Tuberculose: Fisiopatologia, Diagnóstico e Tratamento

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Tuberculose
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SISTEMAS ORGÂNICOS INTEGRADOS III
Entender a fisiopatologia, diagnóstico, quadro clínico, tratamento e forma de
transmissão da tuberculose;
Entender o mecanismo de resistência bacteriana. 
OBJETIVOS DE ESTUDO
agente etiológico
A tuberculose (TB) é causada por bactérias do complexo Mycobacterium tuberculosis (BK).
Essa doença acomete mais os pulmões, embora outros órgãos sejam acometidos em um terço
dos casos. As micobactérias pertencem à família Mycobacteriaceae e à ordem
Actinomycetales. Das espécies patogênicas pertencentes ao complexo do M. tuberculosis, que
abrangem oito subgrupos distintos, o agente mais comum e importante da doença humana é
de longe o M. tuberculosis (stricto sensu). O M. tuberculosis é uma bactéria aeróbia delgada,
em forma de bastonete, não formadora de esporos, frequentemente neutras na coloração de
Gram. Na parede celular das micobactérias, os lipídeos (ácidos micólicos) estão ligados a
arabinolactanos e peptidoglicanos subjacentes. Essa estrutura resulta em uma
permeabilidade muito baixa à parede celular, reduzindo a eficiência da maioria dos
antibióticos. Outra molécula na parede celular das micobactérias, a lipoarabinomanana,
está envolvida na interação do patógeno com o hospedeiro e facilita a sobrevida do M.
tuberculosis no interior dos macrófagos.
epidemiologia
Em 2016, 6,3 milhões de novos casos de TB (pulmonar e extrapulmonar) foram notificados à
Organização Mundial de Saúde (OMS) por seus Estados membros;95% dos casos foram
notificados em países em desenvolvimento. a OMS estimou em 10,4 milhões o número de novos
casos de TB no mundo inteiro em 2016, dos quais 95% em países em desenvolvimento da Ásia
(6,5 milhões), da África (2,6 milhões), do Oriente Médio (0,77 milhão) e da América Latina
(0,26 milhão). Sete países foram responsáveis por 64% de todos os novos casos, sendo a
Índia, Indonésia, China, Filipinas, Paquistão, Nigéria e África do Sul. dois terços dos casos
ocorrem em homens e 1,04 milhão de crianças são acometidas todos os anos. Estima-se que
tenha ocorrido 1,7 milhão de mortes por TB em 2016, incluindo 0,37 milhão entre pessoas que
vivem com a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), das quais 96% em países
em desenvolvimento. Nos Estados Unidos, a TB é incomum entre adultos jovens de
descendência europeia. 
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Em contrapartida, devido ao elevado risco de transmissão no passado, a prevalência da
infecção latente pelo M. tuberculosis (ILTB) é relativamente alta entre brancos idosos. Dos
10,4 milhões de novos casos estimados para 2016, 10% (1,03 milhão) foram associados à
infecção pelo HIV, e 74% desses casos associados ao HIV ocorreram na África. Estima-se que
0,37 milhão de pessoas com TB associada ao HIV morreram em 2016. 
TB primária
TB secundária
da infecção à doença
Diferente do risco de aquisição da infecção pelo M. tuberculosis, o risco de desenvolver a
doença após ter sido infectado depende de fatores endógenos, como as defesas imunológicas
inatas e não imunológicas do indivíduo, bem como o nível em que a imunidade mediada por
célula isoladamente está funcionando. 
A doença clínica que ocorre após a infecção. sendo a sua ocorrência comum entre crianças
nos primeiros anos de vida e entre indivíduos imunocomprometidos. não está associada a um
alto nível de transmissibilidade. Quando a infecção é adquirida mais tarde durante a vida, a
probabilidade de que o sistema imune maduro possa contê-la pelo menos temporariamente é
maior. 
os bacilos latentes podem persistir durante anos antes de serem reativados, produzindo tb
pós-primária, que, devido à frequente ocorrência de cavitação, é mais comumente infectante
do que a doença primária. 
