Aula - Estabilidade de medicamentos

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Estabilidade de medicamentos e 
cosméticos
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Definição
• “Estabilidade é a capacidade de um produto de manter suas
características originais conforme as suas especificações de
pureza, qualidade e potência. O estudo de estabilidade se
realiza em uma fase prévia da comercialização de um produto
novo, ou quando se efetuaram mudanças no processo de
fabricação”.
Portaria no 500/MS/SNVS, de 9 de outubro de 1997
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• Tempo no qual o produto mantém,
dentro de limites especificados e
durante o período de estocagem e
uso, as mesmas propriedades e
características que possuía ao ser
fabricado https://perfumese.com.br/wp-content/uploads/2019/01/prazo-de-validade-1024x536.png
Por que estudar a estabilidade de 
medicamentos e cosméticos? 
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ESTABILIDADE
Material de 
acondicionamento e 
embalagens
Registro para 
comercialização dos 
produtos
Estimativa do prazo de 
validade
Monitoramento de 
todos os tipos de 
instabilidade
Desenvolvimento e 
aperfeiçoamento de 
formulações
Prazo de validade 
• Prazo de validade: V ou Exp ou
• Data limite para a utilização de um produto farmacêutico definida pelo
fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas
as condições de armazenamento e transporte
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• Período de utilização ou PAO (period after opening) ou
• Data limite para a utilização de um produto farmacêutico após sua abertura.
Aplica-se para preparações reconstituídas ou embalagens de doses múltiplas. Na
UE, é muito utilizado em cosméticos.
BRASIL EUA
BRASIL UE UE
Tipos de Estabilidade
Estabilidade Condição a ser cumprida pelo produto farmacêutico
Física
A formulação mantém as propriedades físicas originais, como
aparência palatibilidade, uniformidade, dissolução e
suspensibilidade
Química
Os P.A. mantém sua integridade química e potencia rotulada
dentro dos limites especificados
Microbiológica
A formulação mantém a esterilidade (quando aplicável) ou a
resistência ao crescimento microbiano e preserva a eficácia
dos agentes conservantes (quando presentes)
Terapêutica A formulação mantém seu efeito terapêutico inalterado
Toxicológica A formulação não deve aumentar a toxicidade
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Fatores que afetam a estabilidade 
EXTRINSECOS
• Radiação (luz)
• Temperatura
• Transporte
• Oxigênio atmosférico
• Umidade do ar
• Embalagem
• Microrganismos
INSTRÍNSECOS
Físicos
• Separação de fases
• Precipitação 
• Cristalização
Químicos
• Oxidação
• Hidrólise
• Fotólise
• Isomerização
Determinação da estabilidade de 
produtos farmacêuticos
Medicamentos Cosméticos
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http://www.maceio.al.gov.br/wp-content/uploads/2018/07/jpg/2018/07/Medicamentos.jpg http://flaviagamonar.com/wp-content/uploads/2016/01/cosmetics41.jpg
Estudos de estabilidade de 
medicamentos
Histórico
• Década de 1950
– Primeiras metodologias descritas para previsão de prazo de estabilidade.
• Década de 1980
– Reconhecimento das diferentes zonas climáticas entre países produtores e
importadores.
– Vários países possuíam guias próprios e diferentes para determinação da
estabilidade.
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Estudos de estabilidade de 
medicamentos
Histórico
• Década de 1990
• ICH (International Conference on Harmonization)
• Formado por Japão, EUA e EU.
• Padronização internacional das normas técnicas de qualidade (Q1A a Q1F)
• Classificação dos países em 4 zonas climáticas
• BRASIL
– Resolução RE no 1, de 29 de julho de 2005
Guia para a realização de estudos de estabilidade
– Revoga edições anteriores:
– Resolução RE no 398, de 12 de novembro de 2004.
– Resolução RE no 560, de 02 de abril de 2002.
