Antimicobacterianos - Farmacologia - Super Material - SanarFlix

Prévia do material em texto

Antimicobacterianos
SUMÁRIO
1. Introdução ..........................................................................................................3
2. Relembrando alguns conceitos ...........................................................................4
3. Características gerais do tratamento da tuberculose ..........................................6
4. Medicações antimicobacterianas .......................................................................8
Rifampicina ................................................................................................................... 8
Mecanismo de ação ..................................................................................................... 9
Farmacocinética ........................................................................................................... 9
Isoniazida .................................................................................................................... 12
Mecanismo de ação ................................................................................................... 12
Farmacocinética ......................................................................................................... 13
Pirazinamida ............................................................................................................... 14
Farmacocinética: ........................................................................................................ 15
Etambutol .................................................................................................................... 16
Referências .......................................................................................................................23
Antimicobacterianos   3
1. INTRODUÇÃO
A tuberculose (TB), teoricamente, pode ser causada por qualquer uma das sete 
espécies que integram o complexo Mycobacterium tuberculosis: M. tuberculosis, M. 
bovis, M. africanum, M. canetti, M. microti, M. pinnipedi e M. caprae. No entando a es-
pécie mais importante é a M. tuberculosis, conhecida também como bacilo de Koch 
(BK). É um bacilo álcool-ácido resistente (BAAR), ligeiramente curvo e mede de 0,5 
a 3 μm, aeróbio, com parede celular rica em lipídios (ácidos micólicos e arabinoga-
lactano), o que lhe confere baixa permeabilidade, reduz a efetividade da maioria dos 
antibióticos e facilita sua sobrevida nos macrófagos. O M. tuberculosis é transmitido 
por via aérea, de uma pessoa com TB pulmonar ou laríngea, que elimina bacilos no 
ambiente (caso fonte), a outra pessoa, por exalação de aerossóis oriundos da tosse, 
fala ou espirro.
 Conceito: O termo bacilífero se refere a pessoas com TB pul-
monar ou laríngea que tem baciloscopia positiva no escarro. Esses casos têm 
maior capacidade de transmissão, entretanto pessoas com outros exames 
bacteriológicos como cultura e/ou Teste Rápido Molecular da Tuberculose 
(TRM-TB) positivos também podem transmitir. Estima-se que uma pessoa com 
baciloscopia positiva infecte de 10 a 15 pessoas em média, em uma comunida-
de, durante um ano.
Essa antiga enfermidade, também descrita como tísica, foi conhecida, no sécu-
lo XIX, como peste branca, ao dizimar centenas de milhares de pessoas em todo 
o mundo. O primeiro caso humano registrado de TB foi há aproximadamente 9 mil 
anos. As modalidades iniciais de tratamento, como a sangria, foram substituídas 
por regimes de sanatório no fim do século XIX (lembre-se da Montanha Mágica de 
Thomas Mann). A partir do fim da primeira metade do século XX, houve acentuada 
redução da incidência e da mortalidade relacionadas à TB, já observada àquela oca-
sião em países desenvolvidos, sobretudo pela melhoria das condições de vida das 
populações junto com a descoberta da estreptomicina, em 1943, que deslanchou a 
era do tratamento antibiótico para TB. 
Ao longo das décadas subsequentes, a descoberta de agentes adicionais e o uso 
de regimes com múltiplos fármacos permitiu o encurtamento progressivo do curso 
do tratamento de longos anos para apenas seis meses, com o regime para multis-
sensível. No início da década de 1980, houve recrudescimento global da TB: nos pa-
íses de alta renda, esse recrudescimento se deveu principalmente à emergência da 
Antimicobacterianos   4
infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) e, nos países de baixa renda, 
devido à ampliação da miséria e do processo de urbanização descontrolada, além de 
desestruturação dos serviços de saúde e dos programas de controle da tuberculose.
 Se liga! A tuberculose é uma doença curável em praticamente to-
dos os casos, em pessoas com bacilos sensíveis aos medicamentos antituber-
culose, desde que obedecidos os princípios básicos da terapia medicamentosa 
e que haja a adequada continuação do tratamento.
Neste resumo iremos detalhar os antimicobacterianos de primeira linha usa-
dos no esquema principal de tratamento da Tuberculose: Rifampicina, Isoniazida, 
Pirazinamida e Etambutol. 
2. RELEMBRANDO ALGUNS 
CONCEITOS
Para entendermos como os fármacos antimicobacterianos atuam, precisamos 
relembrar como se comporta o M. tuberculosis dentro do organismo do hospedeiro. 
Lembre-se que é uma bactéria aeróbica estrita, sendo assim é altamente dependente 
de oxigênio para o seu metabolismo e tem seu comportamento modulado pela con-
centração desse gás no ambiente em que ele se encontra. 
• Nas cavitações pulmonares (cavernas), existem condições ideais para a in-
tensa atividade metabólica e para o crescimento bacilar rápido, como a oferta 
abundante de oxigênio, pH neutro e a presença de nutrientes. 
• Dentro do granuloma caseoso o pH é neutro ou ácido e há baixa concentração 
de oxigênio. Nesses locais, o crescimento bacilar é intermitente.
• No interior dos macrófagos, a concentração de oxigênio é baixa, o pH é ácido e, 
com a ação dos mecanismos de defesa celulares, a multiplicação bacilar é bem 
lenta. 