Fatores de risco para a tuberculose
O risco é muito maior entre indivíduos infectados pelo HIV. A reinfecção de um indivíduo
previamente infectado pode favorecer o desenvolvimento da doença. A idade representa um
importante determinante do risco de doença após a infecção. Entre as pessoas infectadas, a
incidência de TB é mais alta no final da adolescência e no início da idade adulta. A incidência
entre mulheres atinge o seu valor máximo aos 25 a 34 anos de idade. Nesse grupo etário, as
taxas entre mulheres podem ser mais altas que as dos homens, enquanto ocorre o oposto em
idades mais avançadas. O risco pode aumentar no indivíduo idoso, possivelmente devido ao
declínio da imunidade e a comorbidades. o fator de risco mais potente para a TB entre
indivíduos infectados é claramente a coinfecção pelo HIV, que suprime a imunidade celular. O
risco de a infecção latente da tuberculose (ILTB) evoluir para a doença ativa está
diretamente relacionado com o grau de imunossupressão do paciente. 
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Infecção recente (< 1 ano)
Lesões fibróticas (cicatrização espontânea)
Comorbidades e causas iatrogênicas
Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
Silicose
Insuficiência renal crônica ou hemodiálise
Diabetes melito
Uso de drogas intravenosas
Uso excessivo de álcool
Tratamento imunossupressor
Inibidores do fator de necrose tumoral
Gastrectomia
Derivação jejunoileal
Período pós-transplante (de rim, coração)
Tabagismo
Desnutrição e peso acentuadamente baixo
história natural da doença
TB sem tratamento é frequentemente fatal. Com a quimioterapia efetiva, oportuna e correta,
os pacientes têm uma probabilidade alta de cura. o uso inadequado dos agentes
tuberculostáticos, apesar de reduzir as taxas de mortalidade, pode resultar em grande
número de casos infectantes crônicos, frequentemente com bacilos resistentes a fármacos.
Infecção e invasão de macrófagos
A interação do M. tuberculosis com o hospedeiro humano começa quando núcleos de
gotículas que contêm microrganismos viáveis propagados no ar por pacientes infectantes
são inalados por um observador próximo. a maioria bacilos são retidos nas vias aéreas
superiores e expelidos pelas células mucosas ciliadas, uma fração alcança os alvéolos, Nesse
local, macrófagos alveolares que ainda não foram ativados fagocitam os bacilos. Apesar de
fagocitarem os bacilos, os macrófagos não os destroem, pois componentes do BK bloqueiam
a fusão de fagossomos com lisossomos, por meio de inibição da acidificação e de aumento de
Ca++ no citoplasma. Com isso, os bacilos permanecem vivos e proliferam no interior dessas
células. Se os bacilos tiverem sucesso na interrupção da maturação do fagossomo, a
replicação começa e o macrófago acaba sofrendo ruptura, liberando seu conteúdo bacilar. 
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Outras células fagocíticas não infectadas são então recrutadas para continuar o ciclo da
infecção por meio da ingestão dos macrófagos que estão morrendo e de seu conteúdo
bacilar, tornando-se, assim, elas próprias infectadas e expandindo a infecção.
resposta de ativação dos macrófagos 
resposta de lesão tecidual 
resposta do hospedeiro
No estágio inicial da interação hospedeiro-bactéria, antes do início de uma resposta imune
mediada por células (IMC) adquirida, o M. tuberculosis dissemina-se amplamente através dos
vasos linfáticos, espalhando-se para outros locais nos pulmões e outros órgãos e passa por
um período de crescimento extenso dentro de macrófagos não ativados imaturos;outros
macrófagos imaturos são recrutados para o granuloma inicial. Os monócitos ou células
dendríticas infectados começam, então, a transportar os bacilos para o sistema linfático.
as quimiocinas e os produtos bacterianos liberados durante as rodadas repetidas de lise
celular e infecção de macrófagos de chegada recente possibilitam às células dendríticas ter
acesso aos bacilos;essas células migram para linfonodos de drenagem e apresentam
antígenos micobacterianos aos linfócitos T. assim, o desenvolvimento de IMC e de imunidade
humoral inicia-se. Esses estágios iniciais da infecção são geralmente assintomáticos. Cerca
de 2 a 4 semanas após a infecção, surgem duas respostas do hospedeiro ao M. tuberculosis,
uma resposta da IMC de ativação dosmacrófagos e uma resposta de lesão tecidual.
