Carcinogênese: Processo de Formação de Tumores

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Carcinogênese
Profª Drª Elaine Judite de Amorim Carvalho
Carcinogênese
é um processo complexo, multifásico e dependente de 
fenômenos genéticos e epigenéticos que culminam no 
surgimento de clones de células imortalizadas que adquirem 
a capacidade de se multiplicar autonomamente, de invadir 
os tecidos vizinhos e de dar metástases
Carcinogênese
Células 
lábeis
Células 
estáveis
Células 
perenes
o câncer é considerado uma doença genômica de células
somáticas resultante de alterações na expressão de certos
genes, especialmente daqueles que regulam a proliferação e a 
diferenciação celulares
Carcinogênese
Gatilhos Genéticos ou Ambientais para o risco de câncer?
Causas ambientais = 65%,
Fatores hereditários = 26% a 42% para o risco de
câncer.
Robbins, (2010 ) 
Carcinogênese
Não há escassez de fatores!
carcinogênese
• (1) tabagismo, associado sobretudo aos cânceres dos pulmões, 
da boca, laringe, faringe, esôfago e bexiga; 
• (2) dieta rica em gorduras, especialmente em relação ao 
carcinoma colorretal; 
• (3) obesidade, associado ao adenocarcinomas do esôfago, do 
endométrio, do pâncreas e da mama; 
• (4) alimentos processados. Em 2015, a OMS incluiu carnes 
processadas entre os produtos sabidamente carcinogênicos; 
• (5) alcoolismo, particularmente quanto aos cânceres da laringe, 
faringe, esôfago e fígado (neste, também por causa da 
associação com cirrose); 
• (6) infecções, em especial por alguns vírus (p. ex., HPV); 
• (7) exposição a carcinógenos ambientais, como radiações (UV , 
ionizantes) e alguns compostos químicos (p. ex., asbestos). 
Carcinogênese
Carcinogênese
Carcinogênese
Carcinogênese
Carcinogênese
Carcinogênese
• A proliferação das células normais é regulada:
• 1. de modo inibitório pelas proteínas codificadas pela 
expressão dos Genes Supressores de Tumores (controle 
negativo);
• 2. de modo estimulatório pelas proteínas codificadas pela 
expressão dos proto-oncogenes (controle positivo). 
• 3. de modo inibitório por genes que condicionam a morte 
celular programada ou apoptose (controle negativo);
• 4. de modo estimulatatório por genes que regulam a 
mobilidade celular e a produção de Fatores do Crescimento 
(controle positivo)
Carcinogênese
Sem Alterações Mutação 
Oncogenes
Perda dos Genes 
Supressores de 
Tumor
Produção de 
Fatores de 
Crescimento
Ativação da 
Mobilidade
Célula Normal Célula com 
Potencial de 
Malignização
Célula Transformada Tumor em 
Crescimento
Tumor Infiltrativo
Fonte: adaptada do site:http://depto.icb.ufmg.br/dpat/old/oncogenese.htm
http://depto.icb.ufmg.br/dpat/old/oncogenese.htm
Carcinogênese
• Proto-oncogenes são genes ativos 
e importantes para as células e, em 
sua forma nativa e quando 
regulados, atuam no controle da 
proliferação celular normal. 
• Proto-oncogenes podem tornar-se 
oncogenes quando: (1) há alteração 
na estrutura do gene (mutação), 
resultando em produto anormal 
(oncoproteína); (2) ocorre aumento 
da expressão gênica (função 
exacerbada)
Bogliolo, 2016
Carcinogênese
• Os oncogenes são normalmente encontrados nas células (proto-
oncogene), mas que quando afetados por mutações (dominantes) ou
translocações codificam proteínas superexpressadas que desviarão a
cascata de eventos que controlam a proliferação celular, no sentido de
uma proliferação incontrolada. Quando uma célula produz o seu
próprio fator de crescimento, ela adquire AUTONOMIA
Fonte: adaptada do site:http://depto.icb.ufmg.br/dpat/old/oncogenese.htm
http://depto.icb.ufmg.br/dpat/old/oncogenese.htm
Carcinogênese
• Os genes supressores de tumor 
estão envolvidos no controle da 
multiplicação e da diferenciação 
celulares, evitando reprodução 
descontrolada das células 
(comportam-se como “freios” da 
divisão celular). Em conjunto, tais 
genes atuam como um sistema 
coordenado e eficaz que impede a 
proliferação celular desordenada 
após agressões.
Carcinogênese
Participação dos genes supressores de tumor
Fonte: adaptada do site:http://depto.icb.ufmg.br/dpat/old/oncogenese.htm
Carcinogênese
• Genes da Mobilidade Celular: genes
normalmente encontrados nas células, mas
normalmente somente expressados nas
células móveis por natureza. Quando
expressos nos oncócitos, permite que estes
produzam substancias (ex: Hialuronidase,
TAF) que irão dissolver as barreiras
tissulares e permitir invasão de outros
tecidos e vasos sangüíneos.
(INVASIBILIDADE).
http://depto.icb.ufmg.br/dpat/old/oncogenese.htm
Carcinogênese
• Iniciação
• Resulta da exposição das células a uma dose suficiente de agentes carcinogênicos (iniciadores);
• A célula iniciada torna-se potencialmente capaz de dar origem a um tumor. 