Antimicobacterianos   5
Figura 1: Imagem cavitária em lobo superior direito.
Fonte: Tomatheart/shutterstock.com
Esses bacilos de crescimento lento ou intermitente são denominados latentes ou 
persistentes, responsáveis pelas recidivas da doença. Por conta da existência des-
sas populações bacilares, o tratamento da TB deve ser feito por tempo prolongado.
A atuação dos medicamentos antimicobacterianos é diferente conforme o meta-
bolismo do bacilo. Na lesão cavitária, a rifampicina, isoniazida e estreptomicina são 
muito efetivas e atuam em pH neutro. Nas lesões caseosas fechadas, o fármaco 
mais efetivo é a rifampicina, sendo a ação da isoniazida mais lenta e demorada. Na 
população intramacrofágica, agem os fármacos que melhor se difundem no meio 
intracelular e em pH ácido: rifampicina, pirazinamida e etambutol. 
Antimicobacterianos   6
Ambiente onde o 
M. tuberculosis se 
encontra
Característica do 
bacilo
Justificativa
Medicamentos que 
atuam
Cavitação pulmonar Crescimento geométrico
pH neutro.
Boa oferta de oxigênio.
Presença de nutrientes.
Rifampicina
Isoniazida
Etambutol
Lesão caseosa
(fechada)
Crescimento intermitente
pH neutro ou pH ácido 
(necrose tecidual, acú-
mulo de CO2 e ácido 
lático).
Rifampicina
Isoniazida
Pirazinamida
Intracelular
(macrófagos)
Crescimento lento
pH ácido.
Ação enzimática celular.
Baixa oferta de oxigênio.
Rifampicina
Pirazinamida
Isoniazida
Etambutol
3. CARACTERÍSTICAS GERAIS DO 
TRATAMENTO DA TUBERCULOSE
O esquema de tratamento da tuberculose possui três grandes objetivos:
1. Ter atividade bactericida precoce;
2. Ser capaz de prevenir o surgimento de bacilos resistentes;
3. Ter atividade esterilizante.
 Conceito: A atividade bactericida precoce é a capacidade de ma-
tar a maior quantidade de bacilos, o mais rapidamente possível, sendo medida 
pela velocidade com que são mortos. Essa velocidade é identificada pela con-
versão da cultura de escarro no final da fase intensiva do tratamento. Em geral, 
após duas a três semanas de tratamento com esquema que contenha fárma-
cos com atividade bactericidaprecoce, ocorre significativa diminuição da capa-
cidade de transmissão de bacilos pelos indivíduos doentes. Os medicamentos 
com maior atividade bactericida precoce são a isoniazida, estreptomicina e 
rifampicina.
Antimicobacterianos   7
Para a prevenção da seleção de bacilos resistentes e a efetiva cura da doença, 
é necessária a utilização de esquemas terapêuticos com associação de diferentes 
medicamentos que agirão sobre os bacilos sensíveis e nas diversas populações de 
bacilos naturalmente resistentes, uma vez que bacilos resistentes a um medicamen-
to podem ser sensíveis a outro. O etambutol é bacteriostático e é estrategicamente 
associado aos medicamentos mais potentes para prevenir a emergência de bacilos 
resistentes.
 Conceito: A atividade esterilizante é a capacidade de eliminar 
todos os bacilos presentes no indivíduo, seja nas cavidades pulmonares, no 
interior das lesões caseosas fechadas ou no interior dos macrófagos, e é defini-
da pela proporção de recidivas que ocorrem após o término do tratamento. Os 
medicamentos com maior poder esterilizante são: rifampicina e pirazinamida.
O Ministério da Saúde preconiza que o tratamento da TB seja feito em dois mo-
mentos consecutivos: a fase intensiva e a fase de manutenção. A fase intensiva tem 
o objetivo de reduzir rapidamente a população bacilar e a eliminação dos bacilos 
com resistência natural a algum medicamento. Uma consequência da redução rápi-
da da população bacilar é a diminuição da contagiosidade. Para tal, são associados 
medicamentos com alto poder bactericida. A fase de manutenção tem o objetivo de 
eliminar os bacilos latentes ou persistentes e a redução da possibilidade de recidiva 
da doença. Nessa fase, são associados dois medicamentos com maior poder bacte-
ricida e esterilizante, ou seja, com boa atuação em todas as populações bacilares. 
 Se liga! Para os pacientes com TB ativa, culturas mensais do escar-
ro para micobacterias são recomendadas até que seja certo que os microrga-
nismos tenham desaparecido e que o paciente tenha respondido a terapia ou 
até que não haja secreção disponível para cultura.
No Brasil, o esquema básico para tratamento da TB em adultos e adolescentes 
é composto por quatro fármacos na fase intensiva e dois na fase de manutenção. 
A apresentação farmacológica dos medicamentos, atualmente em uso, para o es-
quema básico é de comprimidos em doses fixas combinadas com a apresentação 
tipo 4 em 1 (Rifampicina + Isoniazida + Pirazinamida + Etambutol ou simplesmente 
Antimicobacterianos   8
esquema RIPE/RHZE) ou 2 em 1 (Rifampicina + Isoniazida ou RI/RH). Nas formas de 
TB meningoencefálica e osteoarticular a fase de manutenção é estendida para 10 
meses, enquanto que as outras formas extrapulmonares mantém-se o tratamento 
por seis meses, mesmo em pacientes com HIV. 
