Neoplasia de tireoide

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Neoplasia de Tireoide
Tutoria 06/02/2023
Objetivos
1. Conhecer as principais
neoplasias da tireoide (etiologia,
tipos, epidemiologia,
fisiopatologia, fatores de risco ,
quadro clínico).
2. Esclarecer os exames para
diagnóstico de nódulos de
tireóide (PAAF e
histopatológico).
3. Investigar o estadiamento nas
neoplasias de tireoide (pT1
pN1).
4. Pesquisar os diferentes
tratamentos para neoplasia de
tireoide (tireoidectomia e
iodoterapia)
Objetivo 1: Conhecer as principais
neoplasias da tireoide (etiologia, tipos,
epidemiologia, fisiopatologia, fatores
de risco, quadro clínico).
Câncer de tireoide
Epidemiologia
Os nódulos solitários ocorrem apenas de
1% até 10% dos EUA.
Maioria com pacientes femininas (4:1)
em relação aos masculinos.
A incidência de nódulos tireoidianos
aumenta ao longo da vida.
<1% é maligno com 15.000 casos de
carcinoma de tireoide nos EUA a cada
ano, porém, com 90% de sobrevida em
20 anos.
Os nódulos de tireoide são encontrados
em 6,4% das mulheres e 1,5% dos
homens em exames físicos de rotina.
Se avaliada por ecografia, a prevalência
aumenta para 20% a 76%.
Apesar da alta prevalência dos nódulos,
apenas cerca de 5% a 15% deles são
malignos.
De fato, as neoplasias benignas se
sobrepõem numericamente aos
carcinomas tireoidianos na razão de
aproximadamente 10:1.
Além disso, a maioria dos pacientes com
o diagnóstico de câncer de tireoide
costuma ter um bom prognóstico já que
mais de 90% das neoplasias são
tumores bem diferenciados, papilares
ou foliculares, e apresentam
comportamento indolente.
Diversos critérios clínicos fornecem
pistas sobre a natureza de um nódulo
tireoidiano:
1. Nódulos solitários, em geral, são
mais suscetíveis à neoplasia que
nódulos múltiplos.
2. Nódulos em pacientes jovens são
mais suscetíveis de neoplasia que
os encontrados em pacientes mais
velhos.
3. Nódulos em homens são mais
suscetíveis de neoplasia que os
de mulheres.
4. Um histórico de tratamento por
radiação da cabeça e do
pescoço está associado a uma
incidência aumentada de
malignidade tireoidiana.
5. Nódulos funcionantes que
captam iodo radioativo nos
estudos de imagem (nódulos
quentes) são muito mais
suscetíveis de benignidade que
de malignidade.
Tipos
São dois tipos de neoplasia tireoide:
http://www.ligadocancer.ufc.br/wp-content/uploads/2016/04/C%C3%A2ncer-de-tireoide-N%C3%A1yade-Santos.pdf
1. Adenomas (benigno)
2. Carcinomas (Maligno) (papilar,
folicular, anaplásico e medular).
● Bem diferenciados: Papilífero e
folicular.
● Pouco diferenciados: Anaplástico
e medular.
Adenoma folicular
São comuns principalmente em
mulheres entre 20 e 60 anos.
Massas derivadas do epitélio folicular
(adenomas foliculares) que geralmente
não são precursoras de câncer.
São discretas (5% têm nódulo a
palpação e 60% a necropsia e exames de
imagem) e solitárias, não funcionais
(frios).
São encapsulados e com diferentes
padrões (microfolicular, macrofolicular,
trabecular) diferente da glândula tireóide
circundante.
Variações: Vários folículos.
E por definição não rompem essa
cápsula e não invadem vasos
sanguíneos.
Tóxico (secretivo): hipertireoidismo
(carentes de iodo).
Fisiopatologia
As mutações somáticas com ganho de
função de componentes da via de
sinalização do receptor de TSH
(comumente TSHR ou GNAS) levam à
proliferação autônoma e são
responsáveis por aproximadamente 50%
dos adenomas tóxicos; estas alterações
são raras no câncer de tireoide.
● TSHR: O receptor de tirotrofina é um gene
que responde à hormona estimulante da
tiróide, e estimula a produção de tiroxina
e triiodotironina.
