiamento avançado pois, traduzem progressão mais rápida e comportamento refratário e exigem tratamento mais precoce. 
- Deleção 17, Mutação na p53. 
1) Corticóides (prednisona) -> manifestação imunológicas respondem bem.
2) Quimioterapia: Drogas que possuem ação lenta sobre o ciclo celular. Não cura, entra em remissão, mas pode recidivar -> Análagos de purina, clorambucila, bendamustina, 2-CDA.
3) Anticorpos monoclonarais (Rituxinabe) -> anticorpo anti-CD@0 sendo efetivo na LLC-B (CD20+) e associada a outra droga (flurabina e bendamustina).
4) Ibrutinib (inibidor da tirosinoquinase de Bruton) -> melhor opção para pacientes idosos, frágeis e com comorbidades. 
5) Transplante de MO -> tratamento curativo -> reserva-se aos pacientes jovens (<55 anos).
6) Radioterapia -> papel quase nulo, exceto nas LLC que curso com baço muito volumoso. 
MIEOLOMA MÚLTIPLO 
Imunodeficiência
Cancer de plasmócito -> estimula os osteoclastos -> faz
reabsorção óssea e pode fazer lesões tumorais localizadas com
insuflação óssea.
Hipercalcemia, desmineralização óssea -> lesões osteolíticas.
Produz muita imoglobulina (igG) ou parte das imonoblubina kappa e lagma ->tubulopatia obstrutiva. 
Doença óssea, a doença renal, e doença imunológica, anemia. 
proliferação neoplásica de um clone único de plasmócitos, das maiorias das vezes produzindo uma imunoglobulina monoclonal, Este clone prolifera na MO, e com grande frequência resulta em destruição extensa do esqueleto, com lesões osteolíticas, osteoporose importante, o que leva a fraturas patológicas. 
Paciente com mieloma múltipla podem fazer fraturas tossindo, espirrando, passando num quebra-molas.
Mais comum mioloma múltiplo de IgG.
Na MO, a população de plasmócitos na MO normal é <5%. A presença de plasmócitos > 10% na MO provavelmente é mieloma múltiplo.
QUADRO CLÍNICO:
· Dores ósseas – 60 a 90%
· Anemias 60%
· Fraturas patológicas e Lesões compressivas (Eventualmente, pode-se ter uma lesão localizada de crescimento muito grande que ao longo do tempo fazem efeito compressivo sobre raiz de nervo, plexos, sendo chamadas de plasmocitomas solitárias. Não é comum, mas podem acontecer)
· Hiperviscosidade -> aumento das imonoglobulinas e hemorragias retina, pulmonar e SNC. (O mieloma múltiplo mais comum é o de classe IgG = monômero, pode levar a hiperviscosidade. Os miolemas de classe IgA (dímero) podem levar ainda mais a hiperviscosidade. Traduz por cefaleia, tontura, dificuldades respiratórias, hemorragias retinianas)
· Insuficiência renal “rim do mieloma”, hipercalcemia e hiperurecemia agrava ainda mais.
· Imunodeficiência -> 15x.
· Amiloidose -> (deposição de tecidos de um material proteico fribilar -> disfunção dos órgãos (cadeia kappa). material amilóide em vários tecidos, como na língua. Pode trazer sintomas de dor, desconforto e dificuldade de deglutição. Pode aparecer no coração, rim (proteinúria, síndrome nefrótica).
· Esses pacientes têm muitas lesões de arcos costais, então eles podem fazer microfraturas ao longo dos anos, então a perda de estatura é frequente em mieloma múltiplo.
Dor óssea, anemia, paciente idoso -> Exame de imagem após lombalgia.
DIAGNÓSTICO
• Gamopatia monoclonal (excesso de produção de imunoglobulina ou partes -> as grandes dão pra ver no sangue, já os fragmentos são filtrados no rim, então a pesquisa é na urina): (1) eletroforese de proteínas / imunofixação imunoeletroforese de proteínas séricas ou urinária -> Dosagem de IgA IgG IgM.
1) produz muito imonoglobulina 
2) não deixa produzir as imunoglobulinas necessárias
•	Dosagem de cadeias leves
3) Exames de imagem -> Doenças ósseas e hipercalcemia – lesões em saca-bocado, perdem estatura por microfraturas e lesões acunhadas da coluna. 
•	Doenças renal crônicas pirericemias
•	Beta 2 microglobulina (prognóstico). 
Mieloma múltiplo é o principal representante das gamopatias monoclonais
- Mieloma múltiplo de classe IgG → mais comum
- Mielomas de cadeia leve → apenas fragmentos de imunoglobulina (são os mais levam a IR, porque são fragmentos que fazem mais deposição a nível renal)
- Plasmocitomas solitários → maioria ósseos, mas podem ser extra-medulares (víscera) 
4) Laboratorial -> Esfregaço de sangue periférico há hemácias em rolo (empilhada) porque as proteínas monoclonais quebram a força de repulsão entre as hemácias -> elevação da velocidade de hemossedimentação (VHS).
Proliferação de IgM (pentâmero) → Macroglubulinemia de Waldenstrom. Não é considerado mieloma múltiplo, é uma doença totalmente diferente: não faz lesão óssea, faz muito mais hiperviscosidade (por ser um pentâmero), faz hepatoesplenomegalia, linfonodomegalia. Mais descrito como um linfoma do que como um mieloma múltiplo.
ESTADIAMENTO
A maioria dos pacientes são diagnosticados nos estágios avançados
• Os critérios mais utilizados são → nível de imunoglobulina, anemia, quantidade de lesões líticas e hipercalcemia.