– Resolução RE no 485, de 20 de março de 2002
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Estudos de estabilidade de 
medicamentos
Histórico
• ICH (International Conference on Harmonization)
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Zona
Climática
Definição
Condição de 
armazenamento 
(1996)
Condições de 
Armazenamento 
(2001)
I Temperada 21 °C/ 45% UR 21 °C/ 45% UR
II Mediterrânea 25 °C/ 60% UR 25 °C/ 60% UR
III Quente e seco 30 °C/ 35% UR 30°C/ 35% UR
IV Quente e úmido 30 °C/ 70% UR 30 °C/ 65% URBRASIL
Tipos de teste
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Medicamentos em suas 
embalagens primárias
ESTUDO DE ACOMPANHAMENTO
• Condição de longa duração;
• Acompanha, revalida os testes periodicamente:
- Um lote anual (produção > 15 lotes/ano);
- Um lote bianual (produção ≤ 15 lotes/ano).
ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO
• Condições menos extremas de armazenamento
• Estabelece prazo de validade definitivo
ESTABILIDADE ACELERADA
• Condições forçadas de armazenamento para
acelerar possíveis instabilidades;
• Estabelece prazo de validade provisório;
Equipamentos
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Condições experimentais dos testes
Forma 
Farmacêuti
ca
Temperatur
a de 
armazenam
ento na 
bula (°C)
Tipo de 
embalagem 
primária
Teste de Estabilidade
Acelerada Longa duração
T (°C) UR (%) T (°C) UR (%)
Sólido 15 a 30 Semi-permeável 40± 2 75± 5 30± 2 75± 5
Sólido 15 a 30 Impermeável 40± 2 - 30± 2 -
Semi-sólido 15 a 30 Semi-permeável 40± 2 25 ou 75*± 5 30± 2 25 ou 75*± 5
Semi-sólido 15 a 30 Impermeável 40± 2 - 30± 2 -
Líquidos 15 a 30 Semi-permeável 40± 2 25 ou 75*± 5 30± 2 25 ou 75*± 5
Líquidos 15 a 30 Impermeável 40± 2 - 30± 2 -
Gases 15 a 30 Impermeável 40± 2 - 30± 2 -
Todas 2 a 8 Semi-permeável 25± 2 60± 5 5± 3 -
Todas 2 a 8 Impermeável 25± 2 - 5± 3 -
Todas -20 Todas -20± 5 - -20± 5 -
* Estudo pode ser realizado com 25 ou 75% de UR. Caso se opte por 75% o valor da perda de peso 
deverá ser multiplicado por 3,0
Avaliação das amostras
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Análises Sólidos Soluções Suspensões Emulsões
Aparência    
Teor do P.A.    
Quantificação produtos
degradação
   
Limites microbianos    
Dureza 
Dissolução 
pH   
Perda de peso (produto base água)   
Claridade 
Sedimentação após agitação 
Separação de fases 
Interpretação das análises das amostras 
• Em geral, mudança significativa no produto acabado é caracterizada
por:
• Perda maior que 5% do teor a partir do valor inicial, ou em
percentual fora dos limites de aceitação para potência;
• Formação de produto de degradação excedendo os limites de
aceitação;
• Alteração nos atributos físicos e testes funcionais, como:
– Coloração (todas);
– Dureza e dissolução (comprimidos);
– pH (semi-sólidos e líquidos);
– Ressuspendibilidade (suspensões);
– Separação de fases (emulsões);
• OBS.: Senso crítico – mudanças em atributos físicos (como
amolecimento de supositórios ou derretimento de cremes) podem
ser esperadas em condições aceleradas
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Determinação da estabilidade de 
produtos farmacêuticos
Medicamentos Cosméticos
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http://www.maceio.al.gov.br/wp-content/uploads/2018/07/jpg/2018/07/Medicamentos.jpg http://flaviagamonar.com/wp-content/uploads/2016/01/cosmetics41.jpg
Estudos de estabilidade de cosmético 
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Cosmético
Reformulação
Não
Sim
TESTE DE CENTRIFUGAÇÃO
1º
Centrifuga
3000 rpm
3 minutos
Amostra
É 
estável ?
