Imunidade anti víral

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Universidade Gama Filho
Disciplina de Imunologia
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Cronograma das Aulas
1 – Imunidade anti-viral
2 - Imunidade anti-bacteriana
3 – Imunidade anti- parasitária
4 – Imunizações ( vacinas) 
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5 – Hipersensibilidades
	Tipo I
	Tipo II
	Tipo III
	Tipo IV
6 – Doenças Auto –imunes
7 – Transplantes
8 – Tumores
9 - Imunodeficiências
Cronograma das Aulas
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Bibliografia Recomendada
Imunologia Celular e Molecular; Abbul Abbas., Ed. Elsevier – 2008
Imunobiologia; Janeway., Ed Artmed – 2010
Fundamentos de Imunologia – Ivan Roitt., Ed Guanabara Koogan – 2006
Imunologia Médica; Tristam G. Parslow., Ed Guanabara Koogan - 2004
Imunologia; Vera Calich., Ed. Revinter – 2009
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O Sistema Imune nas Infecções
Função: defender o organismo contra infecções por microrganismos.
	Os micróbios diferem em sua patogenicidade (habilidade de causar doença) e virulência (grau de patogenicidade). Assim, as doenças infecciosas têm exercido uma forte pressão seletiva para o sistema imune.
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Resposta Imune nas Infecções Virais
	Vírus são parasitas intracelulares obrigatórios, com mecanismos sofisticados de invasão, replicação e evasão do sistema imune.
São compostos basicamente de ácido nucléico (DNA ou RNA), circundado por um revestimento proteico (capsídeo); alguns encontram-se revestidos por um envoltório lipídico (envelope).
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VIRÓIDES – Agentes infecciosos de plantas, constituídos apenas de ácido nucléico. São incapazes de sintetizar proteínas.
PRION – Essencialmente proteínas infecciosas associadas a doenças neurodegenerativas de animais e humanos.
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Tipos de Infecção
 Infecções agudas/subclínicas - o vírus não atinge o órgão-alvo, assim o paciente não manifesta os sinais clínicos da doença; ou ocorre produção de vírus apenas para sua manutenção na população*. exs.: vírus vacinais.
*indivíduo assintomático = disseminador viral.
 
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Infecções latentes - vírus permanece sob forma não-infecciosa; as reativações* periódicas só ocorrem nas células epiteliais (permissivas aos vírus).
*reativação por imunossupressão.
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Infecções lentas - curso longo, progressivo e fatal.
 Infecções congênitas - durante a gestação, as infecções virais (ex.. rubéola e CMV) podem causar lesões ou morte do embrião, dependendo do estágio da gestação. A infecção materna alcança o feto por viremia.
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Infecção viral 
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Infecção viral 
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Infecção viral
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Infecção viral 
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Infecção Viral
A penetração viral comumente se dá através das superfícies mucosas e de lesões da pele (picadas de insetos ou agulhas).
A replicação ocorre nas superfícies epiteliais seguida, em alguns casos, de viremia (disseminação hematogênica).
As defesas do hospedeiro direcionam-se para, primeiro retardar a replicação viral e, então, erradicar a infecção.
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O desenvolvimento da imunidade é um desafio, pois os vírus estão seqüestrados dentro das células e replicam rapidamente, com a possibilidade de sofrer rápidas mutações.
A eliminação de uma infecção viral depende da destruição das células infectadas pelo vírus.
Entretanto, alguns vírus desenvolveram mecanismos de escape à resposta imune.
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Mecanismos de Defesa Inicial
 barreiras anatômicas e químicas; constituição genética do indivíduo (presença de receptores celulares e existência de células que não permitem a replicação viral); idade e estado físico do hospedeiro (alterações hormonais, uso de medicamentos, desnutrição,...)
 produção de Interferons*
 ativação de células NK
 ativação do sistema complemento
 inflamação - fagocitose
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Interferons
	Proteínas antivirais produzidas por células do hospedeiro em resposta à infecção viral:
 IFN- = secretado por quase todas as células (Principal fonte fagócitos mononucleares/ interferon leucocitário) 
 IFN- = secretado por fibroblastos;
IFN- = produzido por LTc, LTh e células NK.
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Ações dos Interferons
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IFN- e IFN- - Produzidos pelas células infectadas por vírus, difundem-se para as células adjacentes (tipo I -.estimulo RNA bifilamentar)
# Ativam genes que interferem com a replicação viral. 
# Estimulam a produção de moléculas do MHC classe I 
# Aumentam da apresentação aos LTc (ativação).
# Estimulam o desenvolvimento de TH1 (aumenta receptor de IL-12) 
# Ativam as células NK 
As células NK também produzem IFN-g que ativa a citotoxicidade do macrófago.
Interferons
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Mecanismos de Defesa Inicial
Células NK – lise e apoptose da células alvo - Perforia e granzimas.
Ativadas pela ausência da expressão de MHC-I e citocinas
			