é um fenômeno mediado por células T que leva à ativação de macrófagos capazes de matar e
digerir os bacilos da TB. 
resulta de uma reação de hipersensibilidade do tipo tardio a vários antígenos
bacilares;destrói os macrófagos inativados que contêm bacilos em multiplicação, mas
também provoca necrose caseosa dos tecidos acometidos. com o desenvolvimento da
imunidade específica e o acúmulo de grandes números de macrófagos ativados no local da
lesão primária, formam-se lesões granulomatosas (tubérculos). Essas lesões consistem em
acúmulos de linfócitos e macrófagos ativados que evoluem para morfologias de células
epitelioides e células gigantes. essa resposta, mediada por diversos produtos bacterianos,
não apenas destrói os macrófagos como também provoca necrose sólida precoce no centro
do tubérculo. Embora o M. tuberculosis possa sobreviver, seu crescimento é inibido dentro
desse ambiente necrótico pela baixa tensão de oxigênio e pelo pH baixo. Nesse estágio,
algumas lesões podem cicatrizar por fibrose, com calcificação subsequente, enquanto
ocorrem inflamação e necrose em outras lesões. Granulomas isolados que são formados
durante essa fase da infecção podem variar em tamanho e composição celular;alguns
podem conter a disseminação de micobactérias, enquanto outros, não. 
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A ILTB começa como resultado desse equilíbrio dinâmico entre o microrganismo e o
hospedeiro.
resposta de ativação do macrófago
A IMC é fundamental nesse estágio inicial. Na maioria dos indivíduos infectados, os
macrófagos locais são ativados quando antígenos bacilares processados pelos macrófagos
estimulam os linfócitos T a liberarem uma variedade de linfocinas. Esses macrófagos
ativados agregam-se ao redor do centro da lesão e neutralizam os bacilos da TB, sem
causar destruição tecidual adicional. no centro da lesão, o material necrótico assemelha-se
a queijo mole (necrose caseosa). Mesmo quando ocorre cicatrização, bacilos viáveis podem
permanecer dormentes no interior dos macrófagos ou no material necrótico durante anos.
Essas lesões “cicatrizadas” no parênquima pulmonar e nos linfonodos hilares podem sofrer
calcificação.
hipersensibilidade do tipo tardia
Em uma minoria de casos, a resposta de ativação dos macrófagos é fraca, e o crescimento
das micobactérias só pode ser inibido por respostas de hipersensibilidade tardia, as quais
levam à destruição do tecido pulmonar. A lesão tende a aumentar mais, e o tecido
circundante apresenta lesão progressiva. No centro da lesão, o material caseoso se
liquefaz. As paredes brônquicas e os vasos sanguíneos são destruídos com formação de
cavidades. O material caseoso liquefeito, que contém grande número de bacilos, é drenado
por meio dos brônquios. No interior da cavidade, os bacilos multiplicam-se, espalham-se pelas
vias aéreas e são eliminados no ambiente por meio de tosse e o ato de falar. Nos estágios
iniciais da infecção, os bacilos são transportados por macrófagos até os linfonodos
regionais, a partir dos quais têm acesso ao retorno venoso central e chegam novamente
nos pulmões, podendo se disseminar além da vasculatura pulmonar, pelo corpo, por meio da
circulação cardíaca. 
papel dos macrófagos e monócitos
a IMC confere proteção parcial contra o M. tuberculosis. dois tipos de células são
essenciais. os macrófagos, que fagocitam diretamente os bacilos da TB, e as células T
(linfócitos T CD4+), que induzem proteção por meio da produção de citocinas, especialmente
y-IFN.
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Após infecção pelo M. tuberculosis, os macrófagos alveolares secretam diversas citocinas
responsáveis por vários eventos (formação de granulomas), bem como por efeitos sistêmicos
(febre e perda de peso). Novos monócitos e macrófagos atraídos para o local constituem os
componentes-chave da resposta imune. Seu principal mecanismo está relacionado com a
produção de oxidantes (óxido nítrico), que possuem atividade antimicobacteriana e aumentam
a síntese de citocinas, como TNF-a e IL-1, que regulam a liberação de intermediários de
oxigênio reativo e intermediários reativos de nitrogênio. os macrófagos podem sofrer
apoptose, um mecanismo de defesa para evitar a liberação de citocinas e bacilos por meio de
seu sequestro na célula apoptótica.
