Tutoria - Esclerose múltipla

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Mariana Alencastro
Turma XVII
Objetivo 1: Compreender os aspectos referentes a esclerose múltipla (epidemio, fisiopato e quadro clínico e formas clínicas) 
Introdução 
-> É uma doença autoimune no SNC caracterizada por inflamação crônica, desmielinização e gliose reativa. 
-> As áreas de desmielinização são multifocais e acometem o encéfalo e a medula espinal com infiltrados inflamatórios associados, gliose reativa e degeneração axonal. As placas da EM desenvolvem-se em momentos diferentes e locais distintos do SNC. 
-> O curso da EM pode ser recidivante ou progressivo e possui evolução clínica completamente variável, incluindo desde uma condição relativamente benigna até uma doença de evolução rápida e incapacitante que exige mudanças significativas no estilo de vida. 
Epidemiologia
-> A EM é a segunda causa mais comum de deficiência neurológica em adultos jovens (atrás apenas do traumatismo).
-> Prevalência no sexo feminino (2 a 2,5 vezes maior).
-> Manifesta-se mais entre a 3ª a 4ª décadas de vida (um pouco mais tarde em homens)
-> Fatores de risco: tabagismo, latitudes temperadas e locais mais próximos da linha do equador. Deficiência de vitamina D, exposição ao EBV. 
Etiologia
-> Genética: risco maior entre 2 e 4% de desenvolver EM em pacientes que tem familiar de primeiro grau com alguma doença autoimune. Gene HLA-DRB1 na região classe II do MHC e tal associação corresponde a cerca de 10% do risco da doença. 
-> Infecciosa: nenhuma causa microbiana consistente, mas o herpesvírus humano do tipo 6 foi observado em oligodendrócitos de pacientes com EM.
Fisiopatologia
-> Áreas multifocais de desmielinização e cicatriz gliótica (formada pelos astrócitos e oligodendrócitos) observadas no cérebro e na medula espinhal. Normalmente essas placas encontram-se no nervo óptico, substância branca periventricular, justacortical e profunda, além do corpo caloso, pedúnculos cerebelares e medula espinal dorsolateral. 
-> Acredita-se que o ataque a milena é mediado pelo sistema imune, acarretando na maioria dos pacientes acometidos uma perturbação secundária de axônios que culmina em uma incapacidade progressiva com o tempo. 
-> Existem múltiplas áreas de infiltrados inflamatórios predominantemente linfocitário periventriculares os quais extravasam para os tecidos parenquimatosos ao redor.
-> Células TCD8 podem mediar o dano direto aos axônios e aos oligodendrócitos por meio da liberação de proteases como a granzima B. Também acredita-se que citocinas liberadas por células TH1 e TH17 sejam mediadoras de danos. 
-> Ou seja Linf T periféricos são ativados → Ativam Linf. B e macrófagos → Atravessam a BHE → Atacam a mielina 
-> Com o tempo, a inflamação torna-se menos proeminente no centro da placa, mas uma borda de inflamação crônica com ativação microglial está presente, formando um limite bem definido entre a mielina anormal e a normal ilesa
-> Alguns estudos sugerem que o evento mais precoce na EM possa ser um insulto aos oligodendrócitos, com ativação subsequente de células imunológicas residentes e recrutamento secundário de outras células do sistema imune somente nos estágios mais tardios. É possível que a hipótese auto imune esteja errada e que a inflamação observada na EM seja secundária a um processo degenerativo primário ainda não caracterizado.
Quadro clínico
-> Pode ter início abrupto ou insidioso. Sintomas graves ou leves e variados dependendo da localização e gravidade da inflamação e lesões no SNC. 
-> Sintomas comuns: Cansaço, depressão, urgência urinária, alteração do equilíbrio e coordenação prejudicada.
-> Anormalidades sensoriais:
· Parestesias: Quando se apresentam de forma circunferencial em um membro e não acompanham um dermátomo, sugerem lesão da medula espinhal. Os pacientes podem referir como: Formigamento, sensação de alfinetadas e agulhadas ou queimação dolorosa
· Hipopalestesia: achado mais comum especialmente nos pés 
· Hipoestesia: sensibilidade reduzida, dormência ou sensação de que uma parte do corpo está “morta
· Sensações desagradáveis: • Os pacientes podem referir como: Partes do corpo “inchadas”, “molhadas”, “em carne viva” ou “apertadas”. Sensações bizarras como gotejamento de água ou insetos rastejando em uma parte do copo
· Distúrbio sensitivo por comprometimento da medula espinhal: nível pode ser assimétrico e diferir da modalidade sensitiva. 