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Sistema Complemento (Via alternativa)
 Ativação da Inflamação (C3a e C5a)
		 Formação de opsoninas (C3b )
		 Formação do Complexo de ataque à membrana (C5b6789n) (Somente em vírus envelopados)
Fagocitose e Inflamação – Eliminação de partículas virais (inibição da infecção)
			 Ativação da imunidade específica
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Reconhecimento e Fagocitose Viral
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Mecanismos de Defesa Específicos
Os Linfócito Th ativados auxiliam na seleção clonal e diferenciação dos Linfócito B, através da secreção de citocinas ; também secretam IL-2 que atua na ativação de Linfócito Tc.
 Ativação de Linfócito B - Resposta humoral
produção de anticorpos
 Ativação de Linfócito Tc = Resposta celular
 
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 Linfócitos Th e Linfócitos Tc específicos são essenciais na eliminação das infecções virais.
Linfócitos Th - Produzem citocinas (IL-2 e INF-g)
Ação dos Linfócitos
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Linfócitos Tc 
Podem reconhecer os antígenos virais através das moléculas do MHC de classe I e podem eliminar as células infectadas pelo vírus = citotoxicidade
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Apresentação Cruzada
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IL-2
# Proliferação celular de células T antígeno específicas
# Estimula crescimento e acentua a função citolítica das células NK, 
# Fator de crescimento de células B e estimulo para a produção de anticorpos, 
INF-g 
#Respostas inflamatórias
#Ativam funções microbicidas do macrófago, 
#Troca de isótipos nas células B (IgG), 
#Diferenciação em TH1 
#Aumento da expressão de MHC I e MHC II
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Anticorpos Neutralizantes. Podem impedir a infecção por interferir com a ligação do vírus à célula do hospedeiro. 
Ação dos Anticorpos
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Ativação do Sistema Complemento 
Os anticorpos também podem interferir com a progressão da infecção viral por aglutinarem partículas virais, ativando o sistema complemento.
Ação dos Anticorpos
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As células NK podem eliminar as células infectadas por citotoxicidade (ADCC). A IgG parece ser a classe mais ativa contra os vírus, combinando-se com antígenos virais na superfície das células infectadas e com receptores Fc presentes nas células NK, macrófagos e neutrófilos (opsonização); o que pode levar a fagocitose ou ao dano citotóxico das células do hospedeiro.
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Ação dos anticorpos:
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Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpo (ADCC)
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Mecanismos de Evasão ao Sistema Imune
1-Variação antigênica : alguns vírus conseguem criar variantes com diferentes composições antigênicas. O resultado dessa variação é que uma infecção não confere proteção contra infecções subsequentes. Assim, o hospedeiro trata infecções por diferentes sorotipos como se fossem infecções causadas por diferentes microrganismos. Ex.: vírus influenza , rinovírus e HIV.
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2-Supressão Imunológica: alguns vírus suprimem ativamente a resposta imune; outros possuem genes que modulam a resposta imune. Ex.: EBV apresenta um gene que codifica uma proteína homóloga à IL-10 que inibe a resposta imune.
	O HSV codifica o fragmento Fc do anticorpo e receptores para o sistema complemento, os quais interferem com a sua função. Também interfere com o reconhecimento das células infectadas pelo sistema imune através da inibição da apresentação da molécula MHC classe 1 (bloqueio do transportador TAP).
	O HIV infecta LTh interferindo diretamente na resposta imune; além disso a depleção dos LTh produz uma deterioração total da função imune = imunodeficiência.
Mecanismos de Evasão ao Sistema Imune
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3- Inibição do processamento antigênico – Bloqueia a reunião e a expressão de
moléculas do MHC de classe I e a exibição de antígenos virais. 
HSV - inibição da apresentação da molécula MHC classe 1 (bloqueio do transportador TAP).
CMV – Remoção de moléculas de classe I do RE.
4- Produção de receptores homólogos de citocinas 
Vaccinia e poxvírus – IL-1 e INF-g
CMV - quimiocinas
	
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 vírus citocidas = promovem a apoptose e autólise da célula infectada.
 Complexo imune e dano tecidual = a formação de complexos imunes é mais comum durante as infecções crônicas ou persistentes.ex.: HBV.
O anticorpos é ineficiente (não-neutralizante) na presença de aumento de concentração de antígeno viral, assim os complexos formados depositam-se nos capilares sangüíneos, onde induzem uma resposta inflamatória que resulta em dano tecidual mediado por complemento.
Em alguns casos, a internalização do complexo, mediada por receptores para Fc dos macrófagos, favorece a infectividade viral. Ex.: vírus da Dengue.
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 infecção das células imunes = alguns vírus (HIV) podem infectar diretamente os linfócitos e os macrófagos; a ativação das células infectadas reativa os vírus.
* as células imunes podem ser sítios de persistência viral, pois os leucócitos abrigam os vírus na forma não-infecciosa.
 Auto-imunidade = uma seqüência em uma proteína viral homóloga a uma proteína autóloga pode ser reconhecida, rompendo a tolerância para os antígenos próprios e levando ao ataque dos tecidos hospedeiros pelo sistema imune.
Durante as infecções virais, danos teciduais podem provocar uma resposta inflamatória na qual os antígenos “seqüestrados” são expostos, processados e apresentados ao sistema imune.