Esquema Básico para o tratamento da TB em adultos e adolescentes
Esquema Faixa de peso Unidade/Dose Duração
RHZE
150/75/400/275 mg
(comprimidos
em doses fixas
combinadas)
20 a 35 Kg 2 comprimidos
2 meses
(fase intensiva)
36 a 50 Kg 3 comprimidos
51 a 70 Kg 4 comprimidos
Acima de 70 Kg 5 comprimidos
RH
300/150 mg
ou 150/75 mg
(comprimidos
em doses fixas
combinadas)
20 a 35 Kg
1 comp 300/150 mg ou
2 comp 150/75 mg
4 meses
(fase de
manutenção)
36 a 50 Kg
1 comp 300/150 mg + 1 
comp de 150/75 mg
ou 3 comp 150/75 mg
51 a 70 Kg
2 comp 300/150 mg ou
4 comp 150/75 mg
Acima de 70 Kg
2 comp 300/150 mg + 1 
comp de 150/75 mg ou 5 
comp 150/75 mg
4. MEDICAÇÕES 
ANTIMICOBACTERIANAS
Rifampicina
A rifampicina é um derivado semissintetico de Amycolatopsis rifamycinica. É o 
mais ativo agente antimicobacteriano disponível e é a base do tratamento de primei-
ra linha da TB. Foi Introduzido no mercado em 1968, e finalmente possibilitou um 
drástico encurtamento do curso de tratamento da TB.
Antimicobacterianos   9
Mecanismo de ação
A rifampicina exerce atividade bactericida, tanto intracelular como extracelular. 
Como outras rifamicinas, a rifampicina prende-se especificamente e inibe a RNA-
polimerase micobacteriana dependente de DNA, bloqueando a síntese de RNA. Os 
microrganismos sensíveis são inibidos por concentrações muito baixas desse fár-
maco, e sofrem alterações irreversíveis com as doses terapêuticas usadas, já que 
o nível sérico, no homem, supera em 20 a 100 vezes a sua concentração inibitória 
mínima.
Farmacocinética
• Absorção: Após sua administração oral, em jejum, a absorção da rifampicina é 
rápida e quase completa, tendo biodisponibilidade próxima de 100%. A rifampi-
cina apresenta alta ligação proteica, cerca de 90%.
• Penetração: A rifampicina difunde-se por todo o organismo, atingindo altas 
concentrações no pulmão, fígado, rins, tubo digestório, ossos, pele, músculos, 
saliva, lágrimas, suor, líquidos ascítico e pleural, e no baço. A droga concentra-
-se no caseum e em cavernas tuberculosas. Atinge elevada concentração nos 
ossos, mas não penetra no tecido cerebral. É capaz de atravessar a barreira he-
matoencefálica e atingir concentrações terapêuticas no líquor correspondentes 
a cerca de 50% da concentração sérica em pacientes com meningite.
• Metabolização: A rifampicina é metabolizada parcialmente, sofrendo desaceti-
lação no fígado, sob a ação do citocromo P450. A droga induz a própria produ-
ção de enzimas metabolizantes, aumentando a formação de metabólitos, com 
a continuação da terapia.
 Se liga! A rifampicina confere aos líquidos corpóreos, como urina, 
saliva e lagrimas, uma coloração laranja-avermelhada – um efeito que oferece 
um meio simples de se avaliar a adesão do paciente a esse medicamento.
• Excreção: É eliminada principalmente (cerca de 2/3 da dose administrada) pela 
via biliar, atingindo elevadas concentrações na bile, correspondente a cerca de 
20 vezes a do sangue. A eliminação se faz tanto sob a forma íntegra do anti-
biótico como sob a forma de metabólitos, havendo reabsorção intestinal da 
porção íntegra, mantendo-se um circuito entero-hepático. Pequena quantidade 
Antimicobacterianos   10
é eliminada por via urinária, sob forma biologicamente ativa, atingindo concen-
tração na urina dez vezes superior à do sangue.
• Efeitos Adversos: Os principais efeitos adversos das medicações anti-TB en-
contram-se agrupadas a fim de proporcionar melhor entendimento.
 Se liga! A hepatotoxicidade devida a rifampicina isoladamente é 
incomum na ausência de doença hepática preexistente e, frequentemente, con-
siste em hiperbilirrubinemia isolada, em vez de elevação de aminotransferases. 
Efeitos adversos menores aos fármacos do Esquema Básico
Efeitos adversos
Provável (eis) fármaco(s) 
responsável (eis)
Conduta
Intolerância digestiva (náusea e 
vômito) e epigastralgia
Etambutol Reformular o horário da adminis-
tração dos medicamentos (duas 
horas após o café da manhã).
Considerar o uso de medicação 
sintomática. Avaliar a função 
hepática.
Isoniazida
Pirazinamida
Rifampicina
Suor/urina de cor avermelhada Rifampicina Orientar
Prurido e exantema leve
Isoniazida
Medicar com anti-histamínico.