● GNAS: A proteína produzida a partir do
gene GNAS ajuda a estimular a atividade
de uma enzima chamada adenilato
ciclase. Esta enzima está envolvida no
controle da produção de vários hormônios
e ajudam a regular a atividade das
glândulas endócrinas:
● Basicamente regula a atividade da
tireoide e seus hormônios produzidos.
As mutações em RAS ou na
subunidade fosfatidilinositol-3-quinase
(PIK3CA) ocorrem em 20% dos
adenomas não funcionais; estas
mutações também são comuns nos
carcinomas foliculares.
Quadro clínico
Massas indolores unilaterais durante
exame físico de rotina.
Grandes massas podem produzir
sintomas locais, como, por exemplo,
dificuldade de engolir.
Devido à necessidade de se avaliar a
integridade capsular, o diagnóstico
definitivo do adenoma somente pode
ser feito após um exame histológico
cuidadoso da amostra ressecada.
Os supostos adenomas da tireoide são,
portanto, cirurgicamente removidos para
excluir malignidade
Carcinomas:
É raro e responsável por 1% a 1,5% dos
cânceres nos EUA, a maioria ocorre em
adultos com discreta prevalência em
mulheres.
São bastante variáveis em relação a seu
comportamento, podem ser indolentes
ou agressivos.
Os tumores ocorrem ao longo de uma
faixa etária, com os jovens
desenvolvendo um curso mais benigno
na maioria dos casos.
A maioria é por lesões bem diferenciadas
e derivadas do epitélio folicular da
tireoide.
1. Carcinoma papilar (>85%)
2. Carcinoma folicular (5% a 15%)
3. Carcinomas anaplásicos (não
diferenciados) (<5%)
4. Carcinoma medular (5%; não
derivado do epitélio folicular)
Papilar de tireoide
Mais comum na população, cerca de
80% sendo ainda mais comum na
população feminina (cerca de 3x mais).
Média de idade entre 35 e 40 anos,
porém pode ocorrer com crianças
pequenas.
Jovens têm prognóstico excelente
(>95%) mesmo com metástase em
linfonodos.
Fica mais agressivo em homens idosos.
Forte associação com a exposição à
radiação, seja para fins terapêuticos ou
como resultado de exposição ambiental
> crianças.
Metástase por invasão linfática para
linfonodos regionais, pelo sangue e
sítios distantes é bastante incomum.
● Exame macroscópico: possui
tonalidade brancacenta com
margens indistintas.
● Exame microscópio: Não
encapsulados.
Micro Adenomas papilares: pequenos
(<1cm) detectados de modo incidental,
bom prognóstico porém pode se
disseminar por linfonodos cervicais.
Carcinoma papilar de tireoide variante
folicular: alterações nucleares com
arquitetura folicular porém com
características do CPT.
Carcinoma encapsulado: melhor
prognóstico.
Carcinoma de células altas: presença de
células colunares altas malignas, cuja
altura é quase o dobro da largura,
agressivas.
Porque papilífero? arranjo em papilas (+
núcleo e envaginação do citoplasma).
Obs: Radiação.
Fisiopatologia
A maioria dos carcinomas papilíferos
apresenta mutações de ganho de
função envolvendo os genes que
codificam os receptores de
tirosina-cinases RET ou NTRK1, ou na
serina/treonina-cinase BRAF, que está na
via de MAPK.
fosforilação de substratos protéicos, como por
exemplo, enzimas
O gene RET (proto oncogene) está
localizado no cromossomo 10q11,
enquanto o receptor tirosina-cinase que
ele codifica é normalmente expressado
nas células foliculares tireoidianas.
envolvido em diversas funções fisiológicas e de
desenvolvimento celular.
Nos cânceres papilares, tanto uma
inversão paracêntrica do cromossomo
10 quanto uma translocação recíproca
entre os cromossomos 10 e 17 colocam
o domínio tirosina-cinase do RET sob o
controle transcricional de genes que são
constitutivamente expressados no epitélio
da tireoide.
alterações estruturais cromossômicas
Ou seja, tenho uma alteração cromossômica que
muda a função (ganho de função) do gene RET
que altera os receptores de tirosina quinases,
alterando tanto a fosforilação de substratos
proteicos como a fisiologia da célula.