- ESTÁGIO I → não vai ter anemia significativa, cálcio normal, lesões líticas não generalizadas
- ESTÁGIO II → intermédio entre I e III
- ESTÁGIO III → anemia, proteina monoclonal muito alta, cálcio alto, lesões líticas generalizadas.
• Os estágios são subdividas pela presença ou não de Insuficiência Renal
- A = creatinina < 2mg/dl → Ausência de IR
- B = creatinina > 2mg/dl → Presença de IR
TRATAMENTO -> remissão. 
• Doença lenta, indolente, que leva a um profundo grau de imunossupressão, que faz lesões ósseas graves com fraturas patológicas, exigindo um cuidado principalmente com as fraturas de corpos vertebrais, que podem evoluir para trauma raquimedular e paraplegias
• Existe uma preocupação muito grande com a coluna dos pacientes com mieloma múltiplo
1)	Quimioterapia: 
- Inibidores de proteossomas (bortezomibe/carfilzomibe)
- Inibidores de angiogênese (talidomida/lanalidomida)
Anticorpos monoclonais: Daratumumabe
- Corticóide
2)	Radioterapia: Analgesia – lesões localizadas como em fraturas de coluna e plasmocitomas.
3)	Inibidores de osteólise (terapia adjuvante): Controle de Hipercalcemia – lesões ósseas -> melhora da qualidade óssea.
4)	Transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas -> paciente <55 anos que não sejam frágeis ou com muitas comorbidades. 
Remissão, paciente jovem -> consolida com o transplante autólogo de células tronco hemotapoiéticas.
LINFOMA DE HODGKIN
Neoplasia de linfócitos (tumores líquidos), que tem origem em órgãos extramedulares
Altera linfonodos e guarda características de doenças inflamatória
Acredita-se que é uma doença da célula B.
 Pode ser definido como neoplasia de origem linfoide caracterizada por proliferação de celular neoplásicas de morfologia variável denominada de células de Reed – Sternberg, (célula RS) imersa em substrato celular característico de aspectoinflamatório. 
EPIDEMIOLOGIA:
Doença do paciente jovem podendo ser bimodal (adolescente e idosos acima de 60anos), maior parte do sexo feminino.
CLÍNICA:
Sintomas: febre vespertinas, sudorese noturna, perda de peso, prurido generalizado (relacionado a proliferação de eosinófilos e mastócitos, gerando substâncias histamínicas que levam a prurido significativo nesses pacientes.) 
Quadro clínico pode começar com tosse, dor torácica e os pacientes conseguem atingir volumes muito grandes de massas passando desapercebidas por muito tempo.
 - Tem sua prevalência aumentada em pacientes com HIV, onde os linfomas podem ter uma expressão maior, com infiltração de órgão extra-nodal (linfoma de mama e ósseo por exemplo).
-Linfonomegalia cervical e mediastinal -> volumosas massas mediastinais -> síndrome de cava superior (edema de membros, edema cervical, dilatação dos vasos da base do pescoço).
- Pode ter relação com EBV (Epstein-barr) -> alguns marcados pode estar presente em células da neoplasia.
- Dor linfonodal associado ao uso de álcool. 
Representa 4 entidades sob essa nomenclatura de Linfoma de
Hodgkin, que possuem algo em comum → linfonodomegalia + doença mediastinal + sintomas infecciosos + pano de fundo patológico semelhante à doença infecciosa (misto de eosinófilo, plasmócitos, neutrófilos e linfócitos)
CLASSIFICAÇÃO
1)Predomínio linfocitário nodular (popcorn)-> melhor prognóstico devido a maior quantidade de linfócitos bons. 
2) Linfoma de HODGKIN clássico.
· Esclerose nodular (tecido fibrótico cortando a neoplasia)
· Celularidade mista (vários tipos de células inflamatória)
· Depleção linfocitária (diminuição de tecido linfoide normal e intensa alteração da estrutura linfonodal).
DIAGNÓSTICO
 biópsia excisional do gânglio linfático, isto é, a remoção do nódulo comprometido e sua análise ao microscópio -> Anatomopatológico e imuno-histoquímica. Baseado na presença da célula RS, principalmente com os marcadores CD15 e CD30, bem relevantes no Linfoma de Hodgkin.
->> Célula reed-sterberg (RS) Célula grande, de citoplasma abundante, núcleo com 2 segmentos, com 2 nucléolos gigantes centrais. Não é a célula que predomina na neoplasia → imersa num substrato de muitas células de caráter inflamatória. Chamadas de células em "olho de coruja".
Existem variantes → células uninucleadas, células uninucleadas com várias indentações (células em pipoca).
ESTADIAMENTO
Tomografia por emissão de pósitron (PET) e refeito no final do tratamento.
• Toda suspeita de recidiva deve ser confirmada com nova biópsia
X – Quando a massa excede 10 cm em seu maior diâmetro ou, quando apresenta uma massa mediastinal (no tórax) que ultrapassa um terço do diâmetro transverso transtorácico
-> Doença de bulky: massa que ocupa mais de 2/3 do diâmetro latero-lateral ou que mede no seu maior eixo mais de 10cm. E tem que ser vistas com atenção, porque o tratamento merece complemento com radioterapia.
Linfoma de Hodgkin mais comumente vai ser IA, IB, IIA, IIB → doença do paciente jovem. No paciente mais idoso, pode-se ter estágios mais avançado (III e IV)
TRATAMENTO
1) Quimioterapia. 
• O linfoma de Hodgkin é uma doença potencialmente curável com QT, é uma doença mais comum em jovens = geralmente sem comorbidades que possam dificultar o tratamento dessa doença
• Protocolo padrão-ouro para tratamento = ABVD -> Aplicados a cada 15 dias
• O número de ciclos depende do subtipo histológico e do estadiamento. O tratamento oncológico pode levar a esterilidade, podendo fazer a coleta de gametas para eventuais gestações.