Rifampicina
Dor articular
Isoniazida Medicar com analgésicos ou antii-
nflamatórios não hormonais.Pirazinamida
Neuropatia periférica
Isoniazida (comum) Medicar com piridoxina (vitamina 
B6) na dosagem de 50mg/dia e 
avaliar a evolução.
Etambutol (incomum)
Hiperuricemia
(com ou sem sintomas)
Etambutol Orientar dieta hipopurínica e medi-
car com alopurinol ou colchicina, 
se necessário.
Pirazinamida
Cefaleia e mudança de comporta-
mento (euforia, insônia, depressão 
leve, ansiedade e sonolência)
Isoniazida Orientar.
Febre
Isoniazida Orientar e medicar com 
antitérmico.Rifampicina
Antimicobacterianos   11
Efeitos adversos maiores aos fármacos do Esquema Básico
Efeitos adversos
Provável (eis) 
fármaco(s) 
responsável (eis)
Conduta
Exantema ou hipersensibilidade 
de moderada a grave
Etambutol Suspender o tratamento. Nos 
casos moderados, reintroduzir os 
medicamentos um a um após a 
resolução do quadro. Substituiro 
fármaco identificado como alérge-
no. Nos casos graves, após a reso-
lução do quadro, iniciar esquema 
especial alternativo
Isoniazida
Rifampicina
Psicose, crise convulsiva, encefa-
lopatia tóxica ou coma
Isoniazida
Suspender a isoniazida e reiniciar 
esquema especial sem a referida 
medicação
Neurite óptica Etambutol
Suspender o etambutol e reiniciar 
esquema especial sem a referi-
da medicação. A neurite óptica 
é dose dependente e reversível, 
quando detectada precocemente. 
Raramente acontece durante os 
dois primeiros meses com as do-
ses recomendadas
Hepatotoxicidade
Isoniazida Suspender o tratamento até a 
resolução da alteração hepática. 
Reintroduzir os medicamentos um 
a um após a avaliação da função 
hepática (RE, seguidos de H e por 
último a Z). Avaliar possível subs-
tituição do medicamento respon-
sável ou mudança do esquema
Pirazinamida
Rifampicina
Trombocitopenia, leucopenia, eosi-
nofilia, anemia hemolítica, agranu-
locitose, vasculite
Rifampicna
Suspender a rifampicina e reiniciar 
esquema especial sem a referida 
medicação
Nefrite intersticial Rifampicina
Suspender a rifampicina e reiniciar 
esquema especial sem a referida 
medicação
Rabdomiólise com mioglobinúria e 
insuficiência renal
Pirazinamida
Suspender a pirazinamida e reini-
ciar esquema especial sem a refe-
rida medicação
Antimicobacterianos   12
Interações medicamentosas: A rifampicina é um forte indutor de enzimas do sis-
tema CYP450 que inativam diversas substâncias. Inclusive ela mesma. Por sinal é 
importante destacar que todas as medicações da classe das rifamicinas (rifampicina 
incluída), reduzem a sua própria área sob as curvas de concentração X tempo com a 
administração repetida. 
Dessa forma, induzindo um dos principais sistemas de metabolização de medica-
ções, a meia-vida de vários compostos por ele metabolizados é significativamente 
reduzida. A lista de medicações que interagem com a rifampicina é extensa e in-
clui digoxina (digitálicos), varfarina (e outros anticoagulantes), fenitoína (e outros 
anticonvulsivante), prednisona (e outras formulações de corticoides), ciclosporina, 
metadona, contraceptivos orais, claritromicina (e outros macrolídeos), agentes anti-
fúngicos azólicos (fluconazol, miconazol, cetoconazol), quinidina, inibidores de prote-
ase antirretrovirais (atazanavir, ritonavir, lopinavir) e inibidores não nucleosídicos da 
transcriptase reversa (efavirez, nevirapina).
Isoniazida
Descobriu-se em 1952 que a hidrazida do ácido isonicotínico, oficializada com o 
nome isoniazida, sintetizada em 1912, exercia ação potente contra o Mycobacterium 
tuberculosis, agindo também sobre algumas cepas de micobactérias atípicas (M. 
kansasii, M. xenopi). Passou, então, a ser fármaco indispensável para o tratamento 
tanto da TB doença como da ILTB. Ela tem atividade bactericida excelente tanto para 
M. tuberculosis intracelular como extracelular em divisão ativa. Esse fármaco e bac-
teriostático contra microrganismos que se dividem lentamente.
 Se liga! A isoniazida não tem ação sobre o complexo 
Mycobacterium avium-intracellulare.
Mecanismo de ação
A isoniazida e um pro-fármaco ativado pela catalase/peroxidase KatG micobacte-
riana atuando assim na inibição da síntese de ácidos graxos e, finalmente, a síntese 
de ácido micólico. Os ácidos micólicos são componentes essenciais da parede ce-
lular micobacteriana. A ativação da isoniazida por KatG também resulta na liberação 
de radicais livres que têm atividade direta antimicobacteriana.
Antimicobacterianos   13
Farmacocinética
• Absorção: a isoniazia é rápida e completamente absorvida no sistema digestivo 
após ser administrada por via oral.