• Isoladamente, não é suficiente para a formação do tumor. 
• Provoca dano permanente ao DNA (mutações). 
• Rápida e irreversível, possuindo “memória”. 
Carcinogênese
• Iniciação
• Exemplos de agentes químicos 
iniciadores: Benzopirenos (fumaça 
do cigarro); vírus oncogênicos; 
Hidrocarbonetos Policíclicos e 
Heterocíclicos Aromáticos.
Carcinogênese
• Promoção:
• Podem induzir os tumores nas células iniciadas, mas eles não são 
tumorigênicos por si mesmos.
• Não há formação de tumores quando o agente promotor é aplicado 
antes, ao invés de depois, do agente iniciador 
• Ex.: exposição prolongada a certos hormônios, tabaco
Carcinogênese 
• Progressão:
• multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas. Nesse 
estágio o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das 
primeiras manifestações clínicas da doença.
• Ex.: tabaco
Carcinogênese 
Química
• As substâncias químicas que podem
causar a iniciação da carcinogênese
podem ser classificadas em duas
categorias: de ação direta e de ação
indireta.
Carcinogênese 
Química
• Carcinógenos de ação direta: Não requerem a 
conversão metabólica para se tornarem carcinogênicos. 
• Ex.: Agentes alquilantes (ciclofosfamida)
Carcinogênese Química
• Carcinógenos de ação de indireta: 
requerem a conversão metabólica para um 
carcinógeno em sua forma final antes que 
eles se tornem ativos.
•
• Ex.: Benzopirenos, hidrocarbonetos 
policíclicos, anilina.
Carcinogênese 
Química
• A maioria dos carcinógenos requer ativação 
metabólica para a conversão em carcinógenos em 
sua forma final. 
• Outras vias metabólicas podem levar à inativação 
(destoxificação) dos pró-carcinógenos ou de seus 
derivados. 
• Assim, a potência carcinogênica de uma 
substância química é determinada não somente 
pela atividade inerente de seu derivado eletrofílico, 
mas também pelo equilíbrio entre ativação 
metabólica e reações de inativação. 
Carcinogênese Química
gene P-450, 
CYP1A1
Produz enzima 
metaboliza 
hidrocarbonetos
10% população 
tem mutação no 
gene
Aumenta em 7 
vezes o risco, 
caso fume
Carcinogênese Química
Alvos Moleculares: RAS e o p53
Carcinogênese Física
• A energia de radiação, quer seja na forma de raios UV 
da luz solar ou sob a forma de ionização 
eletromagnética e radiação particulada, é um 
carcinógeno bem estabelecido. 
Carcinogênese Física
• Câncer de Pele 
Diversos tipos de cânceres
Carcinogênese 
Física
• A porção de UV do espectro solar pode 
ser dividida em três grandes gamas de 
comprimento de onda: UVA (320-400 nm), 
UVB (280-320 nm) e UVC (200 a 280 nm). 
Acredita-se que entre eles, o UVB seja 
responsável pela indução dos cânceres de 
pele. O UVC, apesar de ser um potente 
mutagênico, não é considerado 
significativo porque é filtrado pela camada 
de ozônio ao redor da Terra. 
Carcinogênese Física
Radiação UVB
Formação de 
dímeros de 
piridimina DNA
Via de reparo 
danificada
Carcinogênese 
Física Radiações 
ionizantes
Leucemias mielóides
Câncer mama, 
pulmão, salivares
Câncer 
Tireóide
Carcinogênese 
Biológica
• Poucos vírus foram associados à 
carcinogênese humana
• Vírus da Leucemia de Células T Humanas 
Tipo 1: linfomas e leucemias
• HPV: câncer de colo de útero
• EBV: linfomas
• HBV: hepatocarcinoma
• Herpes vírus8: sarcoma de Kaposi
Carcinogênese 
Biológica
• HPV: Pelo menos 70 tipos geneticamente 
distintos de HPV foram identifi cados. 
• 1, 2, 4 e 7: provocam o papiloma escamoso 
benigno (verrugas) em humanos.
• 16 e 18: foram envolvidos na gênese de 
diversos cânceres, principalmente do carcinoma 
de células escamosas do colo do útero e da região 
anogenital.
Carcinogênese 
Biológica
• Pelo menos 20% dos cânceres de 
orofaringe estão associados ao HPV
Carcinogênese Biológica
• O potencial oncogênico do HPV pode estar relacionado ao produto de dois 
genes virais, E6 e E7. Juntos, eles interagem com uma variedade de proteínas 
reguladoras do crescimento codificadas por proto-oncogenes e por genes 
supressores de tumor 
Carcinogênese Biológica
• os tipos de HPV de alto risco expressam 
proteínas oncogênicas que inativam os 
supressores de tumor, ativam ciclinas, inibem a 
apoptose e combatem a senescência celular. 
Carcinogênese 
Biológica
• Vírus Epstein-Barr: membro da família herpes, 
está envolvido na patogenia de diversos tumores 
humanos: a forma africana do linfoma de Burkitt; 
os linfomas de células B em indivíduos 
imunossuprimidos; linfomas de Hodgkin; 
carcinoma nasofaríngeo e alguns carcinomas 
gástricos e formas raras de linfomas de células T e 
linfomas de células natural killers.
Elaine, janeiro de 2021