papel da lifócitos t
Os macrófagos alveolares, os monócitos e as células dendríticas são fundamentais no
processamento e apresentação de antígenos aos linfócitos T (T CD4+ e CD8+). o resultado
consiste na ativação e proliferação de linfócitos T CD4+, podem sofrer diferenciação em
células TH1 ou TH2 produtoras de citocinas. As células TH1 produzem y-IFN, um ativador dos
macrófagos e monócitos e IL-2. As células TH2 produzem IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, podendo
também promover a imunidade humoral. As células T CD8+ foram associadas a atividades
protetoras em função de respostas citotóxicas e lise das células infectadas, bem como à
produção de y-IFN e TNF-a. Por fim, as células natural killer atuam como correguladoras das
atividades líticas das células T CD8+. 
reatividade do teste cutâneo
verifica-se o desenvolvimento de hipersensibilidade tardia ao M. tuberculosis. Essa
reatividade constitui a base do teste cutâneo com tuberculina (TCT), utilizado para a
detecção da infecção em indivíduos assintomáticos. Os mecanismos celulares estão
relacionados principalmente com os linfócitos T CD4+ previamente sensibilizados, que são
atraídos ao local do teste cutâneo. Nesse local, proliferam-se e produzem citocinas.
Tuberculose pulmonar 
manifestações clínicas
A TB é classificada em pulmonar, extrapulmonar ou ambas. 
A TB pulmonar pode ser classificada em primária ou pós-primária (do tipo adulto,
secundária). 
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Doença primária 
A TB pulmonar primária ocorre pouco depois da infecção inicial pelo bacilo da TB. Ela pode
ser assintomática ou pode estar presente com febre e, as vezes, dor torácica pleurítica.
maior parte do ar inspirado se distribui nas regiões média e inferior dos pulmões, áreas mais
acometidas na TB primária. A lesão que se forma após a infecção inicial (nódulo de Ghon) é
geralmente periférica e acompanhada de linfadenopatia hilar ou paratraqueal transitória,
que pode ou não ser visível na radiografia de tórax padrão. Alguns pacientes desenvolvem
eritema nodoso nas pernas ou conjuntivite flictenular. Na maioria dos casos, a lesão
cicatriza e torna-se evidente apenas na forma de um pequeno nódulo calcificado. A reação
pleural sobrejacente a foco subpleural é comum. O nódulo de Ghon, com ou sem reação
pleural, espessamento e linfadenopatia regional subjacentes, é chamado de complexo de
Ghon. O derrame pleural, observado em até dois terços dos casos, resulta da penetração de
bacilos no espaço pleural a partir de um foco subpleural adjacente. Nos casos graves, o
sítio primário aumenta rapidamente, sua parte central sofre necrose, e verifica-se o
desenvolvimento de cavitação (TB primária progressiva). A TB em crianças pequenas é quase
sempre acompanhada de linfadenopatia hilar ou paratraqueal devido à disseminação de
bacilos do parênquima pulmonar através dos vasos linfáticos. Os linfonodos aumentados
podem comprimir os brônquios, causando obstrução total com colapso distal, obstrução
parcial com sibilo de via aérea de grande calibre ou efeito de movimento de válvula com
hiperinsuflação segmentar ou lobar. Os linfonodos podem romper-se na via aérea com
desenvolvimento de pneumonia, incluindo áreas de necrose e cavitação, distal à obstrução.
Bronquiectasia pode se desenvolver em qualquer segmento ou lobo lesionado por pneumonia
caseosa progressiva. A disseminação hematogênica oculta acompanha infecção primária. na
ausência de uma resposta imune adquirida suficiente, que em geral contém a infecção, pode
ocorrer doença disseminada ou miliar. Há desenvolvimento de lesões granulomatosas em
múltiplos órgãos e elas podem causar doença localmente progressiva ou resultar em
meningite tuberculosa.Doença pós-primária
denominada TB de reativação ou secundária. Também chamada de TB do tipo adulto, pois pode
resultar da reativação endógena de ILTB distante ou infecção recente (infecção primária ou
reinfecção). Localiza-se nos segmentos apicais e posteriores dos lobos superiores, onde a
tensão de oxigênio média mais alta (comparação com a das regiões inferiores) favorece o
crescimento das micobactérias. 
