Leucemias e Pancitopenia

Prévia do material em texto

PANCITOPENIAS
VALORES DE REFERÊNCIA MÉDIOS:
● Plaquetas < 150.000
● Hemoglobina < 12
● Leucócitos < 4.500
● Basófilos: 0 - 1%
● Eosinófilos: 1 - 5%
● Mielócitos: 0%
● Metamielócitos: 0%
● Bastão: 1 - 5%
● Segmentado: 45 - 70%
● Linfócito: 20 - 45%
● Monócito: 4 - 10%
Fisiopatologia:
● MUTAÇÃO (deleção, translocação, ganho cromossomal) → EXPRESSÃO DE PROTO-ONCOGENES →
MULTIPLICAÇÃO CELULAR → LEUCEMIA (aguda/crônica)
▪ Aguda: multiplicação/acúmulo de células progenitoras (blastos) → células que não tem
função
▪ Crônica: multiplicação/acúmulo de células maduras (funcionais) → arrastada, indolente
TIPOS DE LEUCEMIA:
● Leucemia mieloide aguda (LMA)
o Homem > 60 anos
o Aspirado de MO: > 20% de blastos da série mieloide
o Morfologia: bastonetes de Auer (patognomônico de LMA)
o Citoquímica: Mieloperoxidase ou Sudan Black
o Imunofenotipagem: CD 33, 34, 13, 14
o Citogenética: t(8,21) → translocação do cromossomo 8 com 21, t(15,17), inversão do 16
(cromossomo quebra e gira)
o Importante: subtipo M3: LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA →Melhor prognóstico (>90% de
chance de cura) → tratamento com ATRA (promove maturação - diferenciação dos blastos)
▪ Associado a CIVD
● Leucemia mieloide crônica) (LMC)
o Cromossomo Philadélfia t(9,22) → É REGR
▪ Pode aparecer na LLA também, porém não é regra na LLA e quando ocorre confere pior
prognóstico
▪ Formação de gene híbrido pela translocação de genes do braço longo do cromossomo 9 e
22(bcr/abl)→ transcrito em Tirosina quinase (clone leucêmico) → estimula a multiplicação
→ TT: Imatinibe (inibidor da tirosina quinase)
● Leucemia linfocítica aguda (LLA)
o Típica da Criança (câncer mais comum na infância)
● Leucemia linfocítica crônica (LLC)
o Mais comum em idosos: vem aumentando a incidência devido ao envelhecimento populacional
TRATAMENTO DE SUPORTE PARA AS LEUCEMIAS
● Anemia: transfusão de hemácias (1 CH → ↑ hemoglobina em 1g/dL e em média 3% de hematócrito)
o Indicação: Hb < 10g/dL nos pacientes instáveis com comorbidades
● Plaquetopenia: transfusão de plaquetas (a transfusão é feita de acordo com o peso do paciente)
o 1 U de plaquetas/10kg de peso → cada unidade ↑ plaquetas, em média, em 10.000
o Indicação:
▪ Plaquetas < 10.000 (pelo risco de sangramento espontâneo em SNC), independente dos
sintomas
▪ Plaquetas < 30.000 se sangramento
Duas situações de plaquetopenia nas quais deve-se evitar a transfusão: PTT e PTI
● Na PTT o paciente apresenta uma patologia grave na qual mediadores inflamatórios
causam lesão do endotélio vascular da microcirculação, e os microtrombos consomem
plaquetas; caso for feita transfusão de plaquetas, essas plaquetas irão alimentar o
processo trombótico, piorando o quadro neurológico do paciente. Para a retirada das
proteínas inflamatórias deve ser usada a plasmaférese.
● Na PTI temos uma doença autoimune onde os anticorpos atacam as plaquetas; caso for
feita transfusão, essas plaquetas também serão atacadas. O tratamento de escolha é a
corticoterapia.