Carcinoma folicular tireoide.
Nódulo tireoidiano frio e solitário entre a
5 e 6 década de vida.
Mais frequente em mulheres (3x mais).
Subtipo de CFT: Carcinoma de células de
Hurthle são menos diferenciados e mais
agressivo, afeta idosos e não capta iodo
radioativo (frios).
obs: oxifílico/corpos.
Metastática distante, osso e pulmão e
se dissemina pelo sangue.
Tumor encapsulado ou como doença
disseminada, com o tumor se
disseminando por toda a tireoide e
invadindo os tecidos peritireoidianos.
Sobrevida em 10 anos:
● 70 a 100% encapsulado.
● 15/45% disseminado.
FisiopatologiaEm contraste com os carcinomas
papilares, os carcinomas foliculares estão
associados a mutações adquiridas que
ativam RAS ou o braço de PI-3K/AKT da
via de sinalização do receptor de
tirosina-cinase.
É evidente, que, de mutações ativadas
em RAS, espera-se o estímulo em ambas
as vias de sinalização MAPK e PI3K.
Não se conhece o motivo pelo qual as
mutações RAS produzem neoplasias
foliculares, e não neoplasias
papilíferas, um ponto que destaca nossa
falta de visão sobre as nuances da
sinalização intracelular.
Cerca de um terço a metade dos
carcinomas tireoidianos foliculares
abrigam mutações de ponto de ganho
de função de RAS ou PIK3CA (o gene
que codifica a PI-3 cinase),
amplificações de PIK3CA ou mutações
de perda de função de PTEN, um gene
supressor de tumor e regulador negativo
dessa via.
● PIK3CA: enzima que desencadeia uma
série de reações químicas dentro da célula
com intuito de transmitir sinais para a
execução de algumas funções celulares.
● PTEN: supressor de tumor e regulador
negativo dessa via.
Tais alterações genéticas são sempre
mutuamente exclusivas nos
carcinomas foliculares, de acordo com
suas equivalências funcionais.
Carcinoma indiferenciado (anaplásico)
de tireoide:
Pode coexistir com outros diferenciados e
ser advindo do papilar/folicular.
Rara (2% de todos os cânceres de
tireoide) e maligna (40% de mortalidade).
Idosas entre a 7 e 9 décadas de vida.
Acomete mais homens do que mulheres..
Metastática para o pulmão e
comprometimento da respiração.
● Sobrevida em 5 anos <10%.
● Maioria morre 1 ano após o
diagnóstico .
● Mortalidade de quase 100% de 5
a 6 meses.
Apresenta várias anormalidades
genéticas.
Além dos ganhos e perdas frequentes de
cromossomos, amplificações e deleções
gênicas, são também observadas
mutações do RAS e BRAF no CAT,
sugerindo que essas mutações
constituem eventos precoces na
carcinogênese.
Mutações tardias podem envolver p53,
β-catenina e PIK3CA.
A sobrevida prolongada limita-se,
essencialmente, a pacientes que foram
submetidos à ressecção completa,
frequentemente, no caso de doença
descoberta de modo incidental.
A quimiorradioterapia adjuvante, que
deve ser iniciada tão logo o paciente se
tenha recuperado da cirurgia, é
geralmente administrada com o objetivo
de melhorar o controle locorregional e
evitar a morte por obstrução das vias
respiratórias.
Fisiopatologia
Esses tumores altamente agressivos e
letais podem surgir de novo, ou com
mais frequência, pela
“desdiferenciação” de um carcinoma
papilífero ou folicular bem
diferenciado.
As alterações moleculares presentes no
carcinoma anaplásico incluem aquelas
vistas em carcinomas bem diferenciados
(p. ex., mutações em RAS ou PIK3CA).
Outros “hits” genéticos, como a
inativação de TP53 ou as mutações
ativadoras da β-catenina, são
essencialmente restritos aos carcinomas
anaplásicos e podem contribuir com
seu comportamento agressivo.
Alto percentual de retorno.
beta-catenina: proteína de adesão
presente no epitélio.