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sinais e sintomas
A extensão do comprometimento do parênquima pulmonar varia, desde infiltrados pequenos
até doença cavitária extensa. Com a formação de cavidades, o conteúdo necrótico liquefeito
é liberado nas vias aéreas e pode sofrer disseminação broncogênica, resultando em lesões-
satélite dentro dos pulmões, que podem sofrer cavitação. O comprometimento maciço de
segmentos ou lobos pulmonares, com coalescência das lesões, provoca pneumonia caseosa.
pacientes sem tratamento podem sofrer um processo de remissão espontânea ou seguem um
curso crônico, progressivamente debilitante. Nessas circunstâncias, algumas lesões
pulmonares tornam-se fibróticas e podem sofrer calcificação;entretanto as cavidades
persistem em outras partes dos pulmões. Os indivíduos com essa doença crônica continuam
eliminando bacilos da TB no meio ambiente.
os sinais e sintomas são inespecíficos e insidiosos No início da doença, consistindo em febre
diurna e sudorese noturna causada por defervescência, perda de peso, anorexia, mal-estar
geral e fraqueza. em até 90% dos casos, surge tosse, inicialmente improdutiva e limitada à
manhã e, mais tarde, acompanhada da produção de secreção brônquica purulenta, algumas
vezes com sangue. ocorre hemoptise em 20 a 30% dos casos e pode ocorrer hemoptise
maciça em consequência da erosão de vaso sanguíneo na parede de uma cavidade. surge dor
torácica pleurítica em pacientes com lesões parenquimatosas subpleurais ou doença pleural.
A doença extensa pode produzir dispneia e, raramente, síndrome da angústia respiratória
aguda.
manifestações sistêmicas
 achados físicos
são de valor limitado na TB pulmonar. muitos pacientes não apresentam anormalidades
detectáveis ao exame de tórax, enquanto outros exibem estertores nas áreas acometidas
durante a inspiração, após a tosse. Em determinadas ocasiões, podem-se auscultar roncos
devido à obstrução brônquica parcial, bem como os sopros anfóricos clássicos em áreas
com grandes cavidades. 
febre (frequentemente baixa e intermitente) em até 80% dos casos, emagrecimento, palidez e
baqueteamento dos dedos. Os achados hematológicos mais comuns consistem em anemia
discreta, leucocitose e trombocitose com velocidade de hemossedimentação e nível de
proteína C-reativa ligeiramente elevada. 
diagnóstico
A chave para o diagnóstico precoce de TB é um elevado índice de suspeita. 
 
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tecnologia de amplificação do ácido nucleico 
microscopia para baar
cultura de micobactérias
teste de sensibilidade a fármacos 
O diagnóstico não é difícil em pessoas pertencentes a populações de alto risco que
apresentam sintomas típicos e uma radiografia de tórax clássica que mostra infiltrados no
lobo superior com cavidades. o diagnóstico é sugerido pela primeira vez quando a
radiografia de tórax de um paciente avaliado para sintomas respiratórios é anormal. Se o
paciente não tiver afecções clínicas que produzam imunossupressão, a radiografia de tórax
pode mostrar os infiltrados típicos no lobo superior com cavitação. pacientes
imunossuprimidos podem apresentar achados “atípicos” na radiografia de tórax, como
infiltrados nas regiões inferiores sem formação de cavidades. Além da avaliação clínica e da
radiografia, o rastreamento e encaminhamento são as principais tarefas em nível periférico
e de comunidade. 
radiografia de tórax
TC 
 procedimentos radiográficos
é uma técnica de imagem rápida usada como ferramenta primária para detecção da TB
pulmonar. A radiografia de tórax tem alta sensibilidade, mas pouca especificidade. algumas
anormalidades vistas na TB estão presentes em várias outras condições pulmonares. A
suspeita inicial de TB pulmonar baseia-se, com frequência, em achados anormais na
radiografia de tórax de paciente submetido a triagem por sintomas respiratórios. A presença
de lesões sugestivas de TB deve levar a investigações bacteriológicas em todos os casos.
Embora o quadro “clássico” seja de doença do lobo superior com infiltrados e cavidades,
pode-se observar praticamente qualquer padrão radiológico. 
pode ser útil na interpretação de achados questionáveis na radiografia simples de tórax,
bem como no diagnóstico de algumas formas de TB extrapulmonar.
fármacos principais
tratamento
Os dois principais objetivos do tratamento da TB são evitar morbidade e morte ao curar a TB
enquanto evita o surgimento de resistência ao fármaco e interromper a transmissão,
tornando os pacientes não infecciosos para os outros. 