● Neutropenia: neutrófilos são a barreira inicial contra infecção bacteriana); por definição, a neutropenia
ocorre quando há < 1.500 neutrófilos; porém, o que nos preocupa é a neutropenia grave (neutrófilos < 500 e
febre ≥ 38,5°C)
o NEUTROPENIA FEBRIL
▪ Conceito: neutrófilos < 500 e febre
▪ Conduta: exames gerais + culturas (antes do início do ATB) + radiografia de tórax +
antibiótico
● Esquema basal → Antibiótico de amplo espectro com ação antipseudomonas
(gram negativo entérico): betalactâmico com ação anti pseudomonas - gram
negativo (ex.: cefepime, tazocin, ceftazidime, meropenem)
● Adicionar Vancomicina ou Linezonida se: evidência de lesão cutânea, mucosite,
cateter infectado, celulite, se positividade para gram positivo na cultura → cavidade
oral: streptococcus viridans; pele: strepto epidermidis ou MRSA
● Adicionar antifúngico se: paciente mantiver > 4 - 7 dias com febre após início da
antibioticoterapia (anfotericina B, caspofungina ou voriconazol)
● Condições que permitem tratamento domiciliar:
o Indicações: paciente deve somar > 21 pontos na escala MASCC ter rápido
acesso ao hospital (máximo 1h) → basicamente:
▪ Sintomas leves
▪ Sinais vitais adequados (PAS > 90)
▪ Ausência de DPOC
▪ Ausência de neoplasia hematológica
▪ Ausência de desidratação
▪ Idade entre 16 e 60 anos
▪ Paciente vindo da comunidade
o Esquema: Clavulin + ciprofloxacino
● Suspender antibiótico quando paciente atingir 500 de neutrófilos e permanecer sem
febre por 2 dias
CAUSAS
ASPIRADO DE MEDULA (MIELOGRAMA)
avaliar celularidade
Medula óssea vazia
HIPOCELULAR
Medula óssea cheia
HIPERCELULAR
- Aplasia - O restante
- Mielofibrose: inicialmente
na fibrose, teremos um
processo de inflamação
intensa (hiperproliferativa)
Excesso de blastos na
medula: mielodisplasia (<
20%) ou leucemia aguda (
> 20%). Obs: o normal é
ter < 5% de blastos
FIBROSE DE MEDULA ÓSSEA
Pancitopenia + “megalias” (espleno, hepato, linfonodos)
● Causas:
o Primária: Metaplasia mieloide agnogênica
o Secundária: Mieloftise (infecção, neoplasia, exposição a benzeno)
● Fisiopatologia:
o Ocorre uma inflamação crônica na MO, que culmina em fibrose. A célula-tronco percebe que na MO não
existe mais espaço para ela, voltando para sítios antigos de produção sanguínea (sistema
reticuloendotelial – baço, fígado e linfonodos), onde tenta continuar com a formação das células
sanguíneas, que são conhecidas como dacriócitos (eritropoiese extramedular). Isso culmina em
crescimento desses órgãos, principalmente do baço (esplenomegalia).
● Diagnóstico: PANCITOPENIA + MEGALIAS (hepatoesplenomegalias + linfadenomegalia)
o No sangue periférico:
▪ HEMÁCIAS EM LÁGRIMA (DACRIÓCITOS → eritropoiese extramedular) +
LEUCOERITROBLASTOSE (formas jovens circulantes em sangue periférico)
▪ Pancitopenia
o Biópsia da medula: medula hipocelular com fibrose → PADRÃO OURO
● Tratamento:
o Suporte → não há como reverter a fibrose
o Tratamento da doença de base
APLASIA DE MEDULA ÓSSEA (ANEMIA APLÁSICA)
Lesão da célula tronco + pancitopenia (e mais nada)
● Etiologia:
o Idiopática: mais da metade dos casos
o Adquirida: benzeno, radiação, drogas citotóxicas, infecções
● Manifestações clínicas:
o PANCITOPENIA E MAIS NADA
o NÃO há megalias e NÃO há células com morfologia anormal
▪ Neste caso, a célula tronco será atacada em qualquer local (seja na medula, no baço, fígado)
– por isso não há recrutamento de outros sítios, e, consequentemente, não há crescimento
de vísceras. Temos pancitopenia e mais nada.
● Diagnóstico:
o Biópsia de medula → hipocelularidade + gordura → PADRÃO OURO
▪ No caso de fibrose de medula óssea, teríamos a presença de fibrose propriamente dita!
