Tutoria -Leucemias

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Mariana Alencastro
Turma XVII
Objetivo 1: Elucidar a leucemia linfóide 
Aguda
Introdução e epidemiologia
-> Resulta da proliferação clonal de precursores linfóides anormais na medula óssea. Na LLA são os linfoblastos que param de funcionar corretamente e começam a se multiplicar descontroladamente na medula óssea. 
-> É a doença maligna mais frequente na infância
-> A LLA é uma doença de progressão rápida que afeta a maior parte das células que não estão formadas. Essas células doentes, chamadas de blastos, não possuem qualquer função, multiplicando-se de forma incontrolada e acumulando na medula óssea. 
-> Além de acometer crianças (75 a 80%) , também pode acometer adultos, principalmente entre os 25 e 37 anos de idade (aproximadamente 15%) , que possuem prognóstico pior que as crianças afetadas. 
-> No Brasil, a LLA tem incidência de 6,5 casos a cada um milhão de pessoas, por ano.
Etiologia e fisiopatologia
-> A etiologia da LLA é desconhecida, porém alguns fatores de risco têm sido associados a essa patologia. Como a radiação ionizante, produtos químicos e imunodeficiências. 
-> Alguns fatores genéticos estão associados a uma maior suscetibilidade à LLA como a síndrome de Down, de Bloom, anemia fanconi e ataxia telangiectasia. 
-> Leucemia é considerada como o resultado de anormalidades que ocorrem em uma célula progenitora do sistema linfo hematopoiético. Essas anormalidades modificam o programa de diferenciação celular, determinando uma vantagem proliferativa do clone leucêmico sobre as células do tecido hematopoiético normal.
-> Muitas evidências sugerem que as alterações genéticas que ocorrem nas células leucêmicas comprometem genes que regulam a diferenciação celular e são importantes para o sistema hematopoiético tanto no sentido de diferenciação e proliferação, como da morte celular (apoptose). 
Quadro clínico
-> Estes sinais e sintomas podem estar presentes a poucos dias ou a muitos meses antes do diagnóstico. Esta dificuldade ocorre devido a inespecificidade dos sintomas e a confusões diagnósticas, visto que os sintomas ortopédicos simulam outras doenças, como artrite reumatóide juvenil ou osteomielite.
-> As queixas derivam da supressão da hematopoiese normal causada pela infiltração da medula óssea por células leucêmicas. Assim, estão presentes sintomas
progressivos de palidez, fraqueza, cansaço e indisposição. Febre e sudorese noturna, associadas ou não a infecções, aparecem em um terço dos casos, o mesmo ocorrendo com manifestações hemorrágicas em pele e mucosas. 
-> Artralgia e dor óssea são menos frequentes em adultos do que em crianças e resultam da infiltração leucêmica com distensão do periósteo ou estruturas periarticulares. Dor óssea é um achado comum principalmente em crianças na primeira infância, sendo uma dor difusa nos membros, dor lombar, ou uma recusa para deambular. 
-> Manifestações neurológicas como confusão mental, cefaleia e comprometimento dos nervos cranianos 5 e 6 resultam de infiltração leucêmica, de hemorragia no SNC ou de leucostase. Também ocorre em 5 a 10% das LLA do adulto, cefaléia e edema de papila. 
-> Aproximadamente 50% dos pacientes apresentam hepato-esplenomegalia e/ou enfartamento ganglionar. 
-> Massa mediastinal é demonstrada em aproximadamente 15% dos casos e está associada, na maioria desses pacientes, à proliferação de linfoblastos T. Esses pacientes podem evoluir para derrame pleural ou síndrome da veia cava superior e insuficiência respiratória. 
-> Lesões ósseas, infiltração de testículos, pele, rins ou pulmões são diagnosticados em 0,5 a 1% dos pacientes. 
-> Com relação ao sistema gastrointestinal, a monilíase da cavidade oral é comum no diagnóstico, assim como manifestações hemorrágicas, como petéquias e hemorragia digestiva. Ulcerações na mucosa são frequentes, assim como infecções bacterianas, fúngicas e virais. 
-> A pele é raramente acometida na LLA, porém, pode haver proliferação de linfoblastos nos locais de sangramento intradérmico e na leucemia congênita, pode haver infiltração cutânea em cerca de 50% dos neonatos.
Classificação
-> Se baseia em critérios morfológicos, imunofenotípicos e citogenéticos e tem como objetivo facilitar o diagnóstico.
-> Classificação morfológica: 
· Classificação FAB (antiga) 
· Classificação OMS 
-> Classificação imunológica: mais importante. Classifica o linfócito afetado (B ou T) à medida que as células se diferenciam em linfócito B e expressam antígenos na membrana. 
Diagnóstico
-> Clínica detalhada com sinais e sintomas, indicadores de infecção, história clínica e familiar, exposição a agentes carcinogênicos etc
-> Exame físico deve incluir todas as áreas acometidas pela leucemia. O exame neurológico pode sugerir se há comprometimento do SNC. 
-> O diagnóstico é feito pelo exame de sangue periférico e esfregaço de medula óssea. Em 15% dos pacientes, o esfregaço é insatisfatório para o diagnóstico sendo necessária a biópsia. A punção lombar deve assegurar um número suficiente de células a serem analisadas e para isso deve ser feito por alguém experiente. Os pacientes com trombocitopenia devem receber transfusão de plaquetas antes do procedimento. 
-> Hemograma: leucocitose com presença de blastos, leucopenia e pancitopenia
-> Mielograma: presença de mais de 20% de blastos. 
