14. Fisiopatologia da tuberculose

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Gabriella Comerlatto - T3
Tuberculose 
• A tuberculose (TB) é uma doença infecto-contagiosa, crônica, granulomatosa e necrosante causada pelo bacilo álcool-ácido-resistente (BAAR) Mycobacterium tuberculosis (Bacilo de Koch) ou por qualquer patógeno do complexo: Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium microti, Mycobacterium canetti, Mycobacterium pinnipedi, e Mycobacterium caprae
• A forma mais comum da doença é a forma pulmonar, mas acometimentos extra-pulmonares também são frequentes sendo elas: formas pleural, ganglionar, miliar, osteomuscular e laríngea
• A tuberculose é considerada uma das 10 principais causas de morte no mundo
• Estima-se que em 2019, no mundo, cerca de 10 milhões de pessoas desenvolveram TB e 1,2 milhão morreram devido à doença. Quanto aos desfechos de tratamento, em 2018, o percentual de sucesso de tratamento foi de 85% entre os casos novos
• Em 2020, o Brasil registrou 66.819 casos novos de TB, com um coeficiente de incidência de 31,6 casos por 100 mil habitantes. Em 2019, foram notificados cerca de 4,5 mil óbitos pela doença, com um coeficiente de mortalidade de 2,2 óbitos por 100 mil habitantes 
Epidemiologia
• As maiores incidências de TB (acima de 51 casos/100 mil hab.) são observados nos estados do RJ, Amazonas e Acre
Agente etiológico 
• Mycobacterium tuberculosis, 
• Descoberto por Robert Koch em 1882
 Duas formas de Mycobacterium tuberculosis atingem os seres humanos
1. Mycobacaterium tuberculosis (hominis) se dissemina por gotículas de secreções respiratórias 
• Atinge o trato respiratório (pode se disseminar pelo organismo causando a tuberculose miliar)
2. Mycobacterium bovis (tuberculose bovina) transmitida pelo leite e derivados não pasteurizados de gado contaminado
• Afeta o trato gastrointestinal
• Mycobacterium tuberculosis é uma bactéria aeróbica e resistente a destruição pelo nosso organismo, podendo causar lesões persistentes necrosadas e calcificadas capazes de reiniciar o crescimento
• Pode infectar todos os órgãos, mas os pulmões são mais atingidos
Características do bacilo 
1. Aerobiose estrita: M. tuberculosis requer oxigênio para crescer
2. Multiplicação lenta: A ação do medicamento se dá quando o bacilo está metabolicamente ativo, multiplicando-se. 
• Esse fato é o determinante da cronicidade da doença e do longo tempo da quimioterapia
3. Alta proporção de Mutantes resistentes
• O bacilo sofre mutações ao acaso, gerando cepas resistentes a um ou mais dos quimioterápicos empregados no tratamento da tuberculose
4. M. tuberculosis divide-se em cerca de 15 a 20 horas, o que dificulta o cultivo em laboratório
5. Pode suportar desinfetantes fracos e pode sobreviver num estado seco durante semanas, além de resistir a luz UV
Tuberculose Pulmonar
Tuberculose Miliar 
Fisiopatologia da tuberculose
Transmissão da tuberculose pulmomar 
• A transmissão ocorre por via respiratória através do espirro, tosse ou fala 
• Uma pessoa com tuberculose pode infectar, em média, outras 15 em um ano
• Após 15 dias de tratamento, o risco de transmissão é muito baixo 
 A probabilidade de que a TB seja transmitida depende
• Da capacidade de contágio do doente bacilífero fonte da infecção 
• Do tipo de ambiente onde a exposição ocorreu 
• Da duração da exposição 
• Da susceptibilidade da pessoa exposta ao contágio
 As pessoas quando infectadas podem não apresentam a doença, e portanto não podem transmitir o microrganismo. Ou seja, a simples exposição ao bacilo não é suficiente para provocar a doença
Patogenia da tuberculose 
• A infecção por M. tuberculosis ocorre através das vias aéreas, pela formação de aerossóis que são expelidos pelo doente ao tossir, espirrar ou falar 
• As bactérias presentes nessas gotículas alcançam os alvéolos pulmonares e ali promovem uma infecção primária. Ao chegar pela 1ª vez nos alvéolos, o bacilo de Koch é fagocitado por macrófagos locais
• A bactéria inibe a maturação do fagossomo e a formação do fagolisossoma, permitindo sua multiplicação dentro desta célula incontroladamente, protegida da ação dos lisossomos
• Os bacilos proliferam-se e destroem os macrófagos, caindo nos espaços alveolares
• Após 2 a 6 semanas há o desenvolvimento de uma resposta imunológica mediada por células T e os macrófagos tornam-se eficientes na destruição dos bacilos
Teste de tuberculina ou PPD (Mantoux) 
• A infecção leva ao desenvolvimento de uma hipersensibilidade tardia, que pode ser detectada pelo teste de tuberculina (PPD)