Tratamento
● Suporte para anemia, neutropenia febril e sangramento
● < 45 anos: transplante alogênico de medula óssea
● > 45 anos: imunossupressão
MIELODISPLASIA
● Etiologia:
o Primária: principalmente em idosos
o Secundária: benzeno e quimioterapia → pior prognóstico
● Padrão clássico:
o Idoso + citopenias + células com morfologia anormal
▪ Morfologias anormais: sideroblastos em anel, plaquetas gigantes, eliptócitos, acantócitos
(hemácias dismórficas), anomalia de Pelger-Huet
O mais comum é que inicialmente se tenha queda apenas de uma das séries – principalmente anemia (história
clássica: idoso com anemia refratária e que não consegue ser esclarecida). O prognóstico da doença é ruim;
doença de difícil manejo. O tratamento consiste basicamente em suporte. Em alguns casos pode ser avaliada
possibilidade de quimioterapia e, em casos muito selecionados, de transplante de medula óssea.
● Diagnóstico:
o Aspirado de medula: 5 - 20% de blastos na MO, > 10% de células displásicas
o CITOPENIAS: Hb < 10, Plaqueta < 100000, neutrófilos < 18000
EXCESSO DE BLASTOS NA MEDULA PODE SER:
LEUCEMIA AGUDA MIELODISPLASIA
≥ 20% 5 - 20%
● Tratamento:
○ Suporte
○ Quimioterapia
○ Transplante de células tronco
LEUCEMIA AGUDA
A célula-tronco se divide em dois grandes ramos: linfoide e mieloide; assim, temos dois tipos de leucemias agudas.
Tudo se inicia com a proliferação de blastos (clonesleucêmicos), o que leva à liberação de fatores
pirogênicos, causando a febre leucêmica. Esta febre é mais frequente na LLA (pois o blasto linfoide prolifera-se mais).
Ocorre então uma ocupação da medula óssea, causando pancitopenia. As manifestações sugestivas de
penias são a palidez, astenia, fadiga, petéquias, equimoses, infecções oportunistas, dor óssea (pela proliferação
tumoral – mais frequente na LLA).
Os blastos ganham a corrente sanguínea, ocorrendo a leucemização, caracterizada por uma leucocitose por
blastos. Há risco de síndrome de leucostase (aumento da viscosidade sanguínea), que pode levar a manifestações
neurológicas, dificultar trocas gasosas, etc.
Os blastos fazem infiltração tecidual, causando hepatoesplenomegalia e infiltrando pele, gengivas, órbitas,
linfonodos, SNC e testículos.
LEUCEMIA AGUDA: TUMOR PRIMÁRIO DA MEDULAR COM BLOQUEIO DE MATURAÇÃO DAS LINHAGENS SANGUÍNEAS
Proliferação do clone leucêmico (BLASTO)
⇓
Infiltração da medula - PANCITOPENIA
⇓
“Leucemização” – blastos na circulação
(Leucocitose por blastos)
⇓
Infiltração tecidual
(hepatoesplenomegalia, gengiva, SNC, linfonodo)
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
Homens – idosos
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
PERFIL EPIDEMIOLÓGICO Homem > 60 anos
CLÍNICA ● Sintomas da pancitopenia:
o Anemia: astenia
o Leucopenia: febre e infecção oportunista
o Plaquetopenia: petéquias e equimoses
● Síndrome de Leucostase
● Infiltração
ESPECÍFICA ● Infiltração
o Típico de subtipo M2: Cloromas (metástase blástica localizada)
o Típico de subtipo M3 (promielocítica): CIVD
o Típico de subtipo M4 e M5: Hiperplasia gengival
DIAGNÓSTICO ≥ 20% de blastos MIELÓIDES na MO
● Características dos blastos:
○ Morfologia: bastonetes de Auer (patognomônico de LMA)
○ Citoquímica: Mieloperoxidase ou Sudan Black
○ Imunofenotipagem: CD 33, 34, 13, 14
○ Citogenética: t(8,21) → translocação do cromossomo 8 com 21; t(15,17),
inversão do 16 (cromossomo quebra e gira)