-> Fenotipagem e citogenética do material de medula óssea 
-> Aproximadamente 80% dos casos das LLA expressam marcadores específicos de linfócitos da linhagem B e 20% da linhagem T. Menos de 1% dos casos de LLA são derivados de linfócitos B maduros, os quais expressam cadeias de imunoglobulina na superfície. 
Prognóstico
-> Idade: acima de 60 anos ou menores de 1 e massa tumoral, assim como leucócitos acima de 30 mil ao momento do diagnóstico. 
-> Outros fatores analisados são: tempo até remissão completa, linhagem, cariótipo e envolvimento do sistema nervoso central.
-> Também é pesquisado após fim da quimioterapia, a doença residual mínima que é quando células residuais restam na medula ou em outros tecidos de forma indetectável pelos métodos convencionais que pode ser contornado com métodos mais sensíveis como a imunofenotipagem e a análise molecular PCR. 
Tratamento
-> O objetivo do tratamento é a eliminação do clone leucêmico com a cura do paciente. Os resultados obtidos em adultos são muito inferiores aos observados em crianças. 
-> Suporte: 
· O tratamento inclui a prevenção de lise tumoral (síndrome composta por hiperuricemia, hiperpotassemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia), através do uso de quimioterápicos.
· Prevenção e tratamento de distúrbios metabólicos, hemorrágicos, infecciosos e psicológicos
· É feito o uso de alopurinol, em doses de 200 a 300mg por metro quadrado de área corpórea do paciente
· Além disso deve fornecer suporte hemodinâmico ao paciente: caso trombocitopenia com sangramento ou plaquetas abaixo de 20 mil deve ser feita a transfusão, se anemia deve manter o hematócrito próximo de 30% 
· A prevenção de infecções deve ser feita com uso profilático de antibióticos, antivirais e antifúngicos. 
-> Quimioterapia: A quimioterapia é feita em fase de indução de resposta, de profilaxia do sistema nervoso central (SNC) e de Consolidação e manutenção. 
· Na fase de indução, utiliza-se prednisona, vincristina e antraciclina. Alguns protocolos adicionam também a asparaginase e alguns preconizam a realização de uma intensificação precoce, com o uso de ciclofosfamida, metotrexato e arabinosídeo-C. Posteriormente, é feita a consolidação pós-remissão, que pode ser com ou sem a realização de transplante de medula óssea, a depender do prognóstico do paciente. Normalmente são utilizadas as mesmas drogas administradas na fase de indução
· Prednisona por 28 dias + vincristina IV 4 doses + L-asparaginase 12 doses por um mês 
· No adulto acrescenta a daunorrubicina semanal por 4 doses e ciclofosfamida por 3 dias com 6 doses
· A profilaxia do SNC é necessária uma vez que ele muitas vezes não é atingido pelas drogas, devido à barreira hemato-encefálica. Dessa forma, o SNC pode se constituir como um local deabrigo para os blastos leucêmicos, havendo recaídas mais rápidas quando essa fase de profilaxia não é realizada. Ela pode ser feita por meio de radioterapia, de quimioterapia intratecal (injeção do medicamento no líquor) ou por altas doses de quimioterapia sistêmica
· Metotrexato intratecal a cada 20 dias por 8 doses (3 a 6 meses)
· Outros protocolos usam MTX + ara-C + prednisona ou MTX + ara-c + dexametasona 
· A manutenção do tratamento varia conforma o subtipo de LLA, mas costuma ter duração média de 2 ou 3 anos. Os resultados finais dos diferentes protocolos que podem ser adotados são similares
· 6-mercaptopurina/dia + metotrexato semanal
· Alguns protocolos acrescentam pulsos mensais de vincristina (1 dose) + prednisona (por 5 dias)
-> Anticorpos monoclonais: células leucêmicas se tornam alvo de vários anticorpos monoclonais mas, o efeito positivo é mais visto em adultos mais velhos.
· O anticorpo Rituximabe associado com a quimioterapia foi demonstrado benefício em todas as faixas etárias. 
-> Os pacientes com recaída extra-medular devem sempre receber, além de tratamento local, terapêutica sistêmica, tendo em vista que em sua maioria acabam evoluindo para comprometimento sistêmico. 
-> Transplante de medula óssea
Crônica
Introdução
-> As doenças linfoproliferativas crônicas constituem um grupo heterogêneo de neoplasias, que têm em comum a origem a partir de células linfóides maduras (periféricas), que além de infiltrarem órgãos linfóides, como gânglios linfáticos e baço, também estão presentes na medula óssea e no sangue periférico.
-> As leucemias linfóides crônicas são classificadas e os critérios diagnósticos consideram as características morfológicas, imunofenotípicas, citogenéticas e as alterações moleculares. 
Etiologia e epidemiologia
-> É a mais comum dentre as doenças linfoproliferativas crônicas 
-> 30% dos casos de leucemias
-> Anualmente, a incidência é de 2 a 6 casos a cada 100 mil habitantes, sendo que a incidência é mais alta quando maior a faixa etária analisada. 
-> Costuma acometer pacientes idosos, por volta da faixa etária dos 65 anos, sendo que somente 10% dos casos são de pacientes com menos de 50 anos. A doença é mais prevalente no sexo masculino, em uma proporção de dois homens afetados a cada paciente mulher. 
-> Apesar da etiologia da doença ser desconhecida, supõe-se, pela observação de casos familiares de LLC, que exista algum tipo de predisposição genética para o seu desenvolvimento.
-> Além disso, é sabido que a exposição a agentes químicos e derivados do petróleo, como o benzeno e seus derivados, é um fator de risco para o desenvolvimento da doença.
