Farmacocinética Revisão

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FA���C��O���
Parte 1: Farmacocinética - absorção e distribuição de fármacos
Farmacocinética: processo de absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos
fármacos, ao longo do tempo
● o fármaco tem um mecanismo de ação e o organismo possui um mecanismo de ação
sobre o fármaco e isso produz um efeito
● Para que um tratamento farmacológico alcance seu objetivo, o medicamento precisa
atingir o órgão-alvo em concentração suficiente para exercer o seu efeito terapêutico
Absorção:
● Transporte do fármaco do local de administração até a circulação sanguínea
Membranas biológicas:
● Constituídas por uma bicamada lipídica e proteínas
● A distribuição de um fármaco ocorre principalmente por difusão passiva, cuja
velocidade é afetada por condições iônicas e celulares locais
TRANSPORTE PASSIVO
● a favor do gradiente de concentração, não há gasto de energia
● eficaz para moléculas não polares, como hormônios esteróides
● a velocidade de difusão depende do gradiente de concentração do fármaco
através da membrana e da espessura, área e permeabilidade desta membrana
● ineficaz para transporte de muitos fármacos e moléculas grandes e polares
1. difusão passiva aquosa: através dos poros das membranas, depende do
tamanho da molécula e de sua hidrossolubilidade
2. difusão passiva lipídica: depende da lipossolubilidade do fármaco
Lipossolubilidade é determinada pelo coeficiente de
partição óleo/água
Quanto maior a capacidade do fármaco em ser
dissolvido em óleo, mais facilmente ele atravessará a
membrana plasmática (maior difusão) e maior será a
sua absorção
pH
● em geral os fármacos são ácidos ou bases fracas e quando em contato com uma
solução, encontram-se nas formas ionizadas - mais difíceis de serem absorvidos e
não-ionizada (molecular)
● ácidos e bases fracos permanecem na forma molecular (não ionizada/protonada) e são
mais absorvidos
● dependendo do pH dessa solução e do pKa do fármaco, ele terá maior ou menor
ionização e isso vai influenciar na travessia pelas membranas biológicas
● em geral: moléculas não-ionizadas (não possuem carga elétrica - não são
polarizadas/apolares) são mais lipossolúveis e moléculas ionizadas são pouco
lipossolúveis e incapazes de penetrar a membrana lipídica por difusão simples
IMPORTANTE:
❖ Os fármacos ácidos (HA) liberam H+ causando formação de um ânion,
carregado negativamente
❖ As bases fracas (BH+ ) são aceptores de prótons. A perda do próton libera a
base neutra (B)
❖ As formas ionizadas (BH+ ou A- ) possuem lipossolubilidade muito baixa,
sendo incapazes de atravessar as membranas, exceto quando existe um
mecanismo de transporte específico
Difusão facilitada
● a favor do gradiente de concentração
● mediada por carreadores (barreira
hematoencefálica, TGI, túbulo renal,
vesícula biliar, placenta)
● apresenta seletividade e saturabilidade
TRANSPORTE ATIVO
● mediado por carreadores (transportadores
ABC - ex: glicoproteína P)
● apresenta gasto de energia
● é contra o gradiente de concentração
● seletividade e saturação
Pinocitose e endocitose
● transporte ativo, sem proteínas carreadoras
● pinocitose: transporte não específico de partículas em solução
● endocitose: mediada por receptor - transporte específico de moléculas grandes, como
proteínas, peptídeos, hormônios e toxinas
❖ Exemplos: toxina botulínica entra no tecido nervoso por endocitose mediada
por receptor
TRANSPORTE PARACELULAR DE DROGAS
● Filtração
❖ transporte intercelular através das
fenestrações
❖ tamanho da célula
❖ pressão hidrostática
★ importante para a distribuição e
excreção de fármacos
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
Processo de passagem das moléculas do fármaco através das membranas biológicas
existentes entre o sítio de administração e o compartimento vascular
Fatores que influenciam a absorção de fármacos
1. Fatores relacionados aos fármacos
❖ solubilidade: ácidos e bases fortes prevalecem na forma ionizada e são pouco
absorvidos.
