CARCINOGÊNESE - ONCOLOGIA ORAL

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CARCINOGÊNESE
Células tumorais surgem de células normais
que sofreram alteração do DNA (fatores
genéticos) ou em mecanismos que controlam
a expressão gênica (fenômenos epigenéticos),
em um ou mais locos envolvidos no controle
da divisão e diferenciação celular.
É um processo complexo, multifásico,
dependente de fenômenos genéticos e
epigenéticos que culminam no surgimento
de clones de células imortalizadas que
adquirem capacidade de se multiplicar
autonomamente, de invadir tecidos vizinhos e
de dar metástases
Câncer
● É uma doença genômica de células
somáticas ⇒ Causada por
alterações na expressão de certos
genes, principalmente daqueles que
regulam a proliferação e diferenciação
celulares
O desenvolvimento neoplásico
acontece por modificações progressivas da
fisiologia da célula = acumulando mutações
em genes de proliferação, diferenciação,
morte celular por apoptose, estabilidade
genômica, dentre outros ⇒ O acúmulo de
mutações nesses genes essenciais da
fisiologia celular resulta no aparecimento do
fenótipo maligno
● Células lábeis = células epiteliais, se
multiplicam constantemente sobre
sinalização
● Células estáveis = células do
Conjuntivo, se proliferam após lesão,
em necessidade
● Células perenes = Neurônios, não são
mais produzidos após perdidos (Não
se replicam)
GATILHOS CÂNCER
● Causas ambientais = 65%
● Fatores hereditários = 26 a 42% para
o risco de câncer
Existem alguns cânceres cujo fator hereditário
é mais relacionado, como o câncer de mama,
câncer de próstata.
FATORES DE RISCO AMBIENTAIS
- Etilismo: Cânceres da laringe,
faringe, esôfago e fígado (associado à
cirrose)
- Tabagismo: associado aos cânceres
de boca, laringe, faringe, esôfago e
bexiga
- Obesidade: associado aos
adenocarcinomas do esôfago,
endométrio, pâncreas e da mama
- Poluição ambiental
- Exposição solar
- Pesticidas nos alimentos
- Fontes de radiação indireta
- Telhas de amianto em casas (anos
70-80)
- Alimentos processados: 2015
incluído pela OMS como produtos
sabidamente carcinogênicos
- Dieta rica em gorduras: carcinoma
colorretal
- Infecções virais - HPV = câncer de
colo de útero
CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES
CARCINOGÊNICOS
A) GRUPO 1 (120)
“O agente é carcinogênico para humanos”
Existem evidências suficientes da capacidade
carcinogênica do agente (ou seja,
cancerígeno) p/ humanos
Ex: tabaco e tabagismo passivo, bebidas
alcóolicas, vírus HPV, carnes embutidas e
radiação solar
B) GRUPO 2A (82)
“Agente provavelmente é carcinogênico em
humanos”
Existem evidências que o ag. é carcinogênico
para animais e evid. limitadas que é
carcinogênico p/ humanos.
Ex: Anabolizantes, carne vermelha, emissões
dos motores à diesel e inseticida Lindano
C) GRUPO 2B (311)
“O agente é possivelmente carcinogênico em
humanos”
Evid. limitadas da carcinogenicidade do
agente p/ humanos e evidências suficientes
que o ag. é carc. para animais ou não há
evidências suficientes para ambos os seres,
mas existem dados relevantes de que ele
possa ser.
Ex: cafeína, gasolina e alguns herbicidas
D) GRUPO 3 (500)
“O agente não é classificado como
carcinogênico a humanos”
Evidências não são adequadas para afirmar
que aquele agente é carcinogênico a humanos
ou animais.
Ex: Ácido acrílico, iluminação fluorescente e
mercúrio.
● Tumores são monoclonais:
originados de um clone mutado que
venceu o controle gênico da
proliferação e diferenciação celular e
se tornou imortal.
Desse clone, surgem descendentes
(subclones) com capacidades de
invadir tecido, implantar e sobreviver.
Clone imortalizado → Subclones com mais
mutações
CARCINOGÊNESE E SEUS GENES —--
A proliferação das células normais é regulada:
1. De modo INIBITÓRIO pelas proteínas
codificadas pela expressão dos
Genes Supressores de Tumores
(controle negativo)
Impedem a proliferação excessiva e
descontrolada das células (evitando
excessos), controlam a prolif dentro dos limites
fisiológicos de cada tecido, esses genes
codificam moléculas que inibem a proliferação
celular
2. De modo ESTIMULATÓRIO pelas
proteínas codificadas pela expressão
dos Proto-oncogenes (controle
positivo)
Comandam as células à realizarem
proliferação celular normal
3. De modo INIBITÓRIO por genes que
condicionam a morte celular
programada ou apoptose (controle
negativo)
Comandam as células para cometer suicídio
(evitando excessos) → Limitando a população
celular
4. De modo ESTIMULATÓRIO por
genes que regulam a mobilidade
celular e a produção de Fatores do
crescimento (controle positivo)
As células adquirem a capacidade de invadir,
migrar de tecidos, e aumentar de tamanho.