Fisiopatologia
-> Apresenta um curso indolente, cujo clone neoplásico é um linfócito B maduro bloqueado em uma fase de diferenciação que impede a sua transformação em plasmócito. Esse linfócito é cheio de IgM no citoplasma e pouca membrana.
-> Além dos marcadores imuno-histoquímicos dos linfócitos B (CD19, CD20, CD21, CD23, CD24), o CD5, um marcador normalmente encontrado em linfócitos T, também está presente, sendo o grande marco imunofenotípico da doença, juntamente com a negatividade do FMC7.
-> Diferente das outras leucemias, a LLC é uma doença “cumulativa”, e não “proliferativa”. Os linfócitos B neoplásicos CD5+ são células de renovação lenta, com uma meia-vida bem superior à do linfócito B normal, provavelmente pelo fato de apresentarem um bloqueio de maturação.
-> A evolução da doença é o acúmulo desses linfócitos clonais na medula óssea, passando em seguida para o sangue periférico e atingindo os linfonodos, baço e fígado. 
-> O paciente vai se tornando debilitado e extremamente propenso a morrer de infecções bacterianas, pois os linfócitos neoplásicos não desenvolvem competência imunológica. Pacientes com LLC têm uma maior incidência de outras neoplasias não hematológicas, principalmente Ca de pulmão e gastrointestinal.
Quadro clínico
-> A maioria dos pacientes com LLC é totalmente assintomática, sendo a doença eventualmente descoberta em exames de rotina, por achado de linfocitose importante em hemograma de rotina, o que leva a uma investigação mais apurada.
-> Quando o paciente apresenta sintomas, os mais comuns de serem encontrados são: linfadenopatia generalizada, perda de peso e queixas de cansaço decorrente de anemia.
-> A linfadenopatia caracteriza-se pela presença de pequenos linfonodos palpáveis (em alguns casos podem ser maiores), de consistência fibroelástica, móveis e indolores, sem sinais flogísticos.
-> A presença de hepatomegalia é observada em cerca de 50% dos pacientes, assim como esplenomegalia não volumosa, isto é, o baço encontra-se apenas discretamente aumentado. 
-> Os pacientes com LLC cursam com anemia, porém raramente de grande intensidade. Pode haver quadro de surgimento de petéquias e equimoses devido à plaquetopenia, apesar de ser um cenário mais raro.
-> Por fim, as infecções bacterianas, como pneumonias, são frequentes devido ao desequilíbrio da imunidade provocado pela produção de linfócitos anormais e à neutropenia frequentemente observada.
-> Os pacientes com LLC frequentemente apresentam quadros autoimunes associados. 
Diagnóstico
-> Hemograma: linfocitose persistente com mais de 5 mil por microlitro por mais de 3 meses excluindo quadro infeccioso. Além disso, anemia e/ou trombocitopenia. Leucocitose acima de 5000 linfócitos B, deve haver linfócitos pequenos e maduros e a imunofenotipagem deve ser característica de LLC.
-> O diagnóstico é feito com a análise morfológica das células no sangue periférico e mielograma (linfócitos maduros maior que 30%) com esfregaço de medula óssea. Em alguns casos pode ser necessária a análise histológica da medula óssea, gânglios linfáticos ou baço. 
-> Além disso, pode-se fazer a complementação do diagnóstico com estudos citogenéticos e de biologia molecular que, além da função diagnóstica, auxiliam na definição do prognóstico da doença. Para a definição do diagnóstico de LLC são verificados alguns critérios. 
-> Em 80% dos pacientes com LLC estão presentes anormalidades citogenéticas. Para avaliá-las, realiza-se um exame chamado FISH. Nele, podemos encontrar a deleção do 13q em 50% dos pacientes, a deleção do 11q em 23%, a trissomia do cromossomo 12 em 20%, a deleção do 17p em 14% e o 14q32 em 28% dos casos.
Estadiamento
-> Para realizar o estadiamento da doença, leva-se em conta características clínicas e hematológicas. Existem dois sistemas principais que são utilizados para a classificação: o sistema de Rai e o sistema de Binet
-> O sistema de Rai divide em 5 categorias mas foi modificada em 3 níveis de risco
· Risco baixo: Quando há somente linfocitose no sangue e na medula óssea. A sobrevida é de mais de 10 anos.
· Risco intermediário: A linfocitose é acompanhada por linfadenomegalia e por esplenomegalia, com ou sem hepatomegalia. A sobrevida mediana é de aproximadamente 7 anos.
· Risco alto: Há linfocitose, anemia e trombocitopenia. A sobrevida costuma ser de 2 anos
-> O estadiamento de Binet divide em 3 estágios
· Estágio A: Quando o paciente possui menos de 3 áreas de envolvimento linfóide, na ausência de anemia ou trombocitopenia. A sobrevida mediana costuma ser maior de 10 anos.
· Estágio B: Quando há 3 ou mais áreas de envolvimento linfóide, porém na ausência de anemia ou trombocitopenia. A sobrevida é de aproximadamente 7 anos.
· Estágio C: Quando os níveis de hemoglobina estão menores que 10g/dL ou as plaquetas estão abaixo de 100.000 por microlitro. A sobrevida mediana é de 2 anos
Prognóstico
-> O prognóstico da LLC pode ser dividido em dois principais grupos: pacientes de baixo risco, quando a sobrevida mediana é maior que 15 anos, e paciente de alto risco, nos casos em que a sobrevida costuma ser menor que 5 anos.
-> Vários são os critérios utilizados para esta definição do prognóstico, tais como o estadiamento, a contagem de linfócitos, o grau de infiltração na medula e morfologia celular, entre outros.
Tratamento
-> A LLC é uma doença incurável quando tratada por imunoquimioterapia , e o transplante alogênicoé a única alternativa de cura, mas está associado a alta mortalidade. 
-> Em pacientes no estadiamento A, RAI 0 ou então com prognóstico de baixo risco realiza-se, inicialmente, um período de observação clínica. O paciente deve ser acompanhado, com realização de hemogramas e exames laboratoriais gerais, por 3 a 6 meses. Nesse período, deve-se avaliar se a doença é estável ou se há piora progressiva do quadro.
-> Se a doença permanecer estável nesse período, não se deve realizar tratamentos, mas apenas continuar monitorando o paciente. Caso seja observada piora, inicia-se então o tratamento.
-> Entre os pacientes de estadiamento intermediário, isto é, RAI I ou II ou Binet B, cerca de 1/3 possui doença estável. Nesses casos, também vale a conduta de observação e acompanhamento, sem nenhuma terapêutica. Em ⅔ desses pacientes, há progressão da doença nos primeiros 2 anos, sendo observado rápido aumento de gânglios, do baço ou dos linfócitos. Nessas situações, opta-se pelo tratamento a fim de melhorar a qualidade de vida do paciente. 
-> Nos pacientes de Binet C, RAI III ou IV ou que possuem fatores prognósticos de alto risco, é sempre necessário o tratamento. Ele consiste na realização de quimioterapia, em 6 ciclos, com três drogas: fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe. Em 95% dos casos há resposta global e remissão completa em 52% dos pacientes. 
-> Contudo, antes de iniciar o tratamento, é necessário avaliar as condições clínicas do paciente. Muitas vezes, os pacientes mais idosos não aguentam esse esquema de quimioterapia. Nesses casos, esses pacientes mais frágeis podem receber um tratamento com intensidade reduzida, com administração de clorambucil, associado ou não ao rituximabe. 
-> Com muitas comorbidades e sem condições de quimioterapia: cuidados paliativos. A recaída da doença é muitas vezes inevitável. Se a remissão tiver sido prolongada, ou seja, o paciente ficou mais de dois anos sem necessitar de tratamento, a terapia feita inicialmente pode ser repetida.
-> Caso a remissão tenha sido curta, é melhor optar pelo uso de outras drogas, além de considerar a realização de transplante de medula óssea não-mieloablativo, isto é, um transplante em que não há a destruição completa da medula óssea do paciente.
Objetivo 2: Explicar a leucemia mielóide 
Aguda
Introdução
-> As leucemias mieloides agudas são um grupo heterogêneo de doenças clonais, em que há proliferação anormal de progenitores hematopoiéticos da linhagem mielóide. 
-> Essas células produzidas excessivamente, além de se acumularem na medula óssea prejudicando a produção normal dos outros tipos celulares, podem se infiltrar em outros tecidos, comprometendo assim a função de alguns órgãos. 
-> Por se tratar de uma leucemia aguda, sabemos que as células alteradas são ainda muito imaturas e, portanto, incapazes de realizarem a sua função de defesa do organismo. 
Epidemiologia
-> A LMA é o tipo mais comum de leucemia aguda em adultos, correspondendo a cerca de 90% dos casos. Em contraste, corresponde a menos de 15% das leucemias em crianças com idade inferior a dez anos. 
-> No Brasil, tem-se uma estimativa de incidência de 1,11 caso de LMA a cada 100 mil habitantes. A incidência de leucemia mieloide aguda é 1,3 a 2 vezes maior nos fumantes, provavelmente por causa da exposição aos agentes carcinogênicos, como, por exemplo, o benzeno presente no tabaco do cigarro.
Etiologia
-> A causa da LMA não é conhecida, mas sabe-se de alguns fatores predisponentes a uma chance mais elevada de desenvolvimento da doença. Entre eles, temos a exposição à radiação ionizante e a derivados de benzeno. A radiação ionizante a que se pode ser exposto costuma ser proveniente de procedimentos médicos, sob a forma de raios X e raios gama. Já os derivados de benzeno são encontrados na gasolina, além de serem amplamente utilizados na indústria química
-> Sabe-se que a LMA é resultado de inúmeras alterações genéticas que se relacionam de forma cumulativa. Quando as mutações acabam por afetar genes que codificam fatores de transcrição importantes para a hematopoiese, pode haver descontrole desse processo, gerando uma LMA. 
-> Diferentes agentes infecciosos, principalmente vírus, foram e estão sendo estudados como possíveis fatores associados ao desenvolvimento da LLA em crianças, porém nenhum foi comprovado até o momento. A maioria dos autores, no entanto, concorda que o agente infeccioso implicado deveria ser um patógeno relativamente comum e pouco patogênico. 
Fisiopatologia
-> Sabe-se que a LMA resulta de alterações genéticas cumulativas que, de modo geral, podem ser agrupadas em duas classes:
· a) alterações que afetam fatores de transcrição mieloides que controlam a diferenciação hematopoética 
· b) mutações em genes que resultam na ativação anormal da função de proteínas que atuam na transdução de sinais intracelulares, resultando em vantagem proliferativa e/ou resistência à apoptose.
-> Mais de 300 translocações cromossômicas já foram descritas na LMA, as quais, na maioria dos casos, afetam genes que codificam fatores de transcrição importantes para o desenvolvimento hematopoético normal e resultam em perda de função e bloqueio da diferenciação. 