★ Ex: benzetacil é um fármaco de baixa solubilidade, com pKa = 4,5,
antibiótico de absorção lenta que contém penicilina G benzatina
❖ forma farmacêutica e via de administração: fármacos com forma
farmacêutica líquido são mais rapidamente absorvidos do que os fármacos
com forma farmacêutica sólida
❖ biodisponibilidade: fração do fármaco, inalterada, que alcança a circulação
sistêmica, após ter sido administrada no organismo
★ via oral - sofre efeitos de primeira passagem e isso diminui a
biodisponibilidade
★ via IV - não sofre efeitos de primeira passagem, ou seja, praticamente
100% do fármaco fica disponível
2. Fatores relacionados ao organismo receptor
❖ vascularização local
❖ área da superfície de absorção: estômago tem menor superfície e presença
de muco (dificulta a passagem do fármaco) e o intestino tem microvilosidades
que aumentam a superfície de absorção e apresenta maior vascularização
★ a influência na absorção da vascularização e área de superfície do
intestino supera a influência do pH na absorção
❖ pH regional:
★ pH ~ 1,5 a 2,0: ácidos prevalecem na forma molecular e bases na
forma iônica
★ pH ~ 6,0 a 8,0: ácidos prevalecem na forma iônica e bases na forma
molecular
❖ motilidade do TGI: o aumento do esvaziamento gástrico contribui para o
aumento da absorção da mesma forma que a diminuição do esvaziamento
gástrico contribui para uma menor absorção
★ Ex 1: enxaqueca e neuropatia diabética promovem estase da
motilidade do TGI e isso reduz a velocidade de absorção
★ Ex 2: metoclopramida é um bloqueador dopaminérgico, antiemético e
estimulante peristáltico, então ele aumenta o esvaziamento gástrico e
contribui para um aumento da velocidade de absorção
❖ momento da administração: se o estômago está cheio ou vazio, pode ocorrer:
★ interação com alimentos, por exemplo a tetraciclina + leite = forma um
complexo insolúvel e por isso o antibiótico não será absorvido e nem
exercerá sua função
★ interação com medicamentos, por exemplo, a colestiramina com a
varfarina
DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS
Processo pelo qual um fármaco reversivelmente abandona o leito vascular, atinge o interstício
e entra nas células dos tecidos (seu local de ação)
1. Fatores que influenciam a distribuição de fármacos
❖ fluxo sanguíneo regional e débito cardíaco
★ órgãos muito irrigados: coração, fígado, cérebro, pulmão, rins
★ órgãos pouco irrigados: músculo, tecido adiposo, pele
❖ ligação do fármaco à proteínas plasmáticas: retarda a distribuição e a
excreção
★ há um equilíbrio entre fármaco livre e fármaco ligado à proteínas no
organismo
★ a albumina é a principal proteína ligada a drogas ácidas e pode atuar
como uma reserva de fármaco (à medida que a concentração do
fármaco livre diminui, devido à eliminação, o fármaco ligado se
dissocia da proteína)
★ fármacos que se ligam à proteínas
plasmáticas tem eliminação mais
lenta e efeito mais duradouro e os
fármacos que não se ligam à
proteínas plasmáticas tem rápida
eliminação com efeito mais intenso e
de menor duração
★ desnutrição, doença hepática,
síndrome nefrótica = podem causar
hipoalbuminemia
★ câncer, artrite, IAM podem causar
hiperalbuminemia e nesses casos é
necessário administrar uma dose
maior
❖ barreiras orgânicas
★ barreira hematoencefálica: capilares cerebrais são bastante seletivos,
pois não apresentam frestas, então fármacos ionizados ou polares em
geral fracassam tentando entrar no SNC, pois não conseguem passar
através das células endoteliais
★ barreira placentária: pode restringir a passagem de drogas ou facilitar a
passagem de nutrientes da circulação materna para a fetal
❖ deposição tecidual
★ no tecido adiposo: tiopental é muito lipossolúvel e se acumula no
tecido adiposo
★ em dentes e ossos: tetraciclina quela cálcio e deposita-se nos ossos e
dentes, causa manchas acinzentadas
★ na retina: cloroquina se liga à melanina e deposita-se na retina e causa
pigmentação retiniana
Redistribuição de fármacos
● transferência do fármaco de reservatórios teciduais
de volta para a circulação sistêmica
● importante para fármacos lipossolúveis que atuam
no SNC e no coração
● promoveo término de ação do fármaco
❖ Ex: redistribuição do tiopental
(lipossolúvel) - embora o efeito
pré-anestésico do tiopental termine após a
interrupção de sua infusão, deve-se
considerar a concentração que ainda está
nos reservatórios (tecido adiposo e
músculo)
Volume de Distribuição Aparente
É o volume necessário para conter a quantidade total do fármaco no organismo, na mesma
concentração presente no plasma ou sangue
● VD é baixo para fármacos retidos no compartimento vascular, por exemplo, a
heparina que não consegue sair da luz vascular. Isso é bom! A heparina sendo um
anticoagulante, deve permanecer na luz do vaso sanguíneo
● VD é alto para fármacos que sofrem ampla distribuição em músculo, tecido adiposo e
outros compartimentos não vasculares e se acumulam em tecidos.