· Sinal de Lhermitte: Sensação elétrica movendo-se em sentido descendente pela coluna e para os membros à flexão do pescoço. É característica de mielite cervical de qualquer etiologia (incluindo EM)
· Dor: qualquer região do corpo e muda de local com o tempo. Paciente refere como dor profunda. 
-> Sinais e sintomas visuais: 
· Neurite óptica
· Redução da acuidade visual, dor periorbital, defeito pupilar aferente
· Palidez de disco óptico, papiledema, uveíte, oftalmoplegia internuclear (prejuízo na adução), diplopia, borramento visual, paralisia do olhar horizontal, síndrome “um e meio” e nistagmo pendular adquirido 
-> Alterações motoras: 
· Fraqueza de membros com diminuição da força, velocidade e/ou destreza, fadiga ou distúrbio de marcha
· Sinais de envolvimento do trato corticoespinhal: marcha espástica (hemiparética ou paraparética), câimbras musculares e clônus
· Espasticidade moderada a grave associada a espasmos musculares espontâneos ou induzidos por movimento. 
· Fraqueza facial, mioquimia e pseudo atetose e parkinsonismo em casos graves
-> Alteração de coordenação e equilíbrio: 
· Ataxia que geralmente se manifesta na forma de tremores cerebelares
· Vertigem 
-> Sintomas cognitivos e comportamentais: 
· Surtos de depressão, doença bipolar, afeto pseudobulbar e o riso e choro patológico
· Perda de memória recente, dificuldade de encontrar palavras, problemas com multitarefas e fadiga cognitiva. 
-> Disfunção de órgãos: 
· Bexiga espástica (incontinência), bexiga atônica ou espasmo do esfíncter externo 
· Constipação intestinal
· Disfunção sexual como disfunção erétil em homens e perda de libido em mulheres
-> Sintomas sistêmicos: 
· Fadiga diurna, sensibilidade ao calor, fenômeno de Uhthoff (piora dos sintomas após aumento da temperatura corporal)
Tipos de esclerose múltipla
-> Recorrente intermitente ou remitente-recorrente (emrr): Corresponde a 85-90% dos casos. Caracteriza-se por crises isoladas de disfunção neurológica que, geralmente, evoluem ao longo de dias a semanas (raramente, ao longo de horas). É caracterizada por episódios agudos ou subagudos de sintomas neurológicos novos ou piora dos antigos que aumentam em gravidade, platô e, então, a remissão parcial ou completa. Os pacientes podem apresentar déficit residual não detectável, ou podem acumular deficiência permanente significativa a partir de um surto. Nas crises iniciais, geralmente, há recuperação substancial ou completa durante as semanas ou meses seguintes. Entretanto, à medida que as crises continuam, a recuperação pode ser menos evidente. A maioria desse tipo evolui para EM secundária progressiva após 20-40 anos (risco de 2% ao ano).
→ Progressiva secundária (emps): Sempre começa como EMRR, entretanto, em algum momento, a evolução clínica muda, de modo que o paciente sofre deterioração da função não associada a episódios agudos. Caracteriza-se por, ao menos, 6 meses de piora
progressiva sem evidência de surto. Pode ser diagnosticado com confiança apenas de maneira retrospectiva. A EMPS produz maior grau de deficiência neurológica fixa do que a EMRR. Os pacientes com esse tipo de EM podem apresentar surtos superpostos diferentes de seus períodos de piora progressiva, embora esses episódios tornem-se menos frequentes com o tempo.
→ Progressiva primária (empp): Acomete cerca de 10-15% dos pacientes. Mais comum em homens de meia-idade e tipicamente tem mais envolvimento da medula espinal e menos lesões inflamatórias. Esses pacientes não apresentam crises, porém sofrem um declínio contínuo da função desde o início da doença por, pelo menos, 1 ano sem história de surtos distintos.
→ Progressiva aguda (Doença de Marburg): Condição rara que causa deterioraçãoneurológica aguda ou subaguda, progressiva. Cursa com incapacidade grave em poucos dias a 1 mês em paciente sem história anterior de EM. Esse tipo pode progredir para um estado quadriplégico e embotado com óbito resultando de infecção intercorrente, aspiração ou falha respiratória devido ao acometimento do tronco encefálico. OBS: Os pacientes com EMPS ou até mesmo EMPP em certas ocasiões irão sofrer recidivas, embora com muito menos frequência do que na EMRR. Os pacientes com EM progressiva que sofrem recidivas ou que apresentam novas lesões agudas na RM são considerados portadores de EM “ativa”. Por outro lado, o termo “progressão” é reservado para descrever o agravamento neurológico que se acumula, independentemente da atividade da doença.
Objetivo 2: Critérios diagnósticos de mcDonald 
Introdução 
-> Não existe nenhum exame que, isoladamente, seja suficiente para firmar o diagnóstico de EM. Para o diagnóstico, é necessário a demonstração de disseminação em tempo e espaço, ou seja, os achados clínicos ou de imagem devem ser em locais diferentes e ter características de lesões que surgiram em tempos diferentes.
Critérios de Mcdonald
 
-> Líquido cefalorraquidiano: O exame do LCR é útil em muitos casos, mas NÃO é obrigatório se pacientes com apresentação clínica típica e/ou ○ Evidência por RM de doença disseminada. 
· A avaliação do LCR inclui contagem de células, proteína total, glicose, índice de IgG e eletroforese para avaliar um padrão de bandas oligoclonais com uma amostra sérica pareada.
-> Teste de potencial evocado: Os potenciais evocados podem ser úteis em algumas situações para documentar a evidência objetiva de condução diminuída devido à desmielinização em locais diferentes daqueles reconhecidos clinicamente. Entretanto, potenciais evocados visuais (PEVs), potenciais evocados auditivos do tronco encefálico (BERA), e potenciais evocados somatossensoriais são menos sensíveis e menos específicos para EM que a RM de alta resolução. 
-> Tomografia de coerência óptica: Esse exame é realizado com um dispositivo instalado no consultório que usa o reflexo da luz infravermelha (de fonte exógena direcionada através da pupila) na parte posterior do olho para quantificar a espessura dos tecidos da retina, incluindo a camada de fibras nervosas da retina peripapilar e as camadas da mácula. Esse teste, que tem sido amplamente usado no glaucoma, pode monitorar danos às células dos
axônios das células ganglionares da retina, tanto no quadro de neurite óptica aguda quanto na detecção de dano neuroaxonal subclínico. O afinamento da camada de fibras nervosas da retina se relaciona com atrofia cerebral e pode ser útil como marcador substituto da neurodegeneração mais global em EM.
Objetivo 3: Tratamento e prognóstico da esclerose múltipla
Introdução 
-> Pode ser dividido em terapia sintomática, uso de agentes modificadores da doença e medidas não farmacológicas. Ainda não existem tratamentos que promovam remielinização ou reparo neural, mas diversas abordagens promissoras estão sendo investigadas.
-> Muitos medicamentos visam aos aspectos específicos da EM, como: Depressão, fadiga, espasticidade muscular, dor, insônia e disfunção vesical, intestinal e sexual. As terapias sintomáticas começam melhor com doses baixas e, com frequência, demandam titulações para obter o equilíbrio ótimo entre eficácia e efeitos colaterais.
Tratamento dos sintomas específicos
-> Depressão e labilidade emocional: terapia, antidepressivos serotoninérgicos ou noradrenérgicos como fluoxetina, sertralina, escitalopram. 
-> Dor com insônia: antidepressivos sedativos como amitriptilina administrados à noite logo antes de deitar. 
-> Espasticidade: fisioterapia, alongamentos, baclofeno (antagonista gaba), tizanidina (agonista alfa adrenérgico) 
-> Urgência urinária: anticolinérgicos antimuscarínicos como oxibutinina ou tolterodina ou injeções intravesiculares focais de toxina botulínica. 
-> Retenção urinária: removendo medicamentos 
-> Disestesias dolorosas e espasmos distônicos paroxísticos: antiepilépticos como gabapentina ou pregabalina ou antidepressivos tricíclicos como amitriptilina. 
-> Disfunção sexual: respondem bem aos inibidores de fosfodiesterase tipo 5 como tadalafina. Lubrificação e estimulação sensorial alternativa podem melhorar função sexual. 
Tratamento em surtos de doença
-> Corticosteróides: metilprednisolona são efetivos para encurtar a duração e intensidade de sintomas de uma exacerbação aguda, mas não tem efeito comprovado na incapacidade duradoura. Dexametasona é outra opção. 
Tratamento modificadores da doença
-> Primeira linha: interferons (betainterferona), acetato de glatiramer, fingolimode, dimetil fumarato e teriflunomide 
-> Segunda linha: quando não tem resposta a primeira linha. Imunossupressores, anticorpos monoclonais. Os mais utilizados são natalizumabe, alentuzumabe 
Prognóstico
-> Risco de morte 2x maior que a população geral. Vivem em média 8 anos a menos. 