-> Um modelo amplamente aceito diz que a patogênese molecular de LMA seria decorrente de pelo o menos 2 eventos que envolvem uma combinação entre mutações pertencentes a duas classes distintas
· Mutação de classe I- conferem vantagens proliferativas e/ou na sobrevida dos progenitores
· Mutações de classe II- geralmente envolvem genes que codificam fatores de transcrição que resultam no bloqueio da diferenciação mielóide além de conferirem alguma vantagem na sobrevida devido à interferência na diferenciação terminal e apoptose. 
· De acordo com esse modelo, o acúmulo de mutações de classes I e II culminaria na transformação maligna dos progenitores hematopoiéticos
Quadro clínico
-> O quadro clínico da LMA incluirá sintomas decorrentes da falência da medula óssea em produzir os elementos sanguíneos. Assim, é comum observar quadros típicos de anemia, que incluem fadiga, palidez cutâneo-mucosa e fraqueza. O paciente também pode apresentar leucopenia, que faz com que haja predisposição a infecções e a quadros de febre, tanto pela própria leucemia ou em decorrência dos quadros infecciosos.
-> Por fim, os pacientes podem sofrer de sangramentos, com a ocorrência de hemorragias, epistaxe e o aparecimento de petéquias. Esses sintomas se relacionam à gravidade da trombocitopenia encontrada no paciente. Além disso, os pacientes podem apresentar quadro de coagulação intravascular disseminado (CIVD), sobretudo aqueles que possuem o subtipo M3 de LMA (leucemia promielocítica).
-> Pela infiltração de células anormais em tecidos, podemos encontrar nos pacientes com LMA casos de hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatia, de hipertrofia de gengiva e de dor óssea, além da presença eventual de sarcomas granulocíticos (tumores extramedulares, localizados em ossos, no periósteo, em linfonodos, na pele e em tecidos moles). 
-> Alguns sintomas indicam o acometimento do sistema nervoso central. Entre eles, podemos observar a ocorrência de cefaléia, de convulsões e de alterações visuais. 
Diagnóstico
-> Hemograma: leucocitose com frequente presença de mieloblastos, anemia normalmente normocrômica e normocítica, plaquetopenia. 
-> Além disso, pode haver alterações da homeostasia, principalmente na leucemia promielocítica (subtipo M3). Nesses casos, há consumo de fatores plasmáticos (podendo resultar em quadro de coagulação intravascular disseminada), aumento do tempo nas provas de coagulação (TT, TP e TTPa), hipofibrinogenemia, aumento dos produtos de degradação da fibrina e aumento de D-dímero.
-> De forma simplificada, o diagnóstico de LMA é dado quando é encontrado mais de 20% de mieloblastos leucêmicos no sangue periférico ou no mielograma. A definição desses blastos como blastos da LMA pode ser feita de várias formas. Uma delas é pela análise da morfologia celular ao microscópio, método que depende da análise de um examinadorcompetente e que, portanto, está sujeito a erro. 
-> A imunofenotipagem é um teste sensível, que possibilita a determinação do tipo e da origem celular, através de marcadores.
-> A citogenética é usada não somente com fins diagnósticos, mas também como forma de definição de prognóstico. Por meio desta técnica, a depender das alterações celulares encontradas, é possível saber se a doença tende a evoluir de forma mais ou menos agressiva e, com essa informação, pode-se optar por tratamentos diferenciados quando a forma da doença é mais propensa a recidivas ou quando costuma não responder ao tratamento padrão.
Classificação
-> Podem ser classificadas pela FAB que divide em subtipos
· M0: Leucemia mieloide aguda indiferenciada 
· M1: Leucemia mieloide aguda com maturação celular mínima 
· M2: Leucemia mieloide aguda com maturação 
· M3: Leucemia promielocítica aguda (LPA) 
· M4: Leucemia mielomonocítica aguda (LMMA) 
· M4 eos: Leucemia mielomonocítica aguda com eosinofilia 
· M5: Leucemia monocítica aguda
· M6: Leucemia eritroide aguda 
· M7: Leucemia megacarioblástica aguda
-> Em 2016 teve uma nova classificação da OMS que divide em 7 categorias
· Leucemia mieloide aguda com anormalidades genéticas
· Leucemia mieloide aguda com alterações relacionadas à mielodisplasia
· Leucemia mieloide aguda relacionada à quimioterapia ou radioterapia prévia
· Leucemia mieloide aguda não especificada
· Sarcoma mieloide ou sarcoma granulocítico ou cloroma
· Proliferações mieloides relacionadas com a síndrome de Down
· Leucemias agudas indiferenciadas e bifenotípica
Prognóstico
-> Ela se relaciona de maneira inversa à sobrevida global, isto é, quando maior a idade, menor é o tempo de sobrevida esperado para o paciente. Isso está intimamente relacionado ao maior número de comorbidades existentes na velhice, além de mais mutações terem sido acumuladas ao longo do tempo de vida do paciente. A idade avançada, acima de 60 anos, é um fator de mau prognóstico. 
-> A baixa contagem de leucócitos ao diagnóstico é um outro fator prognóstico importante. Quanto maior é o número de leucócitos acima do nível normal, pior é o prognóstico do paciente. 
-> Em adição, o prognóstico também é mais negativo quando a doença evoluiu a partir de uma síndrome mielodisplásica preexistente e quando o paciente já fez uso de terapia citotóxica anteriormente. Alteração cariotípica é um sinal de mau prognóstico independente, isto é, independentemente da existência de outras comorbidades, da idade e das condições de saúde do paciente, a presença de alterações do cariótipo é por si só um mau sinal.
Tratamento
-> O tratamento da LMA é feito pelo uso de quimioterápicos
-> Primeiramente, é realizada a indução da remissão:
· A etapa é feita em um ou dois ciclos de um esquema quimioterápico chamado de 3+7, isto é, por 3 dias é usado um agente antracíclico, seguido por 7 dias de uso de citarabina.