SUBTIPOS ● M0: LMA INDIFERENCIADA → Prognóstico ruim
● M1: LMA COM DIFERENCIAÇÃO MÍNIMA → Prognóstico ruim
● M2: LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA → Subtipo mais comum
○ Cloroma típico com infiltração em órbita
● M3: LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA →Melhor prognóstico (>90% de chance
de cura) → tratamento com ATRA (promove maturação - diferenciação dos blastos)
○ Associado a CIVD
● M4: LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA AGUDA → Hiperplasia gengival
● M5: LEUCEMIA MONOCÍTICA AGUDA → Hiperplasia gengival
● M6: ERITROLEUCEMIA AGUDA → Prognóstico ruim
● M7: LEUCEMIA MEGACARIOCÍTICA AGUDA → Prognóstico ruim
PIOR PROGNÓSTICO ● Presença de CD 34
● Proteína MDR (multidroga-resistente)
● Hiperleucocitose
● Idosos
● Subtipos da ponta: M0, M1, M6, M7
TRATAMENTO ● Quimioterapia
● Avaliação de possibilidade de transplante de MO
● M3 (promielocítica) → Ácido Transretinoico (ATRA) → é um medicamento que
desbloqueia o bloqueio de maturação, fazendo com que a célula se diferencie
normalmente até os granulócitos
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA
LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA (LLA)
FISIOPATOLOGIA ● CFU → se diferencia em 2 linhagens
o PRÉ T → Subtipo T→ LINFÓCITO T (vai para o timo)
o PRÉ B →Subtipo L1, L2 , L3→ LINFÓCITO B (vai para linfonodo →
linfonodomegalia) → plasmócito → Anticorpo
PERFIL EPIDEMIOLÓGICO Câncer mais comum da infância
CLÍNICA ● Sintomas da pancitopenia: anemia - astenia; leucopenia - febre; plaquetopenia -
petéquias e equimoses
● Infiltração e leucostase
ESPECÍFICA ● Infiltração e leucostase
o Infiltração do SNC + testículo + linfonodo (aumento de linfócito)
o Dor óssea
DIAGNÓSTICO ● Aspirado de medula: ≥ 20% blastos LINFÓIDE na MO
● Características dos blastos:
○ Citoquímica: PAS (ácido periódico de Schiff) positivo
○ Imunofenotipagem:
■ Linhagem B: CD 10, CD 19, CD 20
■ Linhagem T: CD 2, CD 3, CD 5, CD 7
○ Citogenética:
■ t(12;21) → bom prognóstico
■ Hiperploidia → bom prognóstico
■ t(9;22) → cromossomo philadelphia → pior prognóstico; essa
translocação é mais típica de LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
■ t(4;11)
SUBTIPOS ● L1: VARIANTE INFANTIL → Bom prognóstico (chance de cura de até 85%)
● L2: VARIANTE DO ADULTO → Prognóstico ruim
● L3: BURKITT-LIKE → Mesma célula do Linfoma Burkitt
● T: LEUCEMIA DE CÉLULA T → Linfócitos T
BOM PROGNÓSTICO ● Idade entre 1 a 10 anos
● Hiperploidia no cariótipo (> 46 cromossomos → célula morre mais rápido)
● Trissomia 4, 10 e 17
● t(12;21)
● LLA de Linfócitos B
TRATAMENTO ● Quimioterapia de longa duração
○ Profilaxia do SNC → quimioterapia intratecal, devido à possibilidade de
infiltração do SNC
● Se não responder pensar em transplante de MO
PROLIFERAÇÃO CELULAR NÃO-BLÁSTICA
(Aumento de Células maduras)
Aumento de Hemácias Policitemia vera
Síndrome mieloproliferativa
Aumento de Plaquetas Trombocitemia essencial
Aumento de células
maduras da linhagem
mielóide
Leucemia mielóide crônica
(aumento de granulócitos)
Aumento de células
maduras da linhagem
linfóide
Leucemia linfoide crônica Síndrome linfoproliferativa
LEUCEMIAS CRÔNICAS
Excesso de células maduras
Acúmulo de células maduras na MO que ganham a corrente sanguínea (leucemização), o que se demonstra por uma
leucocitose por células adultas, havendo risco de leucostase. Ocorre infiltração tecidual em baço, fígado e
linfonodos.