• 2- 6 semanas após a infecção
Portanto, de 2 a 6 semanas após a infecção surgem 2 respostas: 
1. Resposta de ativação de macrófagos capazes de matar os bacilos
2. Resposta de lesão tecidual: resultado de uma reação de hipersensibilidade do tipo tardio → destroi macrófagos inativados que contem bacilos em multiplicação, mas também provoca a necrose caseosa dos tecidos acometidos
• Os macrófagos utilizam diversos mecanismos para tentar eliminar o M. tuberculosis de seu interior, como a apoptose, assim como a fagocitose por outros macrófagos mais ativados
• Esses lançam mão de um aumento da expressão de enzimas, como a iNOS (óxido nítrico sintase indutível), liberando o radical livre óxido nítrico, altamente tóxico para o M. tuberculosis
• Alguns macrófagos fundem-se entre sí, dando origem às células gigantes do tipo Langhans (pela fusão de células epitelioides - macrófagos) e caracterizada pela presença de vários núcleos arranjados ao redor da periferia celular
• A secreção de metaloproteases (MMP40 pelas células epiteliais vizinhas, e a produção de TNF estimula o recrutamento de macrófagos imaturos e a formação do granuloma
Granuloma 
• Com o desenvolvimento da imunidade especifica e ao acúmulo de grande número de macrófagos ativados no local da lesão primária, formam-se lesões granulomatosas
• O principal constituinte dos granulomas é a célula epitelioide, que é um macrófago aumentado de volume, com núcleo alongado • A diferença delas para macrófagos comuns é de que são células livres (soltas), estão presas umas às outras no granuloma
• O conjunto lembra vagamente um epitélio, daí o nome de granuloma epiteloide
• O nódulo de Ghon é o primeiro granuloma tuberculoso
• Geralmente ocorre na região subpleural do lobo médio (se for no pulmão direito) ou na região inferior do lobo superior (se for no pulmão esquerdo), porque as regiões médias dos pulmões são as mais arejadas (a probabilidade de chegarem bacilos é maior)
• Na grande maioria dos casos a lesão é pequena e de cura espontânea (detecção difícil)
Esta lesão representa uma sequela da infecção mas não é ainda a doença
Complexo de Ghon 
• Bacilos podem alcançar os linfonodos do hilo pulmonar e provocar aí lesões idênticas àquelas do pulmão
• Quando o indivíduo apresenta a lesão pulmonar e a lesão ganglionar satélite, se diz que apresenta o complexo de Ghon ou complexo primário da tuberculose
• As lesões consistem em focos de infecção calcificados e um nódulo linfático associado
• Essas lesões são particularmente comuns em crianças e podem abrigar bactérias viáveis, sendo fontes de infecção a longo prazo, podendo estar envolvidas no ressurgimento da doença na velhice
Patogenia da tuberculose 
• A Maior parte dos indivíduos tem cura espontânea da lesão granulomatosa = tem uma resolução, ficando apenas uma cicatriz
• Com o passar do tempo a lesão vai se tornando menos celular, envolta por fibrose densa, ocorrendo até mesmo a calcificação da lesão (pode ser vista radiologicamente)
• Em outros indivíduos, os bacilos podem permanecer viáveis no interior destas lesões por muitos anos (infecção latente)
• Por outro lado, alguns indivíduos desenvolvem diretamente a doença tuberculose primária
Infecção latente 
• Ocorre após a maioria das infecções primárias
• Em cerca de 95% dos casos, após aproximadamente 3 semanas de intensa multiplicação, o sistema imunitário suprime a replicação bacilar, geralmente antes que sintomas ou sinais apareçam
• Focos dos bacilos no pulmão ou em outros locais se transformam em granulomas de célula epitelioide, que podem tercentros caseosos e necróticos
• Bacilos da tuberculose podem sobreviver nesse material durante anos; o equilíbrio entre a resistência do hospedeiro e a virulência microbiana determina se a infecção essencialmente desaparece sem tratamento, se permanece dormente ou torna-se ativa
• Locais de infecção latente são processos dinâmicos, não totalmente dormentes como se acreditava
-> O risco de progressão da infecção aumenta na presença de condições que afetem a resposta imune como: 
• Diabetes mellitus 
• Infecção pelo HIV 
• Tratamento prolongados com corticosteroides 
• Terapia imunossupressoras 
• Doença renal crônica 
Tuberculose – Padrões da doença
1. Tuberculose primária progressiva: 
• Se desenvolve após a infecção
• Afeta principalmente crianças nos primeiros anos de vida e adultos imuno-comprometidos
• Pessoas saudáveis infectadas pela tuberculose têm aproximadamente 5% a 10% de risco durante a vida de desenvolver doença ativa, embora a porcentagem varie significativamente de acordo com a idade e outros fatores de risco
• O escarro é contaminado por bactérias sendo a via de disseminação mais frequente
Tuberculose primária
Tuberculose primária progressiva evolução desfavorável (rara)
1. Disseminação bronco-pulmonar e ganglionar com extensa necrose caseosa
2. Meningite tuberculosa 
3. Tuberculose miliar: disseminação sistêmica (fígado, baço, rins, medula, adrenais, gânglios linfáticos, fundo de olho, trompa, meninges)
Tuberculose pulmonar 
• Necrose caseosa ou degeneração caseosa é uma degradação progressiva e irreversível feita por enzimas em tecidos lesionados
• Característica de focos de tuberculose
• Sua aparência (macroscopica) tem aspecto semelhante a um queijo cremoso, branco amarelado
2. Tuberculose secundária
• A TB secundária (também chamada de pós-primária ou de reativação) surge em hospedeiros previamente sensibilizado (infectados)
-> Origem
• O bacilo quiescente pode persistir por vários anos antes de reativar e produzir a infecção secundária
• A reinfecção de um indivíduo previamente infectado pode favorecer o desenvolvimento da doença
• Entre as pessoas infectadas, a incidência de TB é maior no final da adolescência e em adultos jovens; sua razão não é clara
• O risco é maior em pessoas infectadas com HIV
3. Tuberculose secundária progressiva
• Com a liquefação do cáseo e o esvaziamento da lesão, o bacilo encontra na parede da cavidade condições ideais para a sua multiplicação tanto pela oferta de O2 e pelo pH neutro, como pela oferta de nutrientes → desenvolvimento rápido do bacilo
• Nestas lesões formam-se grandes populações bacilares, que se tratadas de forma inadequada, levam a falência do tratamento e ao aparecimento de bacilo resistentes
 Formas evolutivas
a) Cavernas pulmonares: escavações necróticas parenquimatosas com ou sem conexão brônquica 
b) Tuberculose pleural: espessamento pleural com derrame (exsudato) hemorrágico, rico em linfócitos
c) Intestinal 
d) Miliar (“grão de milho picado”): pode ser pulmonar ou sistêmica 
TB Pulmonar – sintomas 
• O início da TB é insidioso, e os sintomas iniciais são variados de acordo com o organismo
• Uma pessoa infectada pode permanecer assintomática até que a doença se encontre em um estágio avançado
• Quando ocorrem sintomas, muitas vezes eles são vagos e podem passar despercebidos, sobretudo porque são sistêmicos
Diagnóstico 
• Radiografia de tórax 
• Baciloscopia do escarro 
• Prova tuberculínica 
• Xpert MTB/RIF: teste rápido automatizado de amplificação de ácidos nucleicos, que pode identificar simultaneamente o DNA de M. tuberculosis em uma amostra de escarro e detectar resistência à rifampin (rifampicina) em até 2 h. O Xpert MTB/RIF é mais sensível do que a baciloscopia e tão sensível quanto a cultura para o diagnóstico da TB
Tratamento 
• O tratamento é gratuito, ofertado no Sistema Único de Saúde (SUS) e dura, em média, seis meses
• Apesar da melhora dos sintomas já nas primeiras semanas após início, a cura só é garantida ao final do esquema terapêutico
• Os medicamentos interferem com o sistema enzimático do Mycobacterium ou bloqueiam a síntese proteica
• A ação do medicamento se dá quando o bacilo está metabolicamente ativo, multiplicando-se. É importante que o tempo de tratamento preveja que os bacilos persistentes podem passar meses em inatividade metabólica, período em que o medicamento pode não agir. Esse fato é o determinante da cronicidade da doença e do longo tempo do tratamento
• É possível que, ao final do tratamento, reste uma pequena população de bacilos viáveis, quiescentes. Esses poderão vir a ser responsáveis pela recidiva da doença no futuro (tuberculose de reinfecção endógena). 
• A interrupção do tratamento antes da conclusão pode levar o paciente à resistência aos antibióticos ou mesmo a complicações que podem levar a óbito. Além disso, pode aumentar o risco de transmissão da doença para outras pessoas
• Para favorecer a adesão, o Ministério da Saúde recomenda que o tratamento seja acompanhado por profissionais da unidade de saúde mais próxima do cidadão. É o chamado Tratamento Diretamente Observado (TDO), que prevê a supervisão por um profissional de saúde da tomada dos medicamentos, além de orientações claras sobre as características da doença e os riscos da interrupção do tratamento para a pessoa, familiares e comunidade
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