· Daunorrubicina 60 ou 90 mg/m2 /dia, por três dias, ou Idarrubicina 12 mg/m2/dia, também por três dias) associado a Citarabina 100 ou 200 mg/m2 /dia em infusão contínua por sete dias
-> Posteriormente, é feita a etapa de consolidação da remissão.
· composta por 2 a 4 ciclos de citarabina em altas doses ou pelo transplante de medula óssea alogênico caso haja fatores de mau prognóstico, falha na indução, fator de risco intermediário ou cariótipo adverso 
· A consolidação pode ser feita com dois a quatro ciclos de Citarabina em altas doses (superiores a 1g/m2/d, em ciclos duram entre três e sete dias) ou com o transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas. 
-> Devido às possíveis complicações associadas ao procedimento e à resposta satisfatória à quimioterapia-padrão, pacientes categorizados no grupo de risco favorável não devem ser encaminhados para transplante de medula óssea alogênico ao menos que fatores de mau prognóstico sejam concomitantemente detectados. 
-> É preciso cuidado em pacientes idosos, uma vez que possuem mais complicações clínicas e sofrem maiores efeitos da toxicidade do tratamento, Nesses casos, a fase de consolidação da remissão deve ser feita com intensidade reduzida, a fim de manter uma qualidade de vida para o paciente.
-> Também para os pacientes idosos, a indicação de transplante de medula óssea é controversa, uma vez que os resultados para esse grupo são inferiores aos observados nos mais jovens. 
Crônica
Introdução
-> A leucemia mieloide crônica é uma doença clonal da célula progenitora hematopoiética. Nessa doença, há a multiplicação excessiva de células precursoras da linhagem mielóide sanguínea, sendo que a transformação maligna ocorre nas células mais maduras.
Epidemiologia
-> A ocorrência de LMC corresponde a 14% da ocorrência de todas as leucemias e sua incidência é de 1,6 caso por 100 mil habitantes/ano.
-> É uma doença que costuma acometer adultos mais velhos, por volta dos 50 ou 60 anos, sendo apenas 4% dos pacientes crianças. 
Etiologia
-> A Leucemia Mieloide Crônica (LMC) é uma doença clonal da célula progenitora hematopoética, caracterizada pela presença do cromossomo Filadélfia (cromossomo Ph ou Ph 1), produto da translocação t(9;22)(q34;p11) e que resulta na fusão dos genes ABL e BCR, gerando um novo gene híbrido e anormal: o gene BCR-ABL, que irá definir a transcrição de uma proteína com alta atividade de tirosina quinase. Essa atividade enzimática está envolvida com a regulação da proliferação celular. 
-> Este gene produz uma proteína com elevada atividade tirosina cinase que regula a proliferação celular. Esses eventos moleculares traduzem-se clínica e laboratorialmente por hiperplasia mielóide, leucocitose, neutrofilia, basofilia e esplenomegalia. 
Quadro clínico
-> O quadro clínico da LMC é caracterizado por uma hiperplasia mielóide acompanhada de leucocitose, neutrofilia e basofilia. A história natural da doença é dividida em três fases: fase crônica, fase acelerada e crise blástica. 
-> Fase crônica: 
· Na fase crônica, com duração mediana entre três e cinco anos, as manifestações clínicas incluem sintomas constitucionais como fadiga, perda de peso, sudorese e febrícula e os achados no exame clínico de palidez e esplenomegalia. Devido ao número crescente de hemogramas incluídos em avaliações clínicas de rotina, tornou-se frequente que o diagnóstico da LMC seja feito em uma fase assintomática. 
· A esplenomegalia está presente em mais de 80% dos casos e, dependendo de seu volume, causa desconforto abdominal e efeitos compressivos nas vísceras ocas, ocasionando plenitude pós-prandial e outros distúrbios digestivos.
· Também pode ocorrer infarto esplênico, hepatomegalia discreta a moderada. 
· Manifestações de hiperviscosidade, como priapismo, zumbido e alterações visuais, são observadas raramente e ocorrem nos pacientes com acentuada leucocitose. 
· Basofilia é um achado comum e a eosinofilia pode estar presente. Anemia normocrômica e normocítica discreta é comum. A contagem de plaquetas é normal ou aumentada
· No sangue periférico tem leucocitose e na contagem diferencial encontram-se granulócitos em todas as fases de maturação, predominando os mielócitos e as formas maduras. 
-> Fase acelerada: 
· A fase acelerada tem duração de alguns meses e caracteriza-se por resistência à terapêutica citorredutora, aumento da esplenomegalia, da basofilia e do número de células blásticas, trombocitose ou trombocitopenia, mielofibrose e evolução clonal citogenética
· Nessa fase, os pacientes podem estar assintomáticos ou mais frequentemente apresentar febre, sudorese noturna, perda de peso e dores ósseas. Vários grupos publicaram critérios de fase acelerada de LMC). Qualquer destes achados, mesmo ocorrendo isoladamente, é suficiente para definir a fase acelerada dessa doença
-> Crise blástica
· Considera-se que a LMC está em crise blástica quando o número de células blásticas é superior a 20% na medula óssea ou no sangue periférico. Essas células imaturas são mieloblastos em 50% dos casos, linfoblastos em 25% e no restante são células indiferenciadas ou bifenotípicas. Nessa fase é comum a presença de febre,sudorese noturna, anorexia, perda de peso e dores ósseas. 