o Bloqueio TARDIO da maturação celular + proliferação: FORMAS CELULARES ADULTAS EM EXCESSO
o Leucometria diferencial:
o Basófilo, eosinófilo e neutrófilo (mielócito, metamielócito, bastão, segmentado → na ordem de
maturação, sendo que todos já são maduros)→ Granulócitos
o Linfócitos, monócitos → Mononucleares
▪ Desvio para esquerda = neutrófilos mais jovens → infecção grave em fase inicial (mielócitos)
▪ Desvio para direita = neutrófilos maduros (segmentados) → infecção grave em fase crônica
(desvio para a esquerda evolui para desvio para a direita).
o Consequências clínicas e laboratoriais:
o Acúmulo de células maduras → rápidamente vai para a corrente sanguínea (leucemização) →
leucocitose por células adultas → risco de leucostase → infiltração tecidual: baço, fígado e linfonodo
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
FISIOPATOLOGIA ● Acúmulo de linhagem mieloide aguda → Basófilo, eosinófilo e neutrófilo (mielócito,
metamielócito, bastão, segmentado → na ordem de maturação, sendo que todos já
são maduros) → Granulócitos
● Causa: cromossomo Philadélfia t(9,22) → É REGRA, diferente da LLA, na qual pode
ocorrer e quando ocorre confere pior prognóstico
o Formação de gene híbrido pela translocação de genes do braço longo do
cromossomo 9 e 22(bcr/abl)→ transcrito em Tirosina quinase (clone
leucêmico) → estimula a multiplicação
● Importante: a tirosina quinase estimula a produção principalmente de granulócitos,
mas também pode estimular a produção de monócitos e plaquetas, apesar de não
estimular a produção de hemácias (não se sabe muito bem o motivo)
PERFIL EPIDEMIOLÓGICO Homem em média aos 55 anos
CLÍNICA ● Anemia
● Infiltração: hepatomegalia e esplenomegalia de grande monta
● Síndrome de leucostase (hiperviscosidade sanguínea) → LEUCEMIZAÇÃO
● Sem infecção, já que há produção de células maduras, ou seja, já consegue exercer a
função de proteção
● Evolui para LMA (crise blástica) – em determinado momento o paciente irá
apresentar um bloqueio de maturação
DIAGNÓSTICO ● Leucocitose granulocítica acentuada com desvio para a esquerda → o leucograma
do paciente com LMC parece muito com o de um paciente com infecção
○ Basofilia (marcante na LMC, por ser rara em outras condições) e eosinofilia
● Eleva granulócitos, plaquetas, monócitos, porém não eleva hemácias, podendo ter
anemia
● Fosfatase alcalina leucocitária baixa (em quadros infecciosos, essa enzima estará
alta → é importante para fazer diagnóstico diferencial dessa REAÇÃO LEUCEMÓIDE
com LMC)
● Diagnóstico diferencial com reação leucemóide:
○ Ambas possuem desvio para a esquerda (aumento de mielócito,
metamielócito e bastão)
○ Na LMC não esperamos infecção, já que há neutrofilia, e a fosfatase alcalina
leucocitária é baixa
○ Na reação leucemoide: contexto de infecção grave ou pancreatiteaguda ou
hepatite alcoólica → fosfatase alcalina leucocitária elevada
○ A LMC possui basofilia marcantes, já a reação leucemóide não
● Diagnóstico definitivo:
○ Clínica + identificação de cromossomo Philadelphia (cuidado, pois não é
patognomônico, pode aparecer também na LLA) ou gene BCR/ABL, que
codificam tirosina quinase
○ Achados de sangue periférico sugestivos: leucostase com células madura e
desvio para esquerda
CUIDADO: apesar de ser uma doença inicialmente crônica, arrastada e indolente, as células
neoplásicas podem se diferenciar em uma célula blástica e ser sobreposta por uma LMA →
CRISE BLÁSTICA → prognóstico muito ruim, mortalidade em poucos meses