Carcinoma medular de tireoide
Tumor neuroendócrino a partir de
células C parafoliculares responsáveis
pela produção/secreção de calcitonina.
● 5% de cânceres de tireoide.
● 80% são esporádicos.
● 20% associados à doença
autossômica dominante (NEM2)
= hereditário
● Sobrevida de 65% em 10 anos.
A identificação de indivíduos com CMT
portadores de mutação na linhagem
germinativa é de importância crucial,
visto que outros membros da família
afetados pela mutação precisam ser
identificados e tratados.
Como as células C malignas secretam
calcitonina, níveis séricos aumentados
desse hormônio na presença de um
nódulo tireoidiano são praticamente
diagnósticos de CMT.
Diarreia aquosa/cálculo renal…
As metástases para linfonodos cervicais
comumente estão presentes no
momento do diagnóstico.
Fisiopatologia
Os carcinomas tireoidianos medulares
familiares ocorrem em neoplasias
endócrinas múltiplas do tipo 2 (MEN-2, ver
a seguir) e estão associados a mutações
na linhagem germinativa de RET que
levam à ativação permanente do
receptor.
As mutações RET também são vistas em
aproximadamente metade dos cânceres
tireoidianos medulares (esporádicos) não
familiares.
Os rearranjos cromossômicos
envolvendo RET, tais como as
translocações em RET/PTC relatadas
em cânceres papilíferos, não são vistos
nos carcinomas medulares.
Quadro clínico
Carcinoma papilar:
Nódulos tireoidianos assintomáticos,
mas a primeira manifestação pode ser
uma massa em um linfonodo cervical.
A maioria dos carcinomas são nódulos
únicos que se movem livremente com a
glândula tireoide durante a deglutição e
não se distinguem, ao exame, dos
nódulos benignos
Rouquidão, disfagia, tosse e dispneia
sugerem doença avançada.
Carcinoma folicular:
Nódulos indolores que aumentam
lentamente.
Nódulos frios nas cintilografias, embora
raras lesões mais bem diferenciadas
possam ser hiperfuncionantes, captar
iodo radioativo e parecer quentes nas
cintilografias.
Pequena propensão para invadir os
linfáticos; os linfonodos regionais estão
raramente envolvidos, mas a
disseminação vascular (hematogênica)
é comum, com metástases para ossos,
pulmões, fígado e outros locais.
Carcinoma anaplásico:
Massas volumosas no pescoço que
aumentam rapidamente e torna-se
doloroso;
Sintomas relacionados com compressão e
invasão, como dispneia, disfagia,
rouquidão e tosse, são comuns.
● Tumor aderido à estruturas
vizinhas e ulcerado;
● Áreas amolecidas representam
necroses
Carcinoma medular:
Casos esporádicos de carcinoma medular
chamam a atenção médica mais
frequentemente como uma massa no
pescoço, algumas vezes associada a
disfagia ou rouquidão.
As manifestações iniciais são aquelas da
síndrome paraneoplásica, causada pela
secreção de um hormônio peptídico
Além da calcitonina circulante, a secreção
do antígeno carcinoembrionário pelas
células neoplásicas é um biomarcador,
especialmente para avaliação
pré-cirúrgica da carga tumoral e em
tumores negativos para a calcitonina.
● Massa palpável;
● Rouquidão;
● Disfagia;
● Sinais de comprometimento
respiratório;
● Diarreia;
● Hipercalcemia e cálculos renais
decorrentes do
hiperparatireodidismo;
● Hipertensão devido à
feocromocitoma;
● Hipotransparência à radiografia da
região cervical.
Fatores de risco
importante
Fatores gerais: radiação, extremos de
idade,…
Objetivo 2: Esclarecer os exames para
diagnóstico de nódulos de tireóide
(PAAF e histopatológico).
Exame físico:
Alteração em estruturas adjacentes.
Aumento da região cervical.
Alteração hormonal.
Exames sanguíneos: tireoglobulina
(marcador).
USG:
Nódulos não palpáveis
Ecogenicidade: Hipoecogenicidade:
maligno / hiperecogenicidade +
anecoicos.
Com ou sem doppler.