• Penetração: A isoniazida tem ação tanto em pH ácido como em pH alcalino, e é 
capaz de penetrar nas células e exercer ação sobre os bacilos intra e extracelula-
res. Possui ampla distribuição nos diversos tecidos e fluidos corporais incluindo 
o líquido cefalorraquidiano, quando apresenta níveis equivalentes a 20% dos 
níveis no sangue, mas que se elevam quando existe inflamação das meninges, 
podendo se igualar à concentração sérica. Difunde-se também no líquido pleural, 
tecidos, órgãos e excreções (saliva e fezes). Atravessa a barreira placentária e é 
secretada no leite. 
• Metabolização e excreção: A isoniazida é metabolizada no fígado, sofrendo 
acetilação pela enzima N-acetiltransferase e formando-se o ácido nicotínico e 
acetilidrazina, substâncias sem ação tuberculostática.
 Saiba mais! Em seres humanos há heterogeneidade genética 
quanto à velocidade de acetilação da isoniazida, isto é, existem indivíduos que 
são acetiladores rápidos e outros lentos, que tendem a apresentar manifesta-
ções de hepatotoxicidade. A taxa de acetilação é determinada geneticamente. 
Aproximadamente 50% dos negros e brancos são “acetiladores lentos” e os de-
mais são “acetiladores rápidos». A maioria dos pacientes esquimós e asiáticos 
é de “acetiladores rápidos ”. A taxa de acetilação não altera significativamente 
a eficácia, mas a acetilação lenta pode levar a níveis mais altos de sangue e 
possivelmente a um aumento de efeitos adversos.
• Efeitos Adversos: Os principais efeitos adversos das medicações anti-TB en-
contram-se agrupadas a fim de proporcionar melhor entendimento.
A ampla utilização da isoniazida demonstrou sua boa tolerância e baixa to-
xicidade em doses terapêuticas, raramente provocando náuseas e vômitos. 
Eventualmente, pode causar reações de hipersensibilidade, sob a forma de febre, 
exantemas, icterícia colestática e artralgias. 
Antimicobacterianos   14
 Se liga! Pode ocorrer neuropatia periférica por competição da iso-
niazida com a vitamina B6, sobretudo em indivíduos com carência desta vita-
mina por desnutrição ou alcoolismo, ou ao se usar doses elevadas. Esse efeito 
adverso é prevenível e reversível com a administração de doses suplementa-
res de 40 mg/dia, via oral de vitamina B6 (piridoxina).
O efeito colateral de maior importância da isoniazida é a hepatite tóxica, que pode 
ocorrer tanto em acetiladores rápidos como lentos. Tal paraefeito raramente provoca 
manifestações clínicas, mas já se descreveram casos de necrose maciça do fígado. 
Sua ocorrência é excepcional na criança e no adolescente, aumentando com a idade. 
Estima-se que o risco do quadro clínico da hepatite seja de 0,3%, em pessoas entre 
20 e 34 anos de idade; de 1,2%, entre 35 e 49 anos; e de 2,3%, acima dos 50 anos de 
idade. Entretanto, é referido que 20% do total dos pacientes tratados podem apresen-
tar alterações nos testes enzimáticos hepáticos, desde alterações discretas até ele-
vação significante das transaminases sanguíneas, que obriga à suspensão do uso da 
droga. A incidência da hepatite é maior em hepatopatas crônicos, alcoólatras e nos 
tratamentos associados com a rifampicina e a pirazinamida.
• Interações medicamentosa: As interações da isoniazida com outros fármacos 
devem-se principalmente a sua inibição do sistema do citocromo P450. Entre 
os fármacos com interações significativas com a isoniazida estão varfarina, 
carbamazepina, benzodiazepinicos, paracetamol, clopidogrel, maraviroque, dro-
nedarona, salmeterol, tamoxifeno, eplenerona e fenitoína.
Pirazinamida
A pirazinamida é o análogo pirazínico da nicotinamida, é convertida em seu me-
tabólito ativo por enzimas do próprio bacilo. É ativa apenas em meio ácido, portanto 
sua melhor atuação é em bacilos que se encontram dentro de macrófagos, e não na-
queles dentro do caseum ou das cavitações.
• Mecanismo de ação: É convertida no organismo a ácido pirazinoico, a substân-
cia ativa contra o Mycobacterium tuberculosis. A conversão se faz pela enzima 
nicotinamidase, produzida pelo bacilo da tuberculose, e ocorre, sobretudo, 
em pH baixo. O mecanismo para a morte do bacilo pela ação da pirazinami-
da ainda não foi completamente elucidado. Aparentemente a pirazinamida 
atua alterando as vias metabólicas de produção de ácido micólico, produção 
proteica, na alteração do pH intracelulardo bacilo e na inibição de transporte 
transmembrana.
Antimicobacterianos   15
 Se liga! A pirazinamida não tem ação contra o complexo 
Mycobacterium avium-intracellulare.
Farmacocinética:
• Absorção: A pirazinamida é bem absorvida pelo trato gastrintestinal quando ad-
ministrada por via oral.
• Penetração: Distribui-se facilmente no organismo, inclusive no líquor, onde atin-
ge concentração similar à do plasma. A droga também atinge elevada concen-
tração nas células alveolares e no fluido epitelial do pulmão, similar à obtida no 
sangue.
• Metabolização e excreção: É metabolizada no fígado, principalmente a ácido 
pirazinoico, o metabólito ativo da substância original. Dentro de 24 horas, cerca 
de 70% de uma dose oral de pirazinamida é excretada pela urina, principalmen-
te por filtração glomerular. Cerca de 4% a 14% da dose é excretada como fár-
maco inalterado; o restante é excretado como metabólitos.