● Caso haja alterações genéticas
nesses genes, ocorre uma
manifestação de câncer
- SEM ALTERAÇÕES⇒ Célula normal
- MUTAÇÃO ONCOGENES ⇒ Célula
com potencial de malignização
- PERDA DOS GENES
SUPRESSORES DO TUMOR ⇒
Célula transformada
- PRODUÇÃO DE FATORES DE
CRESCIMENTO ⇒ Tumor em
crescimento
- ATIVAÇÃO DA MOBILIDADE ⇒
Tumor infiltrativo
PROTO-ONCOGENES—----------------------
● São genes ativos e importantes que
em sua forma nativa e regulados,
atuam no controle da proliferação
celular normal
● POG → ONCOGENES (OG) quando
sofrem:
1. Mutação no gene (altera estrutura
do gene) formando produtos
anormais (oncoproteínas) -
inadequadas
2. Aumento da expressão gênica
(função exacerbada) (produz
proteínas em excesso mas
estruturalmente normais)
Ambas as alterações causam DESVIO na
cascata de proliferação celular ⇒ se
tornando incontrolável (prolif autônoma
característica de neoplasias malignas) ⇒
Oncogenes.
Quando uma célula produz seu fator de
crescimento ela adquire AUTONOMIA
Mutação em códons específicos do RAS
(12,13,61) é comum em cânceres humanos, o
RAS modificado é o ONCOGENE mais
associado à neoplasias humanas.
GENES SUPRESSORES DE TUMOR—--
● São genes envolvidos no controle da
proliferação e diferenciação celular,
evitando a reprodução
descontrolada das células (controle
negativo), se comportam como freios
da divisão celular
● Em conjunto, esses genes formam um
sistema coordenado e eficaz que
impede a proliferação celular
desordenada após agressões
Ex: um oncogene ativo em uma célula com
os genes supressores de tumor íntegros
não vai conseguir causar proliferação
celular aumentada ou neoplasia.
● O gene TP53 (gene supressor de
tumor) normal produz a proteína p53
normal que é responsável pelo
controle da proliferação (diminuindo-a)
e induzindo a apoptose quando
encontra muitas agressões/alterações
no genoma.
● Quando a p53 fica anormal, as
mutações que surgem nas células se
mantém porque as células não vão p/
apoptose e a mutação vai ser
transmitida às células descendentes e
o tumor vai crescendo.
→ DNA com defeito vai ser propagado
p53 ⇒ Função de manter a fidelidade da
replicação do DNA (saudável sem alterações)
- por isso induz apoptose em células com DNA
alterado. Guardiã do genoma.
Defeitos no gene p53 são a forma mais
comum de alteração genética em tumores
humanos
GENES DA MOBILIDADE CELULAR —--
São genes normalmente encontrados nas
células mas normalmente somente
expressados nas células móveis por natureza.
Quando expresso nos oncócitos, permite
que esses produzam substâncias
(Hialuronidase, TAF) que irão dissolver as
barreiras tissulares e permitir a invasão de
outros tecidos e vasos sanguíneos:
INVASIBILIDADE
CARCINOGÊNESE - ETAPAS —------------
1. INICIAÇÃO
É a transformação celular, modificações
genômicas que alteram a resposta da célula
ao ambiente, se tornando capazes de
multiplicar de forma autônoma
(respondendo menos aos controles negativos
da prolif.)
● Resulta da exposição das células à
uma dose suficiente de agentes
carcinogênicos (São INICIADORES)
● A célula iniciada se torna
potencialmente capaz de dar origem a
um tumor (predisposta à se tornar
uma célula maligna)
● Isoladamente, uma célula, não é
suficiente p/ formar o tumor
● Provoca dano permanente ao DNA
(mutações na célula iniciada)
● Rápida e irreversível, possuindo
“memória”
Ex de agentes químicos iniciadores:
Benzopirenos (fumaça de cigarro); vírus
oncogênicos; Hidrocarbonetos policíclicos
e Heterocíclicos Aromáticos.Cel normal → Exposição aos ag
carcinogênicos iniciadores (dose que
causa alguma mutação gênica) → Cél.
iniciada→ Possui memória e é irreversível.
A célula atingida pelo iniciador e cujo defeito
no DNA não foi corrigido precisa sofrer pelo
menos 1 divisão para que a iniciação ocorra
(propagando o erro)
● CI = responde menos aos fatores
que inibem a proliferação celular,
indutores de diferenciação celular
ou da apoptose.
2. PROMOÇÃO
● A promoção é a proliferação ou
expansão das células iniciadas
● As CI precisam proliferar para fixar
a alteração genômica causada pelo
iniciador (mutação vai ser passada
para as células descendentes) e para
o aparecimento da neoplasia.
● Somado a isso, a proliferação
aumenta a probabilidade de novas
mutações.
Agentes promotores podem induzir tumores
(proliferação) nas células iniciadas, mas
esses agentes não são tumorigênicos por si
mesmos.
Não há formação de tumor quando o agente
promotor é aplicado antes, ao invés de depois
do agente iniciador.
- Promotores são reversíveis, caso sua
aplicação seja interrompida antes de
completar a promoção (proliferação
das CI), o efeito não se manifesta.
- Todo agente que induz hiperplasia
pode se comportar como promotor.
Ex: exposição prolongada a certos
hormônios, tabaco, traumatismos
- Ao contrário do iniciador, o promotor
não se liga ao DNA nem provoca
mutações
3. PROGRESSÃO
Multiplicação descontrolada e irreversível
das células alteradas (Na promoção a
proliferação ainda é reversível caso cesse o
estímulo do agente promotor, após a
promoção, na progressão a multiplicação não).
Nesse estágio, o câncer já está instalado,
evoluindo até o surgimento das primeiras
manifestações clínicas.
● Progressão tumoral = células
continuam sofrendo mutações
sucessivas que resulta na aquisição
de mais propriedades agressivas.
● Câncer tem células heterogêneas.
● Dentro do estroma neoplásico vão
surgindo novas populações diferentes,
os mais agressivos são selecionados
e propagados.
● Evolução clonal e heterogeneidade
das neoplasias⇒ maior malignidade