· A esplenomegalia aumenta e a infiltração extramedular pode estar presente, particularmente nos linfonodos, pele, ossos e sistema nervoso central
· A crise blástica como manifestação inicial da LMC é incomum e deve-se procurar diferenciá-la das leucemias mielóides e linfóides agudas, pois as estratégias terapêuticas são diferentes.
Diagnóstico
-> Muitas vezes o diagnóstico da LMC é feito em pacientes assintomáticos, na fase crônica da doença, por meio da realização de exames de rotina. 
-> Hemograma: O hemograma dos pacientes na fase crônica da doença costuma mostrar leucocitose, de normalmente 25.000 a 400.000 células por microlitro, podendo ser maior em alguns casos. O hemograma também descreve a presença de todas as células do processo da formação celular, ou seja, há granulócitos em todas as fases de maturação. Há um predomínio de mielócitos e pode também haver uma basofilia associada. 
-> Também na fase crônica, é comum observar a existência de anemia normocítica e normocrômica. As plaquetas podem estar normais ou aumentadas. Por fim, também há aumento da desidrogenase láctica (DHL) e do ácido úrico.
-> Quando realizado o mielograma para confirmação do diagnóstico, observamos na medula óssea de um paciente em fase crônica uma hiperplasia granulocítica de morfologia normal. Há presença de blastos, porém menor que 10%. 
-> Na fase acelerada, podemos encontrar no hemograma uma trombocitose, que pode evoluir para uma trombocitopenia. Também pode haver evolução da doença com um quadro de mielofibrose.
-> Na crise blástica, encontramos no hemograma uma leucocitose neutrofílica, com presença de células mielóides em várias fases de maturação. Também há, principalmente, basofilia. 
-> Além disso, é necessário realizar testes citogenéticos para pesquisar a presença do cromossomo Philadelphia que, além de ser um marcador da doença, é um marcador prognóstico da evolução do tratamento da doença. Fora isso, pode ser feita a pesquisa do gene BCR-ABL por meio de PCR.
Tratamento
-> Todos os pacientes diagnosticados com LMC podem fazer uso de agentes citostáticos, como a hidroxiuréia ou o bussulfano. Esse é um tratamento paliativo para a doença, uma vez que proporciona apenas uma resposta hematológica de melhora do hemograma e diminuição de sintomas, mas que não apresenta benefícios para a sobrevida do paciente. 
-> O alfa-interferon era a medicação mais utilizada antigamente. Ele promove uma remissão hematológica completa em até 90% dos pacientes, melhorando a LMC por um mecanismo ainda desconhecido. Contudo, ele deve ser aplicado por via subcutânea e ocasiona frequentes efeitos colaterais e, por isso, atualmente é raramente usado.
-> Dessa forma, as drogas de escolha mais atuais para o tratamento da LMC são os inibidores de tirosina-quinases. Essas medicações agem justamente onde a LMC causa mais problemas, uma vez que a doença é caracterizada pela multiplicação celular alterada por uma proteína tirosina quinase, codificada pelo gene BCR-ABL. 
-> A medicação de primeira escolha é o mesilato de imatinibe, um inibidor específico da fosforilação da tirosina-quinase produzida pelo BCR-ABL. Ele induz uma resposta hematológica de maneira rápida e completa, sendo o tratamento inicial de escolha para LMC recém-diagnosticada. Como efeitos colaterais, essa droga pode ocasionar náuseas, diarreia, erupções cutâneas, câimbras e alterações transitórias das transaminases. Caso o paciente esteja na fase acelerada administra uma dose maior de mesilato de imatinibe. 
-> Por fim, se o paciente já se encontra na fase blástica, a administração do medicamento apresenta somente resultados parciais e de curta duração. Nesse estágio, o medicamento costuma ser utilizado antes de o paciente receber um transplante de medula óssea, que será o que de fato irá ajudar nessa fase. 
-> Caso o mesilato de imatinibe falhe, temos outras opções de medicamentos, chamadas de inibidores de tirosina quinase de 2ª geração: dasatinibe (via oral de 100mg/dia na fase crônica e 140mg/dia na fase avançada), nilotinibe (oral em comprimido de 400mg de 12 em 12h 
-> Se aos 3 meses de tratamento o paciente não apresentar resposta hematológica ou se o cromossomo Ph estiver presente em mais de 95% das células, podemos afirmar que o tratamento falhou. Aos 6 meses, há falha do tratamento se a avaliação da PCR demonstrar mais de 10% do gene BCR-ABL ou se o cromossomo Ph se manifestar em mais de 35% das células. Quando o paciente já realiza tratamento há um ano, ele não deve possuir o gene BCR-ABL em mais de 1% e não deve ser detectada a presença do cromossomo Ph. Caso contrário, há falha no tratamento.
-> Caso nenhum dos medicamentos funcione, é necessário realizar o transplante de medula óssea alogênico. Esse é o método mais eficaz na indução das remissões citogenética e molecular completas, além de ser a única forma curativa do tratamento da doença, curando 70% dos pacientes. Entretanto, apresenta uma alta taxa de mortalidade. 
 
Objetivo 3: Conhecer o transplante de medula óssea
Introdução
-> O termo “transplante de medula óssea” foi abandonado e substituído por “transplante de células hematopoiéticas”, já que as células-tronco transplantadas podem ser extraídas não só da medula óssea do doador, mas também do sangue periférico ou do cordão umbilical de um recém-nascido. O termo “transplante de célulatronco” também não é o mais adequado, pois junto com as células-tronco são transfundidas outras células progenitoras e linfócitos T citotóxicos, estes últimos responsáveis pela doença enxerto-versus-hospedeiro e pelo efeito terapêutico enxerto-versus-neoplasia.