2)Radioterapia
• Representa um papel extremamente importante na doença volumosa (Bulky) como complemento de tratamento
• A recidiva nos linfomas, quando acontece, geralmente acontece no sítio primário da doença → se tem uma doença muito volumosa, pode-se fazer um tratamento de consolidação com RT para eliminar eventuais focos da neoplasia que possam ter ficado em alguma massa residual, comumente no mediastino
• Como forma única de tratamento, pode ser utilizada em doenças de subtipo muito favorável e estadios muito localizados. Exemplo: Hodgkin de predomínio linfocitário IA. 
LINFOMA NÃO HODGKIN
Embora sejam reconhecidas mais de 20 entidades distintas, a maioria dos tipos de linfomas é composta por três ou quatro doenças. O reconhecimento de categorias mais homogêneas de pacientes facilitará o processo no resultado terapêutico.
	LINFOMA
	AGENTE INFECCIOSO
	DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA
	EVIDÊNCIA DO PAPEL ETIOLÓGICO
	Linfoma de Burkitt
	Vírus Epstein-Barr (EBV) e malária
(relação bem-marcada)
	Forma endêmica essencialmente restrita às áreas endêmicas da malária (mais em crianças – africa – tumores de mandíbula)
	Correlação com prevalência de malária e presença constante do EBV nas células tumorais
	Linfoma T/NK nasal
	Vírus Epstein-Barr
	Áreas do sudeste da Ásia e da América Latina (mais em crianças)
	Presença do vírus nas células tumorais (>90%)
	Linfoma MALT gástrico
	Helicobacter pylori
	Associado a regiões sócio-econômicas pobres
	Linfoma associado com gastrite determinada pelo H. pylori. Pode responder ao tratamento com antibióticos
	Linfoma/ leucemia de célula T do adulto
	HTLV-I (relação 100%)
	Sudoeste do Japão e Caribe
	Neoplasia encontrada somente em portadores do vírus
	CLASSIFICAÇÃO DE NEOPLASIAS DE CÉLULAS B SEGUNDO O SISTEMA REAL
	NEOPLASIA DE CÉLULAS B PRECURSORAS
Leucemia/ Linfoma linfoblástico de célula B precursora
	NEOPLASIAS DE CÉLULAS T PRECURSORAS
Leucemia/ Linfoma linfoblástica T precursora
	NEOPLASIA DE CÉLULAS B PERIFÉRICAS
· Leucemia linfóide crônica de célula B/Leucemia pró-linfocítica/Linfoma de pequenos linfócitos
· Linfoma linfoplasmocitóide/imunocitoma
· Linfoma de célula do manto
· Linfoma do centro folicular, folicular
· Linfoma de célula B da zona marginal
- Extranodal (tipo MALT)
- Subtipo provisório: nodal
· Linfoma de célula B da zona marginal esplênico (provisório)
Tricoleucemia
Plasmocitoma/Mieloma múltiplo
Linfoma de grande células B difuso Subtipo: linfoma de célula B primário do mediastino (tímico)
· Linfoma de Burkitt
· Linfoma de célula B de alto grau, tipo Burkitt
	NEOPLASIAS DE CÉLULAS T E NK PERIFÉRICAS
· Leucemia linfóide crônica de célula T/Leucemia pró-linfocítica
· Leucemia de linfócitos grandes granulares
 Tipo célula T
 Tipo célula NK
 Micose fungóide/Síndrome de Sézary – linfoma T, exclusiva cutânea (radioterapia de superfície com feixe de elétrons). Desde o inicio com eritrodermia generalizada e evolui pra formas em placa e tumorais (nesse estágio pode precisar de quimio sistemica). Linfoma cutaneo expresso sistemicamente já vira síndrome de Sézary (quimio sistêmica). Não é necessariamente uma evolução.
· Linfoma de célula T periférica, não especificado
 Subtipos provisórios:
 linfoma de célula T γ/ hepatosplênico
 linfoma de célula T tipo paniculite subcutânea
· Linfoma de células T angioimunoblástico
· Linfoma angiocêntrico
· Linfoma de célula T intestinal (associado ou não a enteropatia)
· Leucemia/linfoma de células T do adulto
· Linfoma de grandes células anaplásico, CD30+, tipos T e nula (muito agressivas e com alta morbidade)
· Linfoma de grandes células anaplásico, tipo Hodgkin (provisório)
Os linfomas não Hodgking também são comumente categorizados como indolentes, agressivos ou altamente agressivos:
Indolentes: progridem lentamente e respondem ao tratamento, mas tipicamente não são curáveis pelas estratégias convencionais.
· Usualmente adultos idosos
· Crescimento tumoral lento
· Ocasionalmente pode regredir espontaneamente
· Usualmente estádio avançado (III/IV) na apresentação
· Comum envolvimento do sangue e medula óssea (não necessariamente mau prognóstico)
· Sobrevida de vários anos se não tratado
·  Baixa fração de proliferação: freq. incurável
·  Embora o tratamento possa controlar a doença, é comum ocorrer recidivas repetidas
·  Tratamento convencional não altera a evolução
·  Observação sem tratamento é uma opção
·  Exceção: linfoma MALT, freq. localizado, pode ser cura em qualqueridade -> Tratamento com RT + consolidação com transplante autólogo de MO
Agressivos: rapidamente progressivos, mas respondem à quimioterapia e, geralmente, são curáveis.
·  Qualquer idade, usualmente adulta
· Massa de rápido crescimento
· Todos os estágios podem ser encontrados
·  Envolvimento do sangue e medula óssea são incomuns (quando ocorre: mau prognóstico)
·  Sobrevida de 1-2 anos se não tratado
· Alta fração de células proliferantes: potencialmente curável com quimio.