ESTABILIDADE 
ACELERADA
3º
TESTE DE 
PRATELEIRA
4º
ESTABILIDADE 
PRELIMINAR
2º
Estudos de estabilidade de cosmético 
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ESTABILIDADE 
ACELERADA
3º
TESTE DE 
PRATELEIRA
4º
ESTABILIDADE 
PRELIMINAR
2º
Condições de estresse
extremas para acelerar
surgimento de sinais de
instabilidade
Condição de estresse
menos extremas
Condição normais de
armazenamento
Não estima a vida útil do
produto
Previsão da estabilidade
do produto (prazo de
validade)
Comprovação do prazo de
validade determinado
anteriormente
Orienta a escolha da
melhor composição na
fase inicial da formulação
Validar mudanças na
formulação, processo de
fabricação, embalagem,
novos equipamentos, etc.;
Documentar e prolongar(se
for o caso) o prazo de
validade determinado
anteriormente
Compatibilidade da
formulação com
embalagem
Estudos de estabilidade de cosmético
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2/3 amostra
1/3 “head space”
Vidro neutro, transparente, 
compatível com a formulação 
e com tampa de boa vedação
PREPARAÇÃO DAS 
AMOSTRAS
PROCEDIMENTO PARÂMETROS 
AVALIADOS
AMOSTRA TESTE
AMOSTRA CONTROLE
Condições de estresseQuente/frio
Exposição à radiação luminosa
Condições brandas
Temperatura ambiente
Abrigo da luz
ORGANOLÉPTICOS
Aspecto
Cor
Odor
Sabor (quando aplicável)
FÍSICO-QUÍMICO
pH
Viscosidade
Densidade
Doseamento de ativos
MICROBIOLÓGICOS
Contagem microbiana
Challenge test ou desafio do 
sistema conservante
Estabilidade preliminar
ou Teste de Triagem ou Teste de Curto Prazo
• Condições de armazenagem
– Considerar a zona climática onde os produtos serão produzidos e/ou
comercializados e/ou transportados
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AQUECIMENTO
15 dias
37 ± 2 °C
40 ± 2 °C
45 ± 2 °C
50 ± 2 °C
RESFRIAMENTO
15 dias
5 ± 2 °C
-5 ± 2 °C
CICLOS ALTERNADOS
24 horas →24 horas
40 ± 2 °C →4 ± 2 °C →28 dias (14 )
45 ± 2 °C →-5 ± 2 °C →12 dias (6 )
50 ± 2 °C →-5 ± 2 °C →12 dias (6 )
Avaliação das amostras
•T0, T24 e diárias até fim do ensaio;
•Avaliação organoléptica e físico-química
Estabilidade Acelerada
ou Estabilidade normal ou Estabilidade Explóratoria
• Condições de armazenagem
– Considerar a zona climática onde os produtos serão produzidos e/ou
comercializados e/ou transportados
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AQUECIMENTO
90 dias
37 ± 2 °C
40 ± 2 °C
45 ± 2 °C
50 ± 2 °C
RESFRIAMENTO
90 dias
5 ± 2 °C
-5 ou -10± 2 °C
EXPOSIÇÃO À RADIAÇÃO LUMINOSA
Avaliação das amostras
•T0, T24, T7, T15, T30, T60 e T90 (e mensais, se tempo estendido até 6 meses ou 1 ano)
Avaliação organoléptica e físico-química e microbiológica
Lâmpada 
de xenônio
Vitrine
Sol
Equipamento para teste de 
fotoestabilidade
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Teste de Prateleira
ou Estabilidade de Longa duração ou Shelf life (Vida de prateleira)
• Condições de armazenagem
– Temperatura ambiente, protegido da luz
• Duração
– Equivalente ao prazo de validade estimado no teste anterior (ou maior, se a intenção é 
ampliá-lo) 
• Avaliação das amostras
– T0, T24, T7, T15, T30, T60 e T90 (e mensais, se tempo estendido até 6 meses ou 1 ano)
– Avaliação organoléptica, físico-química e microbiológica. 
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Prazo de validade
• O tempo compreendido entre a ESPECIFICAÇÃO DE LIBERAÇÃO
(±5%) e a SHELF LIFE (±10%) determina o prazo de validade e varia
para cada produto
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Cinética
• A determinação da estabilidade e do prazo de validade de
medicamentos e cosméticos é baseada na velocidade de
degradação dos P.A
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CINÉTICA DE REAÇÃO