 Se liga! Em pacientes com insuficiência renal grave, com depura-
ção da creatinina inferior a 10 ml/min, a dose deve ser reduzida.
• Efeitos Adversos: Os principais efeitos adversos das medicações anti-TB en-
contram-se agrupadas a fim de proporcionar melhor entendimento.
A droga é tóxica para o organismo humano, observando-se elevada frequência 
de efeitos adversos com doses altas, o que limitou, durante longo tempo, seu em-
prego na clínica. Atualmente, sabe-se que, para se obter seu efeito antituberculo-
so, não é necessária a utilização de altas concentrações. Isso permitiu a redução 
da dose, com consequente diminuição dos efeitos colaterais. Nas doses atuais 
recomendadas, a tolerância à pirazinamida é boa e seu paraefeito principal é a 
hepatotoxicidade.
Antimicobacterianos   16
 Saiba mais! A pirazinamida aumenta a concentração de ácido 
úrico no sangue por inibir a eliminação de urato e pode desencadear crises de 
gota em pacientes geneticamente predispostos, devendo ser usado com cau-
tela em indivíduos com hiperuricemia. A hiperuricemia assintomática é comum. 
Artralgia é um efeito adverso frequente e, em geral, regride em oito semanas, 
mesmo com a continuação da terapêutica. A queixa articular melhora com o 
uso de aspirina, mas não de alopurinol, pois ele não é efetivo no tratamento de 
hiperuricemia associado à pirazinamida.
• Interações medicamentosas: A pirazinamida não costuma apresentar intera-
ções medicamentosas importantes. A exceção talvez das fluorquinolonas (oflo-
xacino e levofloxacino), que na coadministração pode predispor a surgimento 
de efeitos adeversos com mais frequência (principalmente hepáticos, gastroin-
testinais, musculoesqueléticos).
Etambutol
O etambutol é uma poliamina do butanol, apresentada em 1961, que mostra ativi-
dade sobre o bacilo da tuberculose e outras micobactérias (além do M. tuberculosis 
é, habitualmente, ativo contra M. kansasii, M. avium-intracellulare, M. marinum, M. 
szulgai e M. xenopi). 
 Se liga! A maioria das cepas do bacilo da tuberculose mostra-se 
sensível ao etambutol, incluindo aquelas que são resistentes à isoniazida e à 
estreptomicina. Entretanto, dos farmacos de primeira linha, o etambutol e o me-
nos potente contra M. tuberculosis.
Antimicobacterianos   17
Mecanismo de ação
Seu mecanismo de ação primário é a inibição das arabinosiltransferases en-
volvidas na síntese da parede celular. Provavelmente impede a formação de 
arabinogalactano e lipoarabinomanana, resultando em síntese de parede celular mi-
cobacteriana prejudicada.
Farmacocinética
Absorção: Após a administração oral, 75% a 80% do etambutol é absorvido pelo 
trato gastrintestinal.
Penetração: O etambutol e bem distribuído por todo o corpo, exceto no LCS; uma 
dosagem de 25 mg/kg (alta!) é necessária para se atingir um nível no LCS metade do 
sérico. Concentra-se bastante em rins, pulmões, saliva e eritrócitos.
Metabolização e excreção: Dentro de 24 horas, dois terços de uma dose de etam-
butol ingerida são excretados inalterados pela urina (secreção tubular e filtração glo-
merular); até 15% são excretados sob a forma de metabólitos. Uma parte (cerca de 
20%) também é excretado pelas fezes.
 Se liga! Pacientes com doença renal crônica avançada precisa ter 
a dose do etambutol ajustada, pois a meia vida da medicação praticamente do-
bra e a chance de toxicidade eleva-se demais!
• Efeitos Adversos: Os principais efeitos adversos das medicações anti-TB en-
contram-se agrupadas a fim de proporcionar melhor entendimento.
O etambutol não apresenta hepatotoxicidade, e é empregado em pacientes 
com alterações da função hepática.
Antimicobacterianos   18
 Saiba mais! Neurite optica, o efeito adverso do etambutol mais 
sério relatado, apresenta-se como acuidade visual reduzida, escotoma central 
e perda da capacidade de ver o verde (ou, menos comumente, o vermelho). A 
causa dessa neurite é desconhecida, mas pode ser devida a um efeito do etam-
butol sobre as células amácrinas e bipolares da retina. Em geral, os sintomas 
se desenvolvem vários meses após o início da terapia, mas tem sido descrita 
toxicidade ocular logo depois da introdução do etambutol. O risco de toxicidade 
ocular depende da dose, ocorrendo em 1-5% dos pacientes e pode ser aumen-
tado por insuficiência renal. O uso rotineiro de etambutol em crianças pequenas 
não é recomendado, pois pode ser difícil o monitoramento de complicações 
visuais. Todos os pacientes que iniciam uma terapia com etambutol devem 
ter um teste basal para acuidade visual, campos visuais e visão de cores e se 
submeter a um exame de fundo de olho. A acuidade visual e a visão de cores 
devem ser monitoradas mensalmente ou com frequência menor, conforme o 
necessário. A suspensão do etambutol em resposta a sintomas precoces de 
toxicidade ocular resulta em reversão do déficit dentro de vários meses. A re-
cuperação completa da função visual pode levar até um ano. Nos idosos e em 
pacientes cujos sintomas não são reconhecidos precocemente, os déficits po-
dem ser permanentes.