·  Estágio localizado: radioterapia ou quimioterapia
·  Estádio avançado: quimioterapia
·  Quimioterapia agressiva: 80% de RC (remissão completa); 2/3 não recidivam
· -Linfoma de anel de galdeir: pode evoluir com obstrução da traqueia e precisar de traqueostomia
Altamente agressivos:
· Mais frequente em crianças e adultos jovens
· Crescimento tumoral muito rápido
· Tipo linfoblástico: massa mediastinal e derrame pleural
· Frequentemente estádio avançado
· Comum envolvimento da medula óssea
· Pode ocorrer envolvimento do SNC.
· Sobrevida de semanas se não tratado
·  Fração de proliferação muito alta: altamente responsivo ao tratamento
·  Quimioterapia muito agressiva (“tipo leucemia aguda”) pode curar
·  Deve ser feita profilaxia de SNC.
CLASSIFICAÇÃO
CLÍNICA:
Em alguns pacientes, o aumento dos linfonodos mediastinais e retroperitoneais causa sinais e sintomas de compressão. Os mais importantes são
· Compressão da veia cava superior (VCS): dispneia e edema de face (síndrome da VCS)
· Compressão da árvore biliar externa: icterícia
· Compressão dos ureteres: hidronefrose
· Obstrução intestinal: vômitos e obstipação
· Interferência na drenagem linfática: quilotórax ou ascite quilosa ou linfedema de membro inferior
Há comprometimento da pele em alguns linfomas não Hodgkin. O linfoma não Hodgkin de células B pode atingir o couro cabeludo (linfoma não Hodgkin folicular) ou nos membros inferiores (grandes células), tipicamente causando nódulos eritematosos ligeiramente elevados. No linfoma não Hodgkinde células T cutâneas, as lesões da pele podem ser eritema difuso não palpável ou pápulas, placas ou tumores distintos.
Os pacientes podem não ter percebido a linfadenopatia ou não ter doença externa palpável; para esses pacientes é necessário fazer TC ou tomografia com emissão de pósitrons (positron emission tomography [PET]) para descobrir a (s) lesão (ões).
A anemia se manifesta inicialmente em cerca de 33% dos pacientes e com o tempo se desenvolve na maioria deles. Pode ser causada por sangramento devido ao linfoma gastrintestinal, com ou sem níveis baixos de plaquetas, hemólise decorrente de hiperesplenismo ou anemia hemolítica com teste de Coombs positivo; infiltração da medula óssea decorrente do linfoma; supressão da medula por químio ou radioterapia.
QT REGIME CHOP:
Ciclofosfamida + Doxorrubicina + vincristina + prednisona
	DROGA
	DOSE (mg/m2)
	DIA DO CICLO
	Ciclofosfamida
	750
	1
	Doxorrubicina
	50
	1
	Vincristina
	1,4 (máx.= 2mg
	1
	Prednisona
	100 mg (dose total)
	1 - 5
** Para todos os linfomas tanto Hodgkin como NÃO Hodgkin refratário ao tratamento fazemos: QT de resgate + radio
DISTÚRBIOS DE HEMOSTASIA 
HEMOSTASIA é o processo em q o organismo tenta controlar a perda sanguínea do vaso lesado, evitando que ela se prolongue por um tempo maior.
•Hemostasia primária (responsável pelo pronto estancamento do sangramento por meio da constrição vascular e da formação do trombo ou do tampão plaquetário) -> vasos, plaquetas e vWF.
•Hemostasia secundária (implicada na prevenção do ressangramento por meio da estabilização do trombo com a formação da rede de fibrina, formando o coágulo) -> coagulo patias,
Sistema fibrinolítico: processo de controle da trombose excessiva. Esse processo visa a dissolver o coágulo e restaurar a integridade vascular. Inicialmente, o endotélio libera o ativador do plasminogênio tecidual (tPA). Este converte o plasminogênio circulante em plasmina, a qual apresenta a capacidade de degradar os polímeros de fibrina, originando os D-dímeros. O endotélio libera o inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1), que degrada o tPA. Os anticoagulantes endógenos fisiológicos são compostos por antitrombina III, proteína C, proteína S e TFPI.
    
Principal via extrínseca = 7 ; via intrínseca = 8 .9 e 12;  Todos tem como objetivo ativar 10 : fibrinogênio → fibrina : responsável pela formação do coágulo → ação final do 13, fator estabilizador do coágulo.
-FT: é o fator tissular (substância que o subendotélio elimina)
-Calcio faz parte auxiliando no fator X em se converter em Xa + atua inibindo a proteína C (é um fator anticoagulante) + atua junto com o Fator VIIIa tornando a fibrina estável
-Fatores anticoagulantes: Proteína S que se converte em Proteína C -> Ela atua inibindo o fator V e, portanto, inibindo a formação de fibrina = isso faz o controle da coagulação. 
TESTES DIAGNÓSTICO DE TRIAGEM:
-Contagem de plaquetas: algumas doenças que fazem distúrbio funcional das plaquetas = trombopatia (doenças congênitas) fazem muita manifestação hemorrágica, mas com contagem normal de plaquetas -> Nesses casos precisamos submeter o paciente a análise da agregação plaquetária
-Agregação plaquetária: NÃO faz em laboratório clínico habitual (mais em lab. De pesquisa) 
-Prova do laço/tempo de sangramento: Muito pouco sensível e operador dependente
-Mais utilizados hoje:
TAP/TP: tempo de protrombina -> Analisa mais a via extrínseca (fatores K dependentes 2,7,9,10) -> Muito usado para avaliar função hepática E quando usamos anticoagulantes inibidores de vit. K (ex. warfarina) -> O RNI é usado como um recurso dentro do TAP/TP para avaliar tempo de formação de coágulo quando estamos usando a warfarina (NÃO é sinônimo de TAP/TP)
TTPA/PTT : tempo de tromboplastina parcial ativado -> Analisa mais a via intrínseca (principalmente fator VIII e IX) 
TT: tempo de trombina -> Analisa deficiência de fibrinogênio e do fator XIII e também analisa deficiências de via intrínseca e extrínseca. 