TRATAMENTO ● Imatinibe (remissão citogenética → inibidor da tirosina quinase) → impedi crise
blástica
● Se não responder: transplante de medula óssea
○ Obs: só para entender → os leucócitos são formados por células originadas da:
■ Linhagem mielóide:
● MIELOBLASTO → promielócito, mielócito, metamielócito, bastão → SEGMENTADO
○ Obs: tudo a partir de mielócito (incluindo ele), é denominado de
GRANULÓCITO, sendo que o granulócito mais maduro são os segmentados
(basófilos, eosinófilos e neutrófilos). A partir de mielócito (incluindo ele),
todos são neutrófilos, antes disso, incluindo o promielócito, são células
jovens, que causam leucemia mieloide aguda
● MONOBLASTO → MONOCITO/MACRÓFAGO (mononuclear)
■ Linhagem Linfóide: mononucleares
● PRÉ T → LINFÓCITO T
● PRÉ B → LINFÓCITO B → PLASMÓCITO (célula que produz anticorpo)
LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA (LLC)
FISIOPATOLOGIA Linfócito B que não se diferencia em plasmócito
Obs.: pode ocorrer a transformação da LLC em linfoma não Hodgkin agressivo (síndrome de
Richter)
PERFIL EPIDEMIOLÓGICO Idoso
CLÍNICA ● Adenomegalia → geralmente não apresentam características palpatórias suspeitas
● Esplenomegalia
● Infecções de repetição (principalmente por encapsulados)
● Associação com PTI e anemia hemolítica autoimune (AHAI)
DIAGNÓSTICO ● Linfocitose: > 5.000 linfocitos B com característica neoplásica → marcador CD5+,
CD19, CD20, CD23 (o linfócito B CD5+ deve estar presente na MO também) →
CLONE MUTANTE
● Hipogamaglobulinemia (linfócito B não se diferencia em plasmócito, que portanto,
não produz anticorpo)
● Casos graves e avançados: anemia e plaquetopenia, por ocupação da MO
TRATAMENTO ● Paliativo com QT (se houver penias) → para tentar diminuir a carga tumoral
● Corticóide se PTI ou Anemia hemolítica auto imune → manifestações
paraneoplásicas
POLICITEMIA VERA
CLÍNICA:
● Síndrome de hiperviscosidade: cefaléia, turvação visual
● Hipervolemia: hipertensão e insuficiência cardíaca
● Prurido aquagênico (elevação de basófilo - histamina)
● Úlcera péptica (aumento de histamina)
● Pletora facial
● Esplenomegalia
● Trombose ou sangramento
● Eritromelalgia (regiões palmo-plantares ficam vermelhas + dor em queimação associada)
● Eritropoetina reduzida, já que como tem excesso de hemácia, há um feedback negativo no rim
Policitemia vera e linfoma (principalmente Linfoma de Hodgkin) → associados a prurido crônico
DIAGNÓSTICO:
1º passo: estimar a massa eritrocitária (radioisótopo) – estará elevado (afasta hemoconcentração): Hb > 16,0 ou Ht >
49%
2º passo: medir EPO sérica – estará baixa (afasta hipoxemia do paciente com DPOC, que o paciente tem
eritropoietina alta - SatO2 < 92%)
3º passo: mutação JAK2 (exame confirmatório) → a célula com essa mutação não precisa mais de hormônio
estimulador, como EPO, para se diferenciar em eritrócito, ela já tem vontade própria
TRATAMENTO:
● Flebotomia de repetição (retirada de 100 - 500mL de sangue)
● Hidroxiureia - droga mielossupressora (em altas doses bloqueia a formação de células sanguíneas)
TROMBOCITEMIA ESSENCIAL
CLÍNICA:
● Plaquetas > 500.000 + esplenomegalia
● Trombose, sangramento, eritromelalgia (sensação de queimação em áreas hiperemiadas)
● Anisocitose plaquetária
DIAGNÓSTICO: exclusão
TRATAMENTO:
● Hidroxiureia / anagrelida (mais plaqueta-específica)
● Eritromelalgia AAS em dose baixa
● Causa mais comum de trombocitose → reativa (infecções, neoplasias...)