• Interações medicamentosas: A interação do etambutol mais clássica é com o 
hidróxido de alumínio, que, se coadministrado, diminui a sua absorção. Se não 
for possível suspender o hidróxido de alumínio, recomenda-se que seja admi-
nistrado primeiro o etambutol e, após 4h, o antiácido. 
Antimicobacterianos   19
Onde devo tratar?
Situação do caso Orientação terapêutica Local de manejo
Caso novo* e Retratamento**
Esquema Básico para adultos e
Esquema Básico para crianças
Atenção Primária
Tuberculose meningoencefálica
e osteoarticular
Esquema Básico para
TB meningiencefálica e
osteoarticular
Hospital e, posteriormente,
Atenção Secundária
Toxicidade, intolerância ou
impedimentos ao uso do
Esquema Básico e avaliação de
falência terapêutica
Esquemas Especiais Referência Secundária
Falência terapêutica*** por
resistência e Resistência
comprovada
Esquemas Especiais
para resistências
Referência Terciária
*Caso novo ou virgem de tratamento: paciente nunca submetido ao tratamento antiTB ou realização 
de tratamento por menos de 30 dias.
**Retratamento: paciente que já fez o tratamento antiTB por mais de 30 dias e que necessite de no-
vo tratamento após abandono ou por recidiva (após a cura ou tratamento completo).
***Falência terapêutica: paciente que apresenta persistência de baciloscopia de escarro positiva ao 
final do tratamento; paciente que inicialmente apresentava baciloscopia fortemente positiva (++ ou +++) 
e mantém essa positividade até o quarto mês de tratamento; e pacientes com baciloscopia inicialmente 
positiva, seguida de negativação e nova positividade, por dois meses consecutivos, a partir do quarto 
mês de tratamento.
 Saiba mais! TRATAMENTO DA TB RESISTENTE! O tratamento 
da tuberculose resistente é um dos maiores desafios para o controle da doença 
no mundo, especialmente a que envolve resistência à rifampicina, isolada ou 
combinada a outros fármacos, pois se trata do medicamento mais ativo con-
tra o bacilo da TB. Esquemas sem a rifampicina na sua composição, seja por 
resistênciaou por intolerância, requerem o uso de fármacos de segunda linha, 
resultam em tratamento com duração mais prolongada, com maior potencial 
de toxicidade e de pior prognóstico. 
Assim como para os casos de TB com sensibilidade aos fármacos, o desenho 
de esquema terapêutico para TB DR deve contar com pelo menos quatro fár-
macos efetivos (nunca usados anteriormente ou com elevada probabilidade 
de que sejam sensíveis), contendo pelo menos dois fármacos essenciais (com 
capacidade bactericida e esterilizante), mais dois fármacos acompanhantes 
(ação protetora aos essenciais contra a resistência adquirida).
Antimicobacterianos   20
Figura 2: Segundo o GLOBAL TUBERCULOSIS REPORT 2019 da OMS, no ano de 2018, 51% das pes-
soas com confirmação bacteriológica de TB possuíam resistência à rifampicina , em 2017 eram 41%. 
Os dados mais recentes de resultados do tratamento de pessoas com TB-MDR mostram uma taxa de 
sucesso global de tratamento de 56%.
Fonte: Kateryna Kon/shutterstock.com
É de fundamental importância que todos os casos de TB DR ou com falência ao 
Esquema Básico sejam encaminhados às unidades de referência terciária de aten-
ção à pessoa com TB, para avaliação e manejo por profissionais capacitados em 
equipe multidisciplinar, pela complexidade das situações, não somente do ponto de 
vista clínico, mas também psicossocial.
O MS indica esquemas padronizados para os perfis de resistência mais frequen-
temente identificados, para fins pragmáticos, no sentido de facilitar o manejo dos 
casos e o uso racional de medicamentos (disponível no Manual de Recomendações 
para o Controle da Tuberculose no Brasil).
Antimicobacterianos   21
 Conceito: TB-MDR: Tuberculose resistente a múltiplos fármacos 
(TB-MDR) e definida como doença causada por uma cepa de M. tuberculosis 
que é resistente tanto a isoniazida como a rifampicina – os mais eficazes dos 
medicamentos de primeira linha para TB. 
TB-XDR: Tuberculose extensamente resistente a múltiplos fármacos (TB-XDR) 
é definida como TB-MDR com resistência adicional a alguma fluoroquinolona e 
a pelo menos um dos agentes injetáveis de segunda linha.
 Saiba mais! TRATAMENTO COMPLEXO-MAC (COMPLEXO M. 
AVIUM-INTRACELLULARE)! Entre as “micobactérias-não-tuberculose”, os mi-
crorganismos MAC geralmente são os que mais causam doença humana. Em 
hospedeiros imunocompetentes, as espécies MAC são encontradas mais fre-
quentemente em associação a doença pulmonar significativa subjacente, como 
DPOC ou bronquiectasia. Para pacientes com doença pulmonar por MAC (no-
dular ou bronquiectásica) um regime inicial consistindo em claritromicina ou 
azitromicina, rifampicina ou rifabutina, e etambutol é dado três vezes por se-
mana. Testes de rotina iniciais para resistência a macrolídeos são recomenda-
dos, bem como testes em regimes que falham (com culturas persistentemente 
positivas para MNTs).