· TAP - 10 a 14 segundos.
· TTPA - 24 a 40 segundos.
DISTÚRBIOS PRIMÁRIOS
Envolve vasos, plaquetas e von Wellenbrand
CLÍNICA:
Sangramentos mucosos: gengiorragia, epistaxe, hemorragia digestiva menorreia, hematúria.
Sangramento cutâneo: equimose, ptéquias, hematomas.
Púrpuras vasculares: ocorrem por defeito na integridade dos vasos
Púrpuras trombocitopênica: ocorrem pela diminuição da contagem de plaquetas.
1) PÚRPURAS VASCULARES PRIMÁRIAS
NÃO tem alteração no padrão de coagulação -> Diagnóstico é clínico. São Doenças que se manifestam por alterações na integridade do vaso
- Talangectasia hemorrágica hereditária -> autossômica dominante (lesões principalmente nos lábios e língua e sangrou muito, apresenta vários casos de epistaxe, a evolução tem de aparecer telangiectasias gástricas intestinais causando sangramentos crônicos recorrentes levando a quadros de anemia. as complicações graves são shunt/ fístula arteriovenosa principalmente no pulmão e fígado). HISTÓRIA FAMILIAR
Manejo dos eventos hemorrágicos → sangramentos recorrentes: manejo local – cauterização de vasos antifibrinolíticos – ácido tramexânico; episódios recorrentes de sangramento → complicação: anemia ferropriva: Diagnóstico: história hemorrágica + história familiar + avaliação das lesões
- Doença genética do tecido conjuntivo ehlers- Danlos
- Púrpura primária.
2) PÚRPURA VASCULARES SECUNDÁRIAS
- Púrpura senil
- PÚRPURA ALÉRGICA (TAMBÉM CONHECIDA COMO HENOCH-SCHONLEIN 
- Vasculites por hipersensibilidade lesões típicas são elevadas lt matosas violáceas podendo levar à necrose e ocorrem principalmente em glúteos e membros inferiores. Criança pintada com hemorragia digestiva. Frequentemente associado com mono artrites e pode levar a comprometimento renal proteinúria e hematúria.  Ocorre pós infecções virais ou por estreptococos ou pôs-vacinal deposição de imunocomplexos nos vasos
Tratamento corticoides. provas de coagulação que serão normais nesses pacientes. 
- Púrpura por drogas
- Metabólica, infecção, pigmentada. 
3) PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA POR FALTA DE PRODUÇÃO
- Síndromede Falconi, Síndrome de TAR, infecção
4) PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA POR PRODUÇÃO INEFICAZ
- Congênita= plaquetopenia hereditária, doença de May-Heggkin, sidrome de wiscot-aldrich
- Adquiridas: deficiência de folato e vitamina B12, hemoglobinúria paroxística noturna.
5) PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA POR AUMENTO DE DESTRUIÇÃO
- Mecanismo imune -> PTI.
PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IMUNE
PTI → diagnóstico de exclusão
Cursa com plaquetopenia e é fundamental excluir doenças infecciosas crônicas
No assintomático → lembrar de Hep B, Hep C, HIV → as vezes é o primeiro sinal dessas doenças infecciosas crônicas
Hiperesplenismo → sequestro de células do sangue periférico
NÃO FAZ ESPLENOMEGALIA
Rápida evolução com equimoses, petéquias, expressão clínica rápida e importante gengivorragias, bolhas hemorrágicas, hematúria. sangramento + comum: epistaxe + bolhas hemorrágicas cavidade oral + gengivorragia, autolimitada mas pode ter plaquetopenia severa → curso clínico 2-4 semanas 
Crianças + novas: pode coexistir anemia (de ferro) 
preocupação: usar corticoide em criança com leucemia aguda (que também reage com corticoide, atrasando o diagnóstico-tratamento)
AGUDA até 6 meses (comum em crianças -> diagnostico diferencial é leucemia aguda.
CRÔNICO: doença de ♀ → doença arrastada, ♀ c/ história de mancha roxa há muito tempo; ↑V menstruação + ↑tamanho manchas roxas ↑expressão hemorrágica; menorragia
TRATAMENTO: sangramento -> (0) Ácido tranexâmico, plaqueta < 10.000 = menorragia, HDA, hemorragia SNC -> (1) imunoglobulinas humanas – pool de IgG → 2 situações: hemorragia ou preparo p/ cirurgia com resposta transitória 2-4 semanas; dose: 2g/kg/tratamento – em 2 dias 
→ Segmento crítico: (2) transfusão de concentrado de plaquetas (DEVE SER EVITADA pois pode piorar a resposta imune; faz ↑ transfusão)
(3) Prednisona 1 mg / kg/ dia por até 4 semanas resposta completa em púrpura: >100.000
Tratamento de segunda linha → (4) esplenectomia se condição cirúrgica (tem que ter plaqueta)
Tratamento de terceira linha → (5) imunossupressores
(6) Agonistas de trombopoetina → é utilizado para ajudar a aumentar o número de plaquetas no sangue por estimular sua produção a partir de células sanguíneas imaturas;
- Contagem de plaquetas -> Agregação plaquetária 
6) DOENÇA DE VON WILLEBRAND
- Doença hemorrágica mais comum e subdiagnosticada e Não existe exame de triagem.