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
Biotransformação: eliminação química, inativação
Conceito: transformação da estrutura do fármaco através de reações químicas, geralmente
catalisadas por enzimas, que ocorrem no interior de um sistema biológico
Metabólitos
➢ ativos: por exemplo a codeína sofre biotransformação e se transforma em morfina que
pode ser biotransformado em um metabólito inativo da morfina
➢ inativo: hidrossolúvel
● pró-fármaco precisa ser transformado para se tornar metabólito ativo
★ dá mais estabilidade, biodisponibilidade, menos toxicidade e menos
efeitos adversos
➔ Para um fármaco ser absorvido, é vantajoso que ele seja lipossolúveis, porém para ser
eliminado, é mais vantajoso se ele for hidrossolúvel
➔ Metabolização = deixar o fármaco mais hidrossolúvel para que ele possa ser
eliminado
➔ compostos lipofílicos que, se não fossem metabolizados, poderiam se acumular-se no
organismo e causar toxicidade
Sítios de biotransformação
● fígado (principal)
● pulmões
● cérebro
● intestino
● sangue
● rins
Sistema enzimático - no hepatócito
➢ no retículo endoplasmático = citocromo P450 (CYPs)
➢ CYPs são enzimas do tipo hemeproteínas inseridas no REL
★ metabolizam fármacos lipossolúveis
★ catalisam reações de oxidação e redução
★ 4 isoenzimas = CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C8/9, CYP1A2
Etapas da biotransformação
- FASE 1: oxidação, redução, hidrólise
❖ transformar um fármaco lipofílico em um mais polar = hidrofílico
❖ geralmente dão conta de inativar o fármaco
❖ alguns fármacos sofrem metabolização para serem ativados (isso foi uma
forma que os farmacêuticos encontraram para diminuir os efeitos de primeira
passagem e perda do princípio ativo)
- FASE 2: conjugação
❖ ocorre caso a fase 1 “falhe” ou não aconteça (nesse caso vai direto para a fase
2)
❖ complexação de produto F1 ou fármaco com uma substância endógena,
originando metabólito polar e inativo
❖ Adiciona estruturas ao fármaco e isso deixa esse fármaco “super”
hidrossolúvel
★ o grupo químico inserido pode ser os radicais: glicuronil, sulfato,
metilo ou acetilo
Indução de enzimas microssomais (CYPs)
● fármacos, poluentes ambientais, compostos químicos industriais e alimentos podem
levar a um aumento da expressão de enzimas microssômicas (CYPs) e isso leva a uma
aceleração da biotransformação, ou seja, a uma TOLERÂNCIA
FARMACOCINÉTICA
★ a dose normal não proporciona mais o efeito terapêutico nesses casos
Inibidores enzimáticos
● reduzem a taxa de biotransformação e isso prolonga a presença de um fármaco ativo
no organismo e eleva seus níveis plasmáticos, PODENDO CAUSAR TOXICIDADE
★ inibidores de enzimas não micrôssomicas
★ inibidores de enzimas microssômicas
● inibição enzimática é fonte importante de interações de fármacos que leva a efeitos
adversos graves
➔ EXEMPLO: uma mulher fazendo uso de um anticoncepcional com base em estradiol
não ouvir as recomendações da enfermeira e está fazendo uso de fumo, omeprazol e
consumindo altas quantidades de carne grelhada = esses alimentos são indutores do
citocromo CYP1A2 e consequentemente, levam a uma aceleração da
biotransformação deste estradiol e isso poderia prejudicaria seu efeito ou então, essa
mulher pode estar fazendo o uso de antibiótico fluoroquinolona para tratar uma
infecção = este fármaco atua como inibidor da taxa de biotransformação do estradiol e
isso poderia causar uma toxicidade
Fatores que alteram a biotransformação de fármacos
● carga genético: polimorfismo enzimático
● idade: redução da taxa de biotransformação nos extremos da vida
➢ idosos: relacionada a redução da massa hepática, redução do fluxo sanguíneo
hepático, redução da atividade das enzimas hepáticas
➢ bebês/crianças: imaturidade do sistema enzimático nas 2 primeiras semanas de
vida, deficiência de glicuronil transferase que metaboliza o cloranfenicol
(antibiótico) e recém-nascido pode apresentar cianose (síndrome do bebê
cinzento
★ nesses dois grupos deve-se fazer o ajuste de dose
● espécie animal
EXCREÇÃO DE FÁRMACOS
Excreção: eliminação física, fora do organismo
Transporte do fármaco inalterado (“in natura”) ou de seus metabólitos para fora do organismo
Principais vias:
● renal
● biliar
● pulmonar
● fecal
Vias secundárias:
● salivar
● mamária
● sudorípara
● lacrimal
Excreção renal
● filtração glomerular: filtrados fármacos com - de 20 KDa.
★ fármacos retidos à proteínas continuam retidos (ex: albumina plasmática ~ 68
KDa)
★ só atravessam fármacos livres
★ a lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos fármacos para o
filtrado glomerular
★ 10-20% da excreção
● secreção tubular: mecanismo de transporte ativo para ânions e cátions
★ sistema de transporte de baixa especificidade
★ possibilita competição entre fármacos pelos transportadores em cada um deles
● reabsorção tubular: reabsorção passiva de fármacos não ionizados e lipossolúveis
★ alcalinizar: ácidos ionizados não reabsorvidos, exemplo pode-se usar o
bicarbonato
★ acidificar: bases ionizadas não reabsorvidas, exemplo pode-se usar vitamina C
Excreção biliar
● fármacos secretados para a vesícula biliar podem ter dois destinos:
★ se forem pouco lipossolúveis são excretados nas fezes
★ se forem adequadamente lipossolúveis, são reabsorvidos, entrando para o ciclo
entero-hepático