Doador
-> O primeiro passo é fazer um cadastro de doador, onde serão informados seus dados pessoais e serão colhidos 5ml do seu sangue. O sangue será examinado por meio de testes de laboratório para identificar suas características genéticas. O resultado do exame e seus dados pessoais serão incluídos no Registro Nacional de Doadores Voluntários de Medula Óssea (REDOME).
-> As informações genéticas serão cruzadas com os dados dos pacientes e quando houver um paciente compatível, outros exames serão necessários. Se a compatibilidade for confirmada, você será consultado para decidir quanto à doação.
Compatibilidade HLA
-> O HLA (Human Leucocyte Antigen) representa um grupo de proteínas presentes na membrana das células reconhecidas pelos linfócitos T. Essas células T possuem receptores que se ligam com perfeita especificidade ao HLA . Contudo, se elas interagirem com um HLA diferente, essas proteínas são reconhecidas como antígenos, iniciando uma resposta imunológica. 
-> Cada indivíduo possui seis genes que codificam o HLA (de importância para o transplante de células hematopoiéticas), representados por dois grupos de três alelos (A, B e DR), cada um herdado de um progenitor (três do pai e três da mãe). Cada grupamento de três alelos é denominado haplótipo do HLA.
-> Dizemos que o doador é HLA totalmente compatível se ele tiver exatamente os mesmos haplótipos do receptor. O doador é HLA parcialmente (50%) compatível se tiver apenas um dos haplótipos do receptor
-> Em relação ao paciente que receberá o transplante alogênico, podemos ter um indivíduo totalmente HLA compatível, um indivíduo HLA parcialmente (50%) compatível e um indivíduo totalmente incompatível. 
Tipos de transplante
-> Transplante alogênico: o doador é outro ser humano, considerado o melhor tipo de transplante para se obter a cura de uma neoplasia hematológica! O ideal é que seja um parente de primeiro grau (irmão) com HLA totalmente compatível, mas quando isso não é possível, pode ser um doador aparentado com HLA parcialmente (50%) compatível ou não aparentado HLA totalmente compatível. Quando o doador é um irmão gêmeo univitelino, chamamos o transplante de “singênico”. 
-> Transplante autólogo: o doador é o próprio paciente. A extração é realizada e as células-tronco são criopreservadas para serem infundidas após a quimiorradioterapia mieloablativa. Essa forma de transplantenão acarreta risco de falha da enxertia nem doença enxerto-versus-hospedeiro, porém, seu grande problema é a maior chance de recidiva da leucemia.
-> Transplante singênico, em que o doador é um irmão gêmeo idêntico. É a modalidade mais rara de transplante devido à pouca frequência de gêmeos idênticos na população. 
Fonte de células
-> As células progenitoras hematopoéticas podem ser coletadas diretamente na crista ilíaca, através de múltiplas punções e aspirações da medula óssea; do sangue periférico, através de máquinas de aférese; ou mais recentemente do sangue de cordão umbilical.
-> Na coleta com aspiração de medula óssea, o doador é hospitalizado, e o procedimento é realizado sob anestesia geral. Após posicionado em decúbito ventral, são realizadas diversas punções nas cristas ilíacas posteriores da qual é aspirada, com agulhas apropriadas, a quantidade de medula óssea necessária para o transplante. 
-> A medula é injetada em uma bolsa apropriada ou becker contendo anticoagulante e, posteriormente, filtrada para a remoção de gorduras e espículas ósseas.
-> É necessário um acesso venoso com bom calibre para coletas adequadas, sendo que a maioria dos pacientes necessita de um cateter de duplo lúmen. 
Indicações do transplante
-> Leucemia e linfoma principalmente quando há recidivas ou caracterizações específicas de mal prognóstico. 
Complicações 
-> Para o paciente, os principais riscos se relacionam às infecções e às drogas quimioterápicas utilizadas durante o tratamento. Com a recuperação da medula, as novas células crescem com uma nova 'memória' e, por serem células da defesa do organismo, podem reconhecer alguns órgãos do indivíduo como estranhos.
-> Rejeição ao enxerto (falha de enxertia): A ausência de recuperação hematopoiética esperada (falha de enxertia) é descrita em 5% dos casos de transplante alogênico. Com incompatibilidade HLA ou crossmatch positivo, o índice aumenta para 10-15%. O tratamento inclui a suspensão de qualquer droga mielotóxica, o uso de fatores estimuladores de colônia e a reinfusão das células-tronco do doador. 
-> Reações adversas não infecciosas imediatas: decorrem da toxicidade direta dos agentes utilizados na terapia mieloablativa (náuseas, vômitos, diarreia, enterite e estomatite, além de alopecia e convulsões). Uma das mais temidas complicações é a síndrome de oclusão sinusoidal (SOS), antigamente chamada de doença hepática veno-oclusiva, consequência direta da lesão tóxica ao endotélio dos sinusoides e vênulas hepáticas,que evoluem com oclusão trombótica aguda. 
-> Infecções: Logo após a terapia mieloablativa, surge neutropenia e plaquetopenia graves. Durante esse período, o paciente encontra-se bastante suscetível a infecções bacterianas e fúngicas, que frequentemente culminam em sepse e morte se não forem tratadas precocemente. 
-> Após o transplante o paciente precisa ser revacinado contra múltiplas doenças. As vacinas contra tétano, difteria, Haemophilus influenzae tipo b, pólio e pneumococo são ministradas após 12 meses do transplante. Já as vacinas contra varicela, sarampo, caxumba, rubéola e coqueluche (vacina acelular) são ministradas após 24 meses do transplante.