- O Fator de von willebrand -> molécula grande, secretado pelas células endoteliais, paquetas, megacariócitos, multimeros são clivados formando pequenos multimeros e são eles que atuam na avesibilidade plaquetária. 
- Transportador do fator VIII (produzido no fígado e não circula sozinho, apenas ligado). 
CLÍNICA:
Hemorragia mucocutânea (menorragia, epistaxe, equim oasangramento gengival E história familiar ou de sangramento excessivo. 
DIAGNÓSTICO: 
· Histórico familiar
· Atividade: FvW
· Atividade FVIII
· Atividade cofator ristocetina reduzida -> é um Antibiótico q estimuladoa de agregação plaquetária -> Aqui o paciente tem atividade muito reduzida.
· Agregação plaquetária e a avaliação de multimeros somente ocorre em laboratórios de pesquisa. 
· O TTPA depende dos níveis de FVIII e pode estar prolongado na DvW, principalmente nas formas mais graves do tipo 1, no tipo 3 e no tipo 2N. O valor diagnóstico do TTPA é limitado, porque muitos pacientes têm a atividade do FVIII em um nível plasmático suficiente para que o teste seja normal. Deste modo, um valor de TTPA normal não exclui o diagnóstico de DvW.
· 
Classificação 1-2-3
Tipo 1_- normal, porem quantidade menor. (quantitativa)
Tipo 2- quantidade normal, mas sua capacidade hemostática está diminuída. (Qualitativa)
Tipo 3 – ausência ou baixíssimas qualidades.
TRATAMENTO:
(1) Medidas locais: gelo, crioterapia, compressão
-Antifibrinolíticos: (2) ácido tranexâmico
-(3) Estrógenos: ótimo para abordar mulheres com menorragia (o estrógeno aumenta secreção de Von Willebrand)
-(4) Desmopressina: usada para tratar DI, mas tem ação de aumentar ação de Von Willebrand
- (5) Terapia de reposição (FvW/FVIII): usamos em pacientes com dç. De von wellebrand que vai entrar em uma cirurgia quando NÃO temos disponível a desmopressina -> Tem que ser pré e pós operatório.
OBS.: Nos partos de mulheres com doença de Von Willebrand não precisamos fazer a terapia de reposição, porque durante a gestação há aumento de estrógeno.
OBS.: Estrógeno e desmopressina NÃO tem função na dç. De Von Willebrand tipo 2 e 3 
DISTÚRBIOS HEMOSTÁTICOS SECUNDÁRIOS: COAGULOPATIAS
1) congênitas: Deficiência de fatores de coagulação (hemofilias A e B – fator VIII e IX).
2) Adquiridas: CIVID, hepatopatas
HEMOFILIAS A e B
-Doença hereditária ligada ao cromossomo X = os homens são quem manifestam a doença; quando acomete mulheres é incompatível com a vida (só ocorre quando temos a mãe portadora que pareia com pai hemofílico)
-Meninas filhas de hemofílico serão portadoras
- Meninos filhos de hemofílico NÃO terão a doença
-Mãe portadora de hemofilia pode ter: filhos com hemofilia, filhas portadoras e filhos e filhas normais. 
MANIFESTAÇÃO CLÍNICA:
Hemartroses (sangramento intrarticular – joelho, tornozelo, quadril e cotovelo) em geral após 2 anos. 
Hematomas -> prepondera no primeiro ano de vida -> Algumas crianças têm o primeiro hematoma logo após receber a injeção de vit K pós natal ->Cuidado com hematomas de base de língua (podem levar a compressão de VA); cuidado com hematomas distais (cotovelo e punho) que podem fazer compressão neurológica – pode ter pé caído ou mão caída por síndrome compartimental devido a esses sangramentos
Artropatia hemofílica crônica -> Leva a um aumento mantido de volume dos joelhos, atrofia de quadríceps e panturrilhas, desvio de eixo de patela e depois desvio de eixo tibial -> Esses pacientes acabam precisando de próteses precocemente na vida
Hematúria 
Sangramento gastrointestinal
Pseudotumor hemofílico ou cistos hemorrágicos
Complicações neurológicas -> Qualquer lesão de crânio e com chances de sangramento deve-se primeiro infundir fator de coagulação e depois TC.
Sangramentos mucosos
Sangramento pós-cirúrgicos. 
DIAGNÓSTICO:
1) História clínica e história familiar
Existe famílias com hemofilia, MAS apesar de ser uma doença congênita 30% dos pacientes com hemofilia A são mutações novas (ocorre na mãe ou na criança) – Nesse caso a criança não terá história familiar de hemofilia
2) Laboratorial: TTPA prolongado (triagem) e dosagem do fator VIII/IX (para distinguir hemofilia tipo A e B).
3)Teste de diluição de plasma normal corrige o TTPA, se não corrigir -> anticorpo ant-VIII.
· <1% Hemofilia grave
· 1-5% Hemofilia moderada
· 5 a 25% hemofilia leve
TRATAMENTO
1) Desmopressina -> aumenta a secreção de fatores de coagulação. (leve a moderado).
2) Substituição – Demanda e profilática (começa logo nos primeiros anos de vida (ao andar) e recebem fator semanalmente)
3) Antifibrinolíticos – sangramento mucoso (é contraindicado hematrose).
4) Analgésicos + antiinflamatórios (ibuprofeno, naproxeno, inibidores de Cox-2). 
5) crioterapia -> Usado após traumas para evitar a formação de hemartrose.
Condições especial: Os inibidores (criança com uso de profilaxia se desenvolve anticorpo ant-VIII) portanto tendo que usar doses maiores de fator ou usar fator VII ativado ou comple protombínico), o estado de portadora (filhos de hemofílicas são sempre portadora e vão criar filhos portadores).
COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEINADA
FISIOPATOLOGIA
- Lesão tecidual
- Ativação plaquetária
- Ativação de coagulação
- Inibição dos anticoagulantes naturais
- Inibição de fibrinólise. 
(trombo)
- Consumo de plaqueta 
- Consumo de fatores de coagulação
- Aumento de fibrinólise
(sangramento)
Sepse -> ativando macrófago -> ativação de citocinas inflamatórias ativação endotelial -> liberação de proteínas de ligação -> fator para início de coagulação -> trombo.
Ativação da trombina -> ativação de coágulo -> consumir fatores de coagulação e plaquetas -> hemorragia. 
TEM QUE TER UM GATILHO -> Complicações obstétricas, HELLP Síndrome, Aborto séptico, infecção por gram-negativos, endotoxina,cancer, leucemia promielócitica aguda, choque de qualquer causa que produza lesão tecidual isquêmica e exposição do fator tecidual, complicação cirúrgica, trauma, esmagamento, lesão SNC, embolia gordurosa, queimaduras, transplante de órgãos, acidentes ofídicos, transfusão maciça e incompatível. 
QUADRO CLÍNICO
1) Expressão do evento trombótico microvascular -> (falência de órgãos) Insuficiência renal, respiratória aguda e rebaixamento de consciência. 
2) Coagulopatia de consumo: fenômenos hemorrágicos. 
DIAGNÓSTICO:
1) Doença de base + falência orgânica + fenômenos hemorrágicos
· TPA/TTP -> alargado e Tempo de trompina aumentado
· Plaquetopenia 
· Alto consumo de fibrinogênio (hipofibrinogenemia) e PDF aumentados
· D-dimero aumentado
TRATAMENTO 
1) Trata a causa primeiro
2) Maneja a insuficiência orgânica (ventilação mecânica, droga vasoativa)
3)Terapia de reposição (concentrado de plaquetas/ plasma fresco/ Crioprecipatado).
4) Anticoagulante não é usado.
COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR CRÔNICA 
· Aneurismas
· Hemangiomas gigantes.
PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA
- Trombose microvascular por trombos plaquetários
- Hemólise microangiopática
- Plaquetopenia secundária.
FISIOPATOLIGA - Deficiência de enzima ADMTS 13 -> Metaloprotease clivados do fator de Von Willebrand.
- Anemia por causa da hemácia batendo no tromboplaquetário causando hemólise microangiopática (esquizócitos – hemólise mecânica).
CLÍNICA -> PÊNTADE:
1) Febre
2) Sintomas neurológicos (letargia, convulsão, coma)
3) Plaquetopenia
4) anemia hemolítica microangiopática (hemolítica macroscópica com reticulócitos)
5) Alterações renais 
(exames de imagem neurológico normais).
CAUSAS:
Primária: familiar – Autoimune
Secundária: gestação
TRATAMENTO:
1) Grandes volumes de plasma fresco (urgência)
2) imunossupressão
3) Plasmaferese (retira o sangue através de uma máquina e retorna o sangue infundido com plasma rico em ADMRTS13 e albumina).
4) Não transfunde plaquetas.
6) Geralmente o paciente não recai.
ALTERAÇÕES HEMOSTÁSTICAS NAS DOENÇAS HEPÁTICAS CRÔNICAS
No fígado há síntese de fatores de coagulação: é ele quem faz a síntese da maioria dos fatores de coagulação (exceto fator de Von Willebrand)
-Síntese de anticoagulantes: Proteína C e S – fazem a modulação da coagulação evitando a trombose
-Proteínas de fibrinólise
-Eliminação de Produtos de degradação de fibrina e fatores de coagulação ativados
-Eliminação de toxinas intestinais que podem entrar na circulação através da circulação entero-hepática
FATORES ASSOCIADOS A DOENÇAS HEPÁTICAS CRÔNICAS:
1) Déficit na produção de fatores de coagulação -> Pode ser medido pelo TAP (marcador de função hepática) – via intrínseca 
2) Colestase: interfere na absorção de Vit. K (e portanto interfere na produção de fatores 2,7,9,10, proteína C e S)
3)Pacientes que cursam com hipertensão portal: leva a ativação e consumo crônico de fatores de coagulação + plaquetopenia (que ocorre pelo hiperesplenismo)
*Varizes esofágicas: muito comum em pacientes com I. hepática e com frequência podem sangrar (em um contexto de coagulopatia podem fazer sangramentos muito expressivos)
TRATAMENTO: 
Devemos fazer ao máximo para prevenir sangramentos nesses pacientes
(1) Suplementação de vitamina K – tenta minimizar os riscos de sangramento
-Na vigência de sangramentos: depende do perfil hemostático de cada doente, primeiro fazemos contensão do sangramento a depender da topografia e depois podemos usar os medicamentos abaixo -> Devem ser usados com uso criterioso:
->> PFC – plasma fresco alongado (pacientes que não respondem a vitamina K e tem TAP muito alargado)
->> Concentrado de plaquetas para pacientes que já tem plaquetopenia e que piora na vigência de sangramento ->>Crioprecipitado OU complexo protrombínico: são ricos em fibrinogênio de fator VIII
 ->> Fator VII ativado: pode aumentar potencial trombótico e é muito caro (mas pode ser usado)
SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS
É um distúrbio clonal da MO -> É uma Medula hipercelular, mas que cursa com citopenias em sangue periférico = cursa com insuficiência medular e citopenia periférica na presença de uma medula hipercelular – Portanto tem risco de leucemia aguda
-Mais comum em pacientes idosos
-A gênese da doença está em alterações genéticas (mas nem sempre conseguimos detectar alterações cariotípicas)