-> Os pacientes com evolução favorável em longo prazo têm tendência a desenvolver menos lesões na RM e apresentam menos atrofia cerebral durante os primeiros anos da doença e vice-versa.
-> Manifestações clínicas que sugerem melhor prognóstico:
· Neurite óptica ou sintomas sensitivos no início.
· < 2 recidivas no primeiro ano de doença.
· Comprometimento mínimo após 5 anos.
-> Manifestações clínicas que sugerem prognóstico mais reservado:
· Ataxia do tronco, tremor de ação, sintomas piramidais ou evolução progressiva da doença
Objetivo 4: Entender a importância da escala EDSS e da RM para avaliação da atividade da doença
EDSS
-> A escala EDSS (Expanded Disability Status Score) é uma medida amplamente utilizada que avalia a incapacidade neurológica do paciente com EM. A maioria dos pacientes com escore < 3,5 apresenta deambulação normal e, em geral, não tem incapacidade. A maioria dos pacientes com escores > 4,0 têm EM progressivas (EMPS ou EMPP), comprometimento da marcha e, geralmente, incapacidade ocupacional. 
Ressonância magnética
-> Deve ser realizada em todos os pacientes com suspeita de EM. Mais de 95% dos pacientes com EM clinicamente definida têm uma RM de cérebro anormal. 
-> As lesões com hipersinal são muito características, logo RM de cérebro normal deve sugerir um diagnóstico alternativo. A RM do cérebro também é útil em prognosticar um quadro futuro de EM quando ainda é uma síndrome desmielinizante clinicamente isolada.
-> Os achados específicos da RM permitem a confirmação da doença disseminada no espaço (partes diferentes do cérebro ou da medula espinal) e no tempo.
-> Características das placas sugestivas de EM: 
· Áreas de hipersinal em T2 FLAIR que variam de 2 mm a 2 cm no formato elíptico e bordas discretas e não é observado efeito de massa. Tem realce com gadolínio sugerindo BHE permeável e relação com inflamação nova ou ativa nas lesões. 
· Áreas em T1 com hiposinal persistente antes do contraste correlacionam com a evidência patológica de perda axonal e atrofia, ou seja, são áreas de gliose. 
· Locais típicos: área periventricular, corpo caloso, pedúnculos cerebelares, tronco encefálico, área justacortical e médula espinal dorsolateral. 
Objetivo 5: Entender o diagnóstico diferencial (oftalmoplegia de Devic - clínico)
Introdução 
-> Neuromielite óptica (NMO), oftalmoplegia de Devic ou doença de Devic. A NMO é um distúrbio inflamatório agressivo caracterizado por ataques recorrentes de neurite óptica e mielite.
-> Foi proposto o termo mais inclusivo distúrbio do espectro de NMO (DENMO) para incluir indivíduos com formas parciais da doença, bem como aqueles com comprometimento de estruturas adicionais no SNC.
-> A NMO é uma doença autoimune associada a um autoanticorpo altamente específico dirigido contra a aquaporina-4 (AQP4) → Proteína que transporta água no SNC. Esse autoanticorpo está presente no soro de cerca de 70% dos pacientes com diagnóstico clínico de NMO.
-> A AQP-4 localiza-se nos pedicelos dos astrócitos em estreita aposição às superfícies endoteliais, assim como nas regiões paranodaispróximo dos nodos de Ranvier.
-> Os astrócitos são danificados pela inflamação mediada por autoimunidade, bem como pela desmielinização
Epidemiologia
-> Mais frequentemente em mulheres e negros e normalmente começa na vida adulta. Estima-se que a prevalência global seja de 1,82 a cada 100 mil habitantes.
Diferenciação da EM
-> É de fundamental importância, especialmente no início de sua apresentação, diferenciar a NMO da esclerose múltipla.
-> Nos pacientes com NMO:
· Os episódios de NO podem ser BILATERAIS e produzir GRAVE perda visual (incomum na EM).
· A mielite pode ser grave e transversa (rara na EM) e, em geral, é longitudinalmente extensa, acometendo três ou mais segmentos vertebrais contíguos.
· Diferentemente da EM, normalmente não ocorrem sintomas progressivos na NMO.
-> Características clínicas centrais da nmo:
· Neurite óptica.
· Mielite aguda.
· Síndrome da área postrema: Episódio de soluço, náusea ou vômitos de outro modo inexplicáveis.
· Síndrome do tronco encefálico aguda.
· Narcolepsia sintomática ou síndrome clínica diencefálica aguda com lesões diencefálicas típicas na RM.
· Síndrome cerebral sintomática com lesões cerebrais típicas.