PAAF (punção aspirativa por agulha
fina)
Melhor método diagnóstico para
diferenciar os nódulos benignos dos
malignos no pré-operatório, e
consequentemente o melhor exame
complementar para o diagnóstico
citológico do nódulo, cujas vantagens
superam em muito as desvantagens.
A PAAF tem baixo custo, é rápido,
preciso e pode ser repetido.
A principal desvantagem do PAAF é que
ela não permite diferenciar entre as
neoplasias foliculares de tireóide, ou
seja, é impossível afirmar por intermédio
desse exame, se o nódulo é um
adenoma folicular ou um carcinoma
folicular, ou um adenoma de células
oxifílicas. (Adenoma de Hürthle).
A PAAF é um exame operador
dependente, ou seja, sua eficácia
depende muito de quem o faz, e
também, do citopatologista que exame as
lâminas.
PAAF guiada por USG: importante
indicação para a aspiração de nódulos
tireoidianos não palpáveis, ou aqueles
com menos de um 1 cm de diâmetro.
Também é utilizado na presença de
nódulos císticos com componente
sólido ou nódulos sólidos com
componente cístico, em que a utilização
desse exame orienta a melhor aspiração
do conteúdo sólido, já que o
componente cístico tem maior
probabilidade de conter poucas células
para o diagnóstico citológico.
Bordas, tamanho, comp/alduta…
● Nódulos císticos: componentes
sólidos.
● Nódulos sólidos com
componente cístico.
● Nódulo: Maciço, vascularizado,
podem crescermais rapidamente
● Cisto: Oco, em qualquer tecido do
corpo com substâncias diferentes
dentro (líquido ou semi sólido)
(pus, sangue, ar..)
Obs: thad. has, paaf e estadiamento.
Histopatológico
Objetivo 3: Investigar o estadiamento
das neoplasias de tireoide (pT1 pN1).
Estadiamento:
Forma resumida de descrever o câncer
agrupando os casos - com características
semelhantes - em categorias; e, com base
na extensão da doença.
Descreve aspectos do câncer, como:
1. Tamanho da lesão primária
2. Magnitude
3. Localização (se disseminou).
4. Ressecabilidade
Conhecer o estágio da doença ajuda na
definição do tipo de tratamento e a prever
o prognóstico do paciente.
Além disso, o formato de códigos
(alfanuméricos) é mais fácil o
entendimento, em qualquer idioma do
planeta.
Informações padronizadas sobre
estadiamento de tumores torna possível a
comparação desses dados dentro do
hospital, dentro do município, dentro do
estado, dentro do país e entre vários
países.
6 critérios:
1. Linguagem comum (padronização)
2. Aceitação internacional
3. Metodologia simples
4. Comparabilidade de dados
5. Informações precisas
6. Definições apropriadas para cada
estádio.
O estadiamento dos cânceres sólidos é
baseado no tamanho da lesão primária,
na extensão de sua disseminação para
os linfonodos regionais e na presença ou
ausência de metástases hematogênicas.
O principal sistema de estadiamento
atualmente em uso pertence ao
American Joint Committee.
Esse sistema usa uma classificação
denominada de sistema TNM:
● T (1-4): Tumor primário
● N (1-3): envolvimento com
linfonodos cervicais.
● M (1-2): Metástase a distância.
Obs: Tx o X significa que não há como
se avaliar a categoria, e não que ela seja
desconhecida.
O estadiamento TNM varia para formas
específicas do câncer, mas há princípios
gerais.
● T0: Ausência de…
● Tx: Não houve como avaliar
A lesão primária é caracterizada como T1
a T4, com um aumento crescente. O T0 é
usado para indicar uma lesão in situ.
N0 significaria ausência de
envolvimento linfonodal, enquanto N1 a
N3 denotaria envolvimento de um
número e abrangência crescentes de
linfonodos.
M0 significa ausência de metástases a
distância, enquanto M1, ou algumas
vezes M2, indica a presença de
metástases e algum julgamento sobre o
seu número.
TNM – é a classificação clínica
pré-tratamento. O estadiamento clínico
tem por base as evidências antes de
iniciar qualquer tratamento
anti-neoplásico.