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Isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol são os Quatro fármacos considerados
agentes de primeira linha no tratamento da TB. são de administração oral. 
Adultos
Crianças
Isoniazida
5 mg/kg, máx. de 300 mg. 
10 (7-15) mg/kg, máx. de 300 mg. 
Adultos
crianças 
Rifampicina
10 mg/kg, máx. de 600 mg.
15 (10-20) mg/kg, máx. de 600 mg.
adultos
Crianças 
Pirazinamida
25 mg/kg, máx. de 2 g. 
35 (30-40) mg/kg. 
adultos
crianças
Etambutol
15 mg/kg.
20 (15-25) mg/kg.
esquemas
são divididos em uma fase intensiva (bactericida) e uma fase de continuação (esterilizante).
Durante a fase intensiva, a maioria dos bacilos da tuberculose é destruída, ocorre resolução
dos sintomas, e o paciente geralmente se torna não infectante. A fase de continuação é
necessária para eliminar as micobactérias persistentes e evitar a recidiva.
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O esquema terapêutico de escolha para praticamente todas as formas de TB suscetível ao
fármaco em adultos consiste em uma fase inicial de 2 meses (ou intensiva) de isoniazida,
rifampicina, pirazinamida e etambutol, seguida de uma fase de continuação de 4 meses de
isoniazida e rifampicina. Esse esquema pode curar TB em mais de 90% dos pacientes. Em
crianças, a maioria das formas de TB na ausência de infecção pelo HIV ou resistência suspeita
à isoniazida pode ser tratada com segurança sem etambutol na fase intensiva. O tratamento
deve ser administrado diariamente durante todo o curso. 
prevenção
A maneira primária de prevenir a TB é diagnosticar e isolar rapidamente os casos
infectantes, bem como administrar um tratamento apropriado até que o paciente se torne
não infectante (em geral 2-4 semanas após o início de tratamento adequado) e a doença
seja curada. Outras estratégias consistem na vacinação com BCG e tratamento de indivíduos
com ILTB que correm alto risco de desenvolver a doença ativa.
degradação enzimática do fármaco
modificação do alvo do fármaco
permeabilidade reduzida ao fármaco
exportação ativa do fármaco
resistência a antibióticos
existem quatro principais mecanismos de resistência a antibióticos. Na maior parte das vezes,
a resistência aos fármacos resulta de uma alteração genética no organismo.
mutações cromossômicas
aquisição de plasmídeo
Bases genéticas da resistência
modificam o alvo do fármaco, de modo que o fármaco não se liga mais a este, ou modificam
a membrana, de modo que o fármaco não é capaz de penetrar adequadamente na célula. As
mutações cromossômicas ocorrem com baixa frequência e, frequentemente, afetam um
fármaco ou uma família de fármacos.
Os plasmídeos causam resistência a fármacos pela codificação de enzimas que os degradam
ou modificam. A resistência mediada por plasmídeo ocorre em frequência maior que as
mutações cromossômicas, em geral afetando múltiplos fármacos ou famílias de fármacos.
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Plasmídeos de resistência
transposons 
plasmídeos R ou fatores R, em geral, carreiam dois conjuntos de genes. Um conjuntocodifica
as enzimas que degradam ou modificam os fármacos, ao passo que o outro codifica as
proteínas que medeiam a conjugação, o principal processo pelo qual os genes de resistência
são transferidos de uma bactéria para a outra.
são pequenos segmentos de DNA que se deslocam de um local a outro do cromossomo
bacteriano ou a partir do cromossomo bacteriano para o DNA plasmidial. Transposons
frequentemente carreiam genes de resistência a fármacos. Muitos plasmídeos R carreiam um
ou mais transposons.
JAMESON, J L.; FAUCI, Anthony S.; KASPER, Dennis L.; et al. Medicina interna de Harrison
- 2 volumes. Grupo A, 2019. E-book. ISBN 9788580556346. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788580556346/. Acesso em: 27 set.
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FILHO, Geraldo B. Bogliolo - Patologia. Grupo GEN, 2021. E-book. ISBN 9788527738378.
Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788527738378/. Acesso
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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS