Virologia - Resumo 06 - Patogenia

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Resumo de Microbiologia 
Med. Vet. 3 
Ramon Dias Senábio e Thaís Regina Lemfers 
 
Patogenia 
 
É o conjunto de mecanismos pelos quais os vírus produzem doença em seus hospedeiros. Suas consequências 
dependem das interações com o agente/hospedeiro. Sendo assim, a patogenia das infecções víricas é determinada 
pela combinação entre os efeitos diretos e indiretos da replicação viral e as respostas do hospedeiro à infecção. 
 
Doença: É qualquer manifestação resultante de alterações fisiológicas do organismo. 
Sinais clínicos: #Aumentos leves de temperatura #Alteração de ânimo ou apetite #Condições severas 
 
Na maioria das doenças, a patogenia é multifatorial, resultante da alteração de fatores endógenos ou exógenos, 
raramente determinadas por um fator único. Com as infecções víricas não é diferente, pois as conseqüências 
dependem das interações entre inúmeros fatores do agente e do hospedeiro. 
 
 Sinais clínicos: resposta do hospedeiro à injúria celular e tecidual (resposta imune). 
 
 Os sinais clínicos observados nas enfermidades de etiologia viral são decorrentes da injúria celular causada 
pela infecção. O que ocorre é que muitas vezes a própria resposta imune do hospedeiro é que causa esses danos, 
destruindo uma grande qtd de células infectadas que acabam por prejudicar a função de determinado tecido e 
órgão. Aí os sinais clínicos aparecem de acordo com a localização dessas injúrias. 
 
 Conseqüências dependem das interações agente/hospedeiro. 
 Patogenia é causada pela interferência nos mecanismos fisiológicos da célula. 
 
 
 
 
Efeito iceberg das 
infecções: Ocorre, pois 
só identificamos uma 
infecção quando a 
doença apresenta sinais 
clínicos ou outras 
características visuais, 
sendo esta a ponta do 
iceberg. Já o restante 
dele representa desde o 
contato com o antígeno 
até gerar lesões. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Ou seja, ao contrário do que se imagina, a ocorrência de doença clínica em infecções víricas é um evento 
pouco freqüente, considerando-se a totalidade das infecções. Ou seja, a maioria das infecções por vírus não resulta 
em alterações orgânicas que se manifestem com sinais perceptíveis clinicamente. A ocorrência ou não de doença em 
uma determinada infecção vírica depende da interação entre inúmeros fatores do agente e do hospedeiro, na qual 
os mecanismos imunológicos, destinados a manter a integridade e funcionalidade do organismo, desempenham um 
papel fundamental. 
 
 
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Ramon Dias Senábio e Thaís Regina Lemfers 
Relembrando conceitos básicos: 
 
- O termo patogenicidade se refere à capacidade de um determinado agente produzir doença no hospedeiro. 
- O termo virulência, muitas vezes utilizado como sinônimo de patogenicidade, refere-se ao nível de severidade da 
doença causada por um agente. 
O termo susceptibilidade se refere às condições oferecidas pelo hosp. para a ocorrência da infecção e doença. 
- O termo resistência é a oposição oferecida pelo hospedeiro à instalação da infecção. 
 
 
A virulência dos vírus é determinada geneticamente e pode variar (isolados de uma mesma espécie). No entanto, 
fatores do hospedeiro podem interferir e modular a virulência desses agentes também. Embora em alguns vírus a 
virulência possa ser mapeada em um ou poucos genes, para a maioria dos vírus essa é uma característica 
multifatorial (depende de vários fatores). 
 Em geral, os genes virais envolvidos na virulência podem ser divididos em quatro classes: 
a) genes cujos produtos afetam a capacidade replicativa do vírus; 
b) produtos gênicos que influenciam a capacidade do vírus se disseminar no hospedeiro; 
c) produtos virais que se contrapõem à resposta imunológica do hospedeiro; 
d) produtos virais tóxicos para a célula e/ou hospedeiro. 
 
 
Busca-se então os GENES virulentos, para que assim possamos identificá-los e permitir a manifestação destes, 
porém, (se tudo na vida fosse fácil...) existem fatores que impedem isso, como: 
- Complexidade das interações vírus-célula 
- Falta de sistemas apropriados 
- Dificuldade em estudar vírus em cultivos celulares 
 
 
Susceptibilidade/Resistência > Determinadas genéticamente 
 
 A susceptibilidade e resistência de um hospedeiro a um vírus são determinadas geneticamente e podem 
variar entre indivíduos de uma mesma espécie, de acordo com fatores como: raça, idade, sexo, condição corporal, 
estado fisiológico, etc. 
 A resistência à infecção pode ser devida a mecanismos naturais (resistência natural ou inata) ou 
adquiridos (resistência adquirida). 
 
 
O termo imunidade é utilizado para designar a resistência, principalmente a resistência adquirida. 
O termo REFRATARIEDADE se refere a um grau de resistência absoluta a um determinado agente, e é 
uma característica da espécie animal, e não do indivíduo. 
 
O tropismo é a predileção de um vírus por determinadas células ou tecidos e pode ser determinado por uma 
variedade de fatores celulares que são necessários para a replicação viral. 
 
 
As infecções víricas, então, podem resultar em: 
 
 Infecção não-produtiva - bloqueio em uma das etapas intracelulares da replicação, seguida ou não de 
injúria e morte celular. 
 Infecção latente - com limitada expressão gênica viral e persistência do genoma viral na célula hospedeira. 
 Infecção produtiva: progênie viral / patologia - com produção de progênie viral infecciosa, 
acompanhada de patologia ou morte celular. 
 Infecção produtiva persistente: produção de vírus em níveis baixos: a célula sobrevive e segue 
produzindo vírus em níveis baixos por longos períodos e, até mesmo, indefinidamente. 
 Oncogênese: seja pela incorporação de oncogenes virais na célula hospedeira ou por alterações nas funções 
de genes celulares encarregados do controle do ciclo celular. 
 
Alterações: efeitos secundários e podem ocorrer em qualquer etapa do ciclo replicado. 
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Interações dos vírus com as células: 
 - Interferem nos mecanismos de transcrição, processamento e transporte do mRNA celular 
Ex.: vírus da Influenza – clivagem do mRNA celular para utilizar a extremidade 5‘ com cap para os seus mRNA. 
 - Inibição da síntese de DNA celular, outros estimulam a síntese e divisão. 
 
Citopatologia: 
- Glicoproteínas do envelope; pode interferir no processamento de proteínas endógenas 
- Sincícios (proteínas virais de fusão) 
- Desorganização ou ruptura do citoesqueleto: diminuição dos filamentos de actina (HSV, CDV) 
- Vacúolos 
- Corpúsculos de inclusão: citoplasma ou núcleo, acúmulo de complexos, produtos, proteínas… 
 
Efeitos da replicação viral nas células hospedeiras: 
Apoptose por vírus (promovem ou inibem): 
- Formação de corpos apoptóticos contendo vírus -> fagocitose -> liberação no fluído extracelular 
- Sobrevivência da célula -> ciclo replicativo 
 
A apoptose – morte celular programada – é um mecanismo de morte celular em resposta a vários estímulos, 
inclusive infecções víricas. Tem sido demonstrado que vários vírus são capazes de desencadear a cascata de reações 
que leva à apoptose da célula hospedeira. Por outro lado, vários vírus possuem produtos que inibem ou retardam a 
apoptose, prolongando, assim, a vida da célula e permitindo a conclusão do seu ciclo replicativo. #livro 
 
 
Patogenia em nível de hospedeiro: 
 
Resultado da infecção vírica depende: 
a) Hospedeiro susceptível / via adequada 
b) Replicação 1ª em tecidos próximos à entrada 
c) Escape imunológico 
d) Disseminação tecidos e órgão-alvo 
e) Replicação eficiente nesses locais 
f) Produzir ou não patologia 
 
 
Embora os vírus apresentem uma diversidade muito grande e participem de interações de especificidade e 
complexidade diferentes com os seus hospedeiros, algumas etapas da patogenia parecem ser comuns à maioria das 
infecções víricas. 
 
1) Penetração e replicação primária: Penetração e replicação em células próximas ao local de entrada(tecidos, linfonodos regionais); amplificação do agente. 
 
Exemplos: A pele é uma das mais importantes barreiras pois possui células mortas, superfície seca, levemente 
ácida, flora local. Porém soluções de continuidade (machucado, pele não íntegra, etc), podem permitir a penetração 
e multiplicação desse vírus. E se a penetração for superficial, a replicação é geralmente limitada ao sítio de 
penetração, pois a epiderme é desprovida de vasos sangüíneos e linfáticos que poderiam servir para disseminar a 
infecção. No entanto, a infecção de camadas mais profundas da derme pode levar à disseminação sangüínea, pois 
essa camada é altamente vascularizada. 
 Membranas mucosas – camada de muco e imunoglobulinas; 
 Trato respiratório: grande superfície e quantidade de patógenos no ar, possuindo assim defesas naturais, 
alvéolos com macrófagos mais residentes, temperatura diferencia nas vias aéreas, e aerossóis: expectorações, 
contato nasal. 
 Orofaringe e trato digestivo: desde a orofaringe até segmentos finais do intestino; ingestão de 
alimentos/água contaminados; deglutidos ou infectar células superficiais da orofaringe. Barreiras: pH ácido, bile, 
enzimas proteolíticas; resistência: vírus não-envelopados. Variedade de células: enterócitos maduros, céls da cripta, 
céls M. 
 Mucosa urogenital: vírus sistêmicos e infecções localizadas, tecidos submucosos: altamente irrigados, 
terminações nervosas → alvos para penetração. 
 
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2) Infecções localizadas versus Infecções disseminadas: 
 
Disseminação Local: Restritas aos sítios de replicação 1a, células vizinhas. Característico dos vírus respiratórios, 
gastrintestinais e vírus da derme/epiderme. 
 
Disseminação hematógena (sistêmica): O transporte pelo sangue oferece aos vírus a oportunidade de atingir 
virtualmente todos os órgãos e tecidos em poucos minutos a partir dos sítios de replicação primária. 
Pode atingir virtualmente todos os órgãos e tecidos em minutos; inicia quando os vírions produzidos nos sítios 
primários são liberados no líquido extracelular e drenados pelo sistema linfático. 
- Linfa → sg (partículas livres no plasma interior e superfície de leucócitos, plaquetas e eritrócitos 
 
Presença do vírus no sangue - Origem: 
a) Partículas tecidos → sistema linfático → sg 
b) Replicação nos linfonodos → liberação → sg 
c) Replicação em células endoteliais → circulação 
d) Replicação em mononucleadas → sg 
Viremia: Passiva - diretamente no sangue, sem prévia 
replicação em tecidos geralmente transitória. 
 Ativa - resultado da replicação em 
tecidos/órgãos. 
- Transmissão transplacentária 
Viremias plasmáticas: duração limitada, término 
coincide com o aparecimento dos Ac neutralizantes no 
soro. 
 
Viremias associadas a células distinguem das viremias plasmáticas em: 
a) no interior das células os vírus estão protegidos dos Ac neutralizantes e podem se propagar; 
b) os títulos virais são geralmente baixos; 
c) o isolamento do vírus do sangue é geralmente difícil e pode requerer o co-cultivo de leucócitos com células de 
cultivo. Essa dificuldade de isolamento pode ser devida aos baixos níveis de replicação do vírus e/ou à presença de 
anticorpos neutralizantes; 
d) algumas infecções, a viremia persiste por toda a vida e não termina com o aparecimento de Ac neutralizantes. 
 
Penetração dos vírus na célula: - Devem ultrapassar a parede vascular 
A) Penetração passiva: fenestras entre células endoteliais; (plexo coróide SNC – fluido cérebro-espinhal) 
B) Endocitose: transporte vesicular intracitoplasmático e exocitose na face oposta da célula endotelial 
C) Infecção de células endoteliais com liberação de progênie através da superfície basal ou basolateral (infecção de 
células subjacentes) 
D) Transportados através da parede vascular no interior das células infectadas (diapedese). Ex: Cavalos de Tróia. 
 