O estadiamento clínico utiliza-se de dados
que vem do exame físico, diagnóstico por
imagem, endoscopia, da anatomia
patológica (biópsia) ou de cirurgias
exploratórias, dentre outros exames
relevantes.
pTNM – é a classificação
histopatológica pós-cirúrgica. O
estadiamento patológico tem por base as
evidências conseguidas antes do
tratamento, complementadas ou
modificadas pela evidência adicional
conseguida através da cirurgia ou do
exame histopatológico.
Embora mais exato, só é aplicável aos
tumores operáveis.
Estágios;
Objetivo 4: Pesquisar os diferentes
tratamentos para neoplasia de
tireoide (tireoidectomia e iodoterapia)
Tireoidectomia
>4cm total ou subtotal.
A tireoidectomia é o tipo de cirurgia mais
comum para a remoção da glândula
tireoide.
Se toda a glândula é removida, é
denominada tireoidectomia total.
O uso de outras técnicas (tais como a
tireoidectomia “subtotal” não tem mais
lugar no tratamento do carcinoma de
tireóide.
A abordagem total justifica-se por 4
motivos.
● Maior eficácia no tratamento da
doença persistente ou recidivante
com iodo radioativo;
● Maior acurácia das dosagens de
tireoglobulina e pesquisas de
corpo inteiro para seguimento;
● Remoção de focos neoplásicos
microscópicos no lado
contralateral ao tumor, visto que
uma grande proporção dos
carcinomas papilíferos (30-50%) é
multicêntrica.
Após a tireoidectomia, o paciente terá que
fazer reposição hormonal diariamente.
Uma das vantagens dessa técnica sobre
a lobectomia é que pode ser feito
acompanhamento de possíveis recidivas
por meio de cintilografias da tireoide e
exames de sangue para tireoglobulina.
Lobectomia X Tireoidectomia
As principais complicações da cirurgia
da tireoide podem incluir:
● Rouquidão temporária ou permanente ou
perda da voz.
● Danos às glândulas paratireoides, que
podem levar a níveis baixos de cálcio no
sangue, provocando espasmos
musculares e sensação de dormência e
formigamento. (hipoparatiroidismo)
● Sangramento excessivo ou formação de
hematomas.
● Infecção.
Iodoterapia
● Nódulo quente (muito iodo).
● Frio
A glândula tireoide absorve
praticamente todo o iodo presente no
sangue.
Utilização de iodo radioativo (I-131) para
destruir a glândula tireoide e quaisquer
outras células cancerígenas da tireoide,
com pouco ou nenhum efeito colateral
para o corpo.
Está indicada em todos os casos de
CDT (cancer diferenciado da tireoide:
papilífero ou folicular), e deve ser
realizada no pós-operatório da
tireoidectomia total ou quase total, com
o paciente em 6 hipotireoidismo (TSH acima de
25-30 mU/L) para tentar eliminar qualquer
remanescente cancerígeno.
Mas, não é utilizada para tratar
carcinomas anaplásicos e medulares
da tireoide, uma vez que esses tipos de
câncer não captam iodo.
Também é utilizado para tratar o câncer
de tireoide que se disseminou para os
linfonodos ou outros órgãos.
Reduz a recorrência e a mortalidade do
CDT a longo prazo.
A iodoterapia é mais eficaz em pacientes
com níveis altos de hormônio
tireoestimulante (TSH) no sangue.
Essa substância estimula o tecido da
tireoide (e às células cancerosas) a
absorver o iodo radioativo.
Se a tireoide foi removida, uma maneira
de elevar os níveis de TSH é não
administrar hormônios em
comprimidos durante algumas
semanas.
Isso causa uma diminuição do nível de
hormônios da tireoide (uma condição
conhecida como hipotireoidismo), que por
sua vez faz com que a hipófise libere
mais TSH.
TSH é produzido na hipófise para atuar na
tireoide.
Esse hipotireoidismo intencional é
temporário, mas muitas vezes provoca
sintomas como cansaço, depressão,
ganho de peso, constipação, dores
musculares e concentração reduzida.
Outra forma de aumentar os níveis do
TSH antes da iodoterapia é administrar
uma forma injetável de TSH, que pode
fazer com que os hormônios da tireoide
sejam retidos por um período de tempo
desnecessário.
Este medicamento é administrado durante
2 dias, fazendo-se a iodoterapia no 3º
dia.