Imunidade inata e inflamação aguda

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IMUNIDADE INATA 
• Primeira linha de defesa contra as infecções 
• Objetivos: 
o Prevenir (barreira física) 
o Eliminar (fagocitose pelos macrófagos) 
o Controlar (pelas células dendríticas até o momento em que os linfócitos T 
cheguem no tecido) 
 
INFLAMAÇÃO AGUDA 
• É uma resposta complexa do organismo a lesão tecidual de origem física, química 
ou mecânica, autoimune ou a microrganismos. 
• Objetivo: remoção do agente causal 
o Migração/recrutamento do neutrófilo 
o Extravasamento de plasma rico em proteínas (C3, PCR, PLM) 
▪ PLM → proteínas ligadoras de manose 
• É estabelecida quando a barreira física é ultrapassada e as células teciduais não 
são suficientes para eliminar o invasor. 
• Células teciduais que desencadeiam os eventos inicias da inflamação → mastócito 
e macrófago. 
• Neutrofilia (alto percentual de neutrófilos no leucograma) → PCR alta 
o Uso de antibiótico → posteriormente repete PCR para ver se o tratamento foi 
adequado para a bactéria. 
• No tecido, os monócitos se diferenciam em macrófagos, tem o papel de fagocitar 
células mortas e microrganismos (mais potente que o neutrófilo na fagocitose). 
• 
 
 
• Aumento do calibre do vaso → aumento da concentração de células que passam. 
NEUTRÓFILO 
• É o exército de choque mais abundante do organismo 
• Principal célula da inflamação aguda 
• Meia vida é de 6 a 8h no sangue, mas nos tecidos 1 a 3 dias 
• Migra para os tecido quando recrutado pelos macrófagos 
• Morre em combate → restos celulares são fagocitados pelos macrófagos 
• EXCELENTE FAGÓCITO 
• Extrusão dos conteúdos dos seus grânulos e do seu DNA 
o SARS-CoV-2 → ativam os neutrófilos que liberam os NETs (armadilhas 
extracelulares), causando lesão nas células epiteliais do pulmão. Estimulando 
o neutrófilo a liberar suas substâncias, esgotando seu poder de ação antes 
de atacar o próprio vírus. MECANISMO DE ESCAPE → indução da morte dos 
neutrófilos. 
 
→ Neutrófilos aumentados (neutrofilia) → infecção bacteriana 
→PCR estará alta 
MIGRAÇÃO DOS NEUTRÓFILOS 
• Macrófago ativado secretando TNF-alfa, IL-1 e quimiocinas 
 
• Integrinas → adesão. 
• Quimiocinas → atraem as células. Produzida pelo endotélio e pelo macrófago. 
• Mastócito → quando ocorre a invasão libera a histamina, aumentando o calibre do 
vaso, bem como a contração da célula (monócito) liberando seu líquido, 
permitindo que ocorra a diapedese, permitindo que o macrófago (monócito 
quando sai do capilar) vá para o tecido, fagocitando microrganismos. 
MACRÓFAGOS 
• Fagocitar microrganismos, células mortas ou lesadas, restos de tecido 
o Células garis 
• Secreta citocinas pró-inflamatórias (TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12)→ forma como 
participam da migração de neutrófilos → processo inflamatório 
o IL-8 → direciona o neutrófilo para o local da infecção. 
o IL-12 → estimula NK e influencia com que o linfócito virgem vire TH1. 
▪ Célula dendrítica é uma grande produtora de IL-12. 
• É a principal célula fagocítica e microbicida das reações inflamatórias crônicas. 
IL-6 
• É produzida em respostas aos PAMPs e também à IL-1 e TNF-alfa. 
• Tem efeitos locais e sistêmicos 
• Induz a síntese de proteínas de fase aguda (PCR) 
• Estimula a síntese de proteínas. 
• Estimula a célula tronco a produzir neutrófilos → neutrofilia 
• Estimula a diferenciação de T helper em TH17 
• É um dos principais contribuintes para a inflamação em várias doenças inflamatórias 
(artrite reumatoide, CoViD-19) 
• A resposta pro inflamatória de IL6, TNF alfa e PCR está associada a quadro severo 
de COVID-19. 
• Tocilizumab → anti-IL6-R → bloqueia o receptor de IL-6. Usado para artrite 
reumatóide e usado para pacientes graves de COVID 
• M1 → inflamação 
• M2 → reparo tecidual. 
 
 
TNF-ALFA E IL-1 
• É produzida em resposta aos PAMPs e DAMPs 
• Tem efeitos locais (autócrinos e parácrinos) e sistêmicos (endógeno) 
• Hipotálamo → age como pirógeno endógeno, induzindo a febre 
• Fígado → induz a síntese de proteínas de fase aguda (PCR → proteína C reativa) 
• Endotélio → estimula a produzir quimiocinas e a expressar moléculas de adesão 
(selectinas e ligantes de integrinas) 
• Terapêutica → o uso de anticorpos anti-TNF pode inibir a sua ação (infiliximabe e 
adalimumabe), promovendo a redução da agudização do paciente, tirando-o da 
crise. 
PAPEL DOS MACRÓFAGOS NA COVID-19 
• A forma como o corpo reage no início pode indicar se covid-19 será grave: “quando 
a produção de citocinas é equilibrada, o processo ajuda o corpo a combater a 
doença, porém, se essa reação é exagerada, o que é chamado de tempestade de 
citocina, ela pode ser fatal.” 
CASOS 
 