Disseminação Hematógena: Infecção celular mediada por anticorpos – a ADE é um mecanismo utilizado por 
alguns vírus para penetrar produtivamente e replicar em células que expressam receptores para a porção Fc das 
imunoglobulinas, principalmente os monócitos e macrófagos; ou seja, os anticorpos ficam sem atividade 
neutralizante. 
Disseminação Nervosa: disseminação a partir dos sítios de replicação primários no interior de fibras nervosas 
cujas terminações se distribuem nesses locais (vírus neuropatogênicos) -> vírus da raiva, BoHV -5. 
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3) Localização das infecções: 
 
Infecções da pele e tegumento: 
 Sítios de replicação 1ª após transmissão por contato. 
 Sítios de replicação 2ª após disseminação 
hematógena. 
 Podem produzir infecções localizadas (papilomavírus). 
 Disseminar para outros órgãos via sg ou neural. 
 Efeitos mais visíveis em áreas desprovidas de pelos. 
Infecções do trato respiratório: 90% etiologia viral 
(isolada ou mista). 
Fatores que favorecem: 
a) Inalação contínua 
b) Hábito investigativo olfatório 
c) Grande superfície 
d) Diversidade do epitélio 
Infecções do trato digestivo: 
- Exposição a grande quantid. de agentes ingeridos 
- Grande área de superfície 
- Diferentes tipos de epitélio 
- Direta = ingestão 
- Indireta = via hematógena, após replicação na 
orofaringe 
 
 
Infecções do SNC: 
 Nervos, via hematógena (barreira hematoencefálica) 
 Maioria é capaz de replicar em outras céls 
 Neuroinvasividade: capacidade de atingir o SNC após 
replicação em sítios periféricos 
 Neurovirulência: capacidade de replicar, disseminar-
se no SNC e produzir doença neurológica. 
 Alguns podem ser neurovirulentos, mas não 
neuroinvasivos. 
Infecções do sistema linforreticular e hematopoiético: 
 Depleção linfóide 
 Disfunção da resposta imunológica 
 
Infecção fetal: 
 Alta taxa de multiplicação celular 
 Via hematógena 
 Infecções inaparentes ou leves nas fêmeas 
 
Padrões principais de infecção: 
 
 A sobrevivência dos vírus como espécie depende de infecções sucessivas e contínuas de diferentes 
indivíduos e/ou de infecções prolongadas no mesmo indivíduo. Por outro lado, o resultado da infecção viral em um 
animal depende de interações múltiplas entre componentes virais e do hospedeiro. Objetivamente, depende do 
balanço entre as estratégias virais para se perpetuar no organismo e dos mecanismos de defesa do hospedeiro para 
erradicar o agente. 
 Alguns vírus produzem infecções agudas, que se caracterizam pela curta duração e rápida erradicação do 
agente pela resposta imunológica do hospedeiro. Outros vírus produzem infecções persistentes ou crônicas, 
caracterizadas pela permanência do agente no hospedeiro por longos períodos, muitas vezes pelo resto da vida. A 
natureza autolimitante das infecções agudas se deve principalmente à eficiência do sistema imunológico. E as 
infecções latentes, as quais se caracterizam pela permanência do genoma viral inativo. 
 
Mecanismos envolvidos na manutenção das infecções persistentes: restrição do efeito citopatogênico. 
infecção de céls semipermissivas, infecção de um pequeno número de céls, manutenção do genoma viral nas céls 
hospedeiras, evasão da resposta imune do hospedeiro. 
 
Oncogênese por vírus 
- Transformação celular e produção de tumores 
- Benignos e malignos 
- Retrovírus (oncornavírus) 
- Pequenos vírus DNA tumorigênicos 
 
Imunossupressão por vírus 
- Benignos e malignos 
- Suprimem a resposta imunológica contra os seus Ag 
- Estabelecimento de infecções prolongadas ou persistentes 
- Aumentam a susceptibilidade do hospedeiro a infecções 2as 
- Dificulta ou retarda a resposta imune 
- Retrovírus (oncornavírus) 
- Pequenos vírus DNA tumorigênicos