FISIOPATOLOGIA:
-Citopenia periférica: anemia é a mais comum
-MO hipercelular com atipias (gerando distúrbios funcionais das células) = hematopoiese ineficaz (ocorre por uma dissociação dos processos proliferativos, maturação e apoptose)
ALTERAÇÕES CITOPATOLÓGICAS:
-Sideroblastos em anel -> Encontrada em anemia sideroblástica (doença congênita) OU aqui na síndrome mielodisplásica)
ETIOLOGIA:
-SMD secundária: tto oncológico (devido a RT ou QT)
-SMD primária: é o que ocorre normalmente 
DIAGNÓSTICO: conjunto de achados
-Pelo menos uma citopenia periférica: anemia é a mais comum (pode ser normo normo, mas na maioria das vezes é macrocítica e normocrômica) -> Está associada ou não a neutropenia ou plaquetopenia -> Posso ter pancitopenia
-Presença de atipias de pelo menos duas células hematopoéticas da MO
-Encontro de alterações citogenéticas clonal OU protocolo de exclusão de doenças não clonal
QUADRO CLÍNICO:
-Sintomas relacionados com anemia
-Síndrome purpúrica com sangramento mucocutâneo
-Infecções bacterianas devido a neutropenia e disfunção dos granulócitos -> infecções respiratórias e de pele por bactérias são a marca da SMD
LABORATÓRIO:
1) Sangue periférico: macrocitose, hipogranulação de neu, células atípicas, monócitos dismórficos, anisocitose, alterações de formatos de núcleos
2) MO: citologia (anel sideroblástica e encontro de células em atipia), imunofenotipagem (pode mostrar a falha de expressão de alguns marcadores de superfície), cariótipo (pode estratificar essa doença em riscos maiores de se transformar em leucemia aguda)
Classificação das SMD:
-Anemia refratária: é a forma mais comum -> É um paciente que tem uma anemia que não tem nenhuma outra explicação para existir
-Apartir da anemia refratária com excesso de blastos tem alto risco de se transformar em leucemia aguda
-LMMC: cursam com leucocitose muito alto e monocitose alto -> Leu > 30.000, monócitos > 1000
TRATAMENTO:
*Anemia refratária e anemia refratária em anel:
 Manejo da anemia: (1) eritropoetina em altas doses -> MAS pacientes que tem 5x o número máximo de eritropetina tem menor chance de resposta a esse tto
-> Manejo da neutropenia: (2) fator estimulador de colônia de neutrófilos
 (3) Transfusão (se os anteriores não funcionar)
Para todos os outros pacientes (Aqueles que tem alto risco de leucemia aguda):
TTO de suporte:
· Eritropoetina
· Fator estimulador de colônia
· Transfussão
· TTO principal: Transplante alogênico (curativo em pacientes jovens)
· QT tipo LMA
· 0 Transplante de células tronco hematopoéticas
Outras opções:
· Inibidores de metilação do DNA: é um ótimo arsenal que diminui a chance de evolução para leucemia aguda
· Talidomida: importante para pacientes com trombocitopenia
ANEMIA DA DOENÇA CRÔNICA/ANEMIA DA INFLAMAÇÃO
-Associado a estados inflamatório (IL-1, IL-6, TNF-alfa, INF alfa beta e gama) e CA
-É multifatorial -> Mas, tem fator desencadeante central: desequilíbrio do metabolismo do Fe que leva a: encurtamento da sobrevida da hemácia + inibição da hematopoiese + deficiência relativa de eritropoetina
-Em geral os pacientes cursam com: anemia leve a moderada (normo/normo) -> É uma anemia que não tiram a qualidade de vida desse paciente
DESEQUILÍBRIO DO METABOLISMO DO FERRO:
-Hepcidina: é um peptídeo responsável pela regulação do metabolismo do Fe (controla absorção e liberação do Fe dos macrófagos para serem usados) -> Em situações de hipóxia (anemia) ocorre diminuição de hepcidina pelo fígado, fazendo com que haja maior absorção e liberação do Fe pelos macrófagos
-O que acontece na inflamação? As citocinas inflamatórias aumentam a expressão e liberação de hepcidina = temos um bloqueio da absorção de Fe e diminuição da eliminação do Fe pelosmacrófagos -> Teremos: Diminuição do Fe sérico, diminuição da saturação de transferrina, Ferritina aumentada = isso quer dizer que esses pacientes NÃO vão responder a suplementação de Fe
DIAGNÓSTICO:
-É um diagnóstico de exclusão (anemia normo normo e leve a moderada)
-Perfil do metabolismo do ferro: Fe sérico diminuído; diminuição da saturação de transferrina; ferritina aumentada
-Temos sempre que observar complicações desses pacientes com relação a própria doença ou com relação ao tto da doença inflamatória
-Observar sempre fatores nutricionais
TRATAMENTO:
-Tratar a doença de base
-Anemia: na maioria dos casos é assintomático não precisando de tratamento para isso
-Uso de eritropoetina (É EXCEÇÃO): só usamos em pacientes que a doença de base pode fazer com que o paciente chegue a níveis transfusionais de anemia (mas isso não é comum
SÍNDROME HEMOLÍTICO-URÊMICO
Mais comum em crianças abaixo de 2 anos
Infecções relacionadas: E. coli, Shigella, Citrobacter
QUADRO CLÍNICO:
Período de incubação: 7 dias
· Anemia hemolítica
· Trombocitopenia
· Insuficiência renal aguda
· Alterações neurológicas: irritabilidade, ataxia, convulsões
· Hemorragias
TRATAMENTO:
· Suportivo: Diálise é indicada em cerca de 50%
· Transfusões (cerca de 75% dos casos)
· Equilíbrio hidroeletrolítico e ácido-básico
· Controle de HAS