Em indivíduos imunocomprometidos (por exemplo AIDS), a infecção disseminada 
por MAC geralmente é tratada com claritromicina, etambutol e rifabutina. A amica-
cina e as fluoroquinolonas frequentemente são usadas em esquemas de resgate. 
O tratamento para infecção disseminada por MAC em pacientes com Aids pode ser 
pelo resto da vida se não houver reconstituição imune. Pelo menos 12 meses de 
terapia para MAC e seis meses de reconstituição imune efetiva são considerados 
adequados.
Antimicobacterianos   22
Fase manutenção:
RH por 4 meses 
Se TB meníngea 
ou osteoarticular: 
duração de 12 meses
TRATAMENTO 
TUBERCULOSE
Isoniazida Pirazinamida
Objetivos
1. Atividade bactericida precoce
2. Prevenir bacilos resistentes
3. Atividade esterilizante
Três ambientes
1. Cavitação
2. Necrose caseaosa
3. Dentro de macrófagos
Etambutol
Bacilo álcool-ácido 
resistente; aeróbico
Rifampicina
Fase intensiva:
RHZE por 2 meses 
Reduzir dose se 
Insuf Renal grave
Neurite óptica
Inibe síntese de 
parede celular
Não penetra 
bem no LCR
Cavitção e dentro 
de macrófagos
Mecanismo de ação 
ainda não elucidado
Lesão caseosa e 
dentro de macrófagos
Hiperuricemia
Hepatite tóxica
Neuropatia periférica
Inibe síntese de Ac. 
Micólico (parede)
Cavitação, lesão caseosa e 
dentro de macrófagos
Repor Vit B6 
40mg/dia VO
Hepatite tóxica
Suspender medicação!
Bloqueia síntese 
de RNA do BK
Nefrite intersticial
Cavitação, lesão caseosa e 
dentro de macrófagos
Interage com macrolídeos, 
antifúngicos, digitálicos, 
varfarina, corticoide, 
antirretrovirais
Suspender medicação!
Antimicobacterianos   23
REFERÊNCIAS 
Ministério da Saúde (BR). Manual de recomendações para o controle da tuberculose 
no Bra sil. 2. ed. atual. Brasília: Ministério da Saúde, 2019. 
O’Donnell M, Reddy D, Saukkonen J. Agentes antimicobacterianos. In: Kasper DL et 
al. Medicina Interna de Harrison. 19. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. 
Isoniazida + Rifampicina [BULA]. FURP. Guarulhos. [Internet]. [acesso em 4 jun. 2021]. 
Disponível em: http://www.furp.sp.gov.br/arquivos/produtos/bulas/profissional/63/
FURP-ISONIAZIDA_RIFAMPICINA_BPROF_REV02.pdf. 
Tavares W et al. Drogas ativas contra micobactérias. In: Antibióticos e quimioterápi-
cos para o clínico. 3. ed. rev. e atual. São Paulo: Atheneu, 2014. 
Isoniazid: Drug information. [Internet]. [c2011]. [acesso em 4 jun. 2021]. 
Disponível em: http://somepomed.org/articulos/contents/mobipreview.
htm?28/3/28735?source=HISTORY. 
Pyrazinamide: Drug information. [Internet]. [c2011]. [acesso em 4 jun. 2021]. 
Disponível em: https://somepomed.org/articulos/contents/mobipreview.
htm?9/13/9438?source=see_link. 
Rifampin: Drug information. [Internet]. [c2011]. [acesso em 4 jun. 2021]. 
Disponível em: https://somepomed.org/articulos/contents/mobipreview.
htm?9/0/9217?source=see_link. 
Ethambutol: Drug information. [Internet]. [c2011]. [acesso em 4 jun. 2021]. 
Disponível em: https://somepomed.org/articulos/contents/mobipreview.
htm?31/28/32206?source=see_link. 
Hilal-Dandan R; Brunton L (eds.). Quimioterapia da tuberculose, complexo Mycobac-
terium avium e hanseníase. In: Hilal-Dandan R, Brunton L. Manual de Farmacologia e 
Terapêutica de Goodman e Gliman. 2. ed. Porto Alegre: AMGH, 2015. 
Rifampicina+Isoniazida+Pirazinamida+Etambutol [BULA]. Fundação Oswaldo Cruz/
Far manguinhos. [Internet]. 2016. [acesso em 4 jun. 2021]. Disponível em: https://
www.far.fiocruz.br/wp-content/uploads/2017/06/Farmanguinhos-rifampicina-
isoniazida-pirazinamida-etambutol_-Bula_-Profissional-.pdf. 
World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2019. [Internet]. 2019. 
[acesso em 4 jun. 2021]. Disponível em: https://www.who.int/publications/i/item/
global-tuberculosis-report-2019. 
sanarflix.com.br
Copyright © SanarFlix. Todos os direitos reservados.
Sanar
Rua Alceu Amoroso Lima, 172, 3º andar, Salvador-BA, 41820-770