 
MASTÓCITOS 
• Liberar mediadores inflamatórios 
o Pré-estocados → histamina 
o Produzidos → prostaglandinas e leucotrienos 
• Qual a ação dos mediados inflamatórios no vaso sanguíneo? 
o Aumenta a vasodilatação (para acumular leucócitos) 
o Aumento da permeabilidade vascular 
• Qual a consequência imediata da vasodilatação e do aumento da 
permeabilidade? 
o Facilitar a migração dos neutrófilos do sangue para o tecido. 
• PCR elevado 
• Neutrofilia 
• Se repetir com 48h, 
provavelmente haverá também 
linfocitose 
• Conclusão → processo 
inflamatório agudo devido à 
neutrofilia 
 
• Saturação baixa 
• Linfocitose 
• PCR elevado (indicador de 
processo inflamatório) 
• Conclusão → processo 
inflamatório agudo intenso 
 
 
QUIMIOTAXIA 
• Movimento direcionado de uma célula ao longo de um gradiente químico 
crescente de quimioatraentes (quimiocina), em direção a lesão ou foco 
inflamatório. 
• Produzida pelo macrófago 
RECONHECIMENTO DOS PATÓGENOS PELOS FAGÓCITOS 
• Reconhecimento direto → receptores dos fagócitos, receptor tipo Toll, que 
reconhecem os PAMPs 
• Reconhecimento indireto → receptores dos fagócitos que reconhecem moléculas 
depositadas na superfície do patógeno 
o Proteína C reativa 
o C3b 
o Anticorpo IgG 
FAGOCITOSE – RECONHECIMENTO DIRETO 
Receptor de Manose 
• Receptor Toll dos fagócitos e os PAMPs dos patógenos 
• PAMP →receptor de manose 
FAGOCITOSE – RECONHECIMENTO INDIRETO 
• Se a bactéria tiver cápsula, o macrófago não terá receptor para ela, sendo este seu 
mecanismo de escape. Com isso, tem-se o reconhecimento indireto. 
• É mediado por moléculas conhecidas como OPSONINAS que se ligam a superfície 
do patógeno e podem ser reconhecidas por receptores dos fagócitos. Facilitam a 
fagocitose. 
• Exemplos de opsoninas 
o Proteínas C3b 
o Proteína ligadora de manose 
o Proteína C reativa (excelente opsonina) 
o Anticorpos IgG 
• Opsonização → processo de facilitação da fagocitose por deposição de opsoninas 
na superfície do PATÓGENO. Seria uma ponte entre o fagócito e o antígeno. 
 
 
REAÇÕES PROTETORAS DA IMUNIDADE INATA → DEFESA ANTIVIRAL 
INF-ALFA 
• Produção de IFN-alfa (interferom tipo I) pelas células infectadas 
o Função → bloqueia a replicação viral (protegendo as células vizinhas) 
• Principal molécula antiviral do hospedeiro 
o Objetivo → limitar a disseminação do vírus 
▪ Inibição da síntese de proteína viral 
▪ Degradação do RNA viral 
▪ Inibição da expressão genética viral e montagem do vírion 
o Aumentar o potencial lítico das células NK 
o Aumentar a expressão do MHC classe I, aumentando a eficiência da 
citotoxicidade mediada por linfócitos T citotóxicos CTL. 
• O SARS-CoV-2 bloqueia a síntese desta citocina, com isso a célula não a produz, 
não podendo proteger as células vizinhas. 
 
CÉLULA NATURAL KILLER (NK) 
• Célula NK → 10 a 15% dos linfócitos do sangue 
• São importantes na defesa contra microrganismos intracelulares (ex: vírus) 
• Não tem TCR (Receptor que o linfócito T precisa para reconhecer o peptídeo), com 
isso, não tem especificidade. 
• Perforina → proteína liberada para perfurar a membrana do patógeno, abrindo 
poros, matando-o. É a primeira a ser liberada pela NK. 
• Granzima → liberada posteriormente. Entra pelos poros, vai no DNA do patógeno,cortando-o. Induz a apoptose. 
• Fas-FaslL → indutor de apoptose. 
• Mata induzindo lise osmótica pela Perforina e induzindo a apoptose pela granzima 
e pelo Fas-FasL 
• Função semelhante à do Linfócito T citotóxico, porém mais leve que este. 
• Funções: 
o Destruir células infectadas por vírus e células tumorais, secretando perforinas 
e granzimas 
o Secretar a citocina interferom tipo II (IFN-gama) que ativa macrófagos. 
CÉLULA DENDRÍTICA 
• “Fofoqueira do sistema imune”. 
• São encontradas no baço, linfonodo, epitélio das mucosas e parênquima dos 
tecidos 
• É uma importante ponte entre a imunidade inata e adquirida 
• É a principal célula apresentadora de antígenos (APC) dos linfócitos TCD4 e TCD8 
• Secreta citocinas IL1, IL6 e IL12 
o IL 12 ativa célula NK e promove a diferenciação do T helper em Th1.