metodos-de-controle-das-infeccoes-virais-2018

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Controle das infecções virais
Estratégias de controle
 Medidas de controle na população 
(campanhas de educação, saneamento, 
controle de vetor, etc)
 Imunoprofilaxia
 Quimioterapia antiviral
Imunoprofilaxia
 Passiva
 Soro hiperimune (imunoglobulinas)
 Ativa
 Vacinas
 vírus vivos atenuados
 vírus mortos inativados
 subunidades ou antígenos recombinantes
Imunidade passiva
Experimentos preliminares realizados 
por von Behring e Kitasato (1890)
Imunização passiva natural
Principles of Virology, ASM Press
1977 D Henderson, F Fenner, I Arita, many others global eradication of smallpox
Hand of Sarah Nelmes (1798) by William Skelton (1763-1848). 
This colored plate appears in the first edition of Edward Jenner's 
An Inquiry into the Causes and Effects of Variolae Vaccinae, and 
depicts the cowpox pustules on the hand of dairymaid Sarah 
Nelmes. Cowpox matter from these pustules was used to 
vaccinate the boy James Phipps in 1796.
1796 E Jenner application of cowpox virus for vaccination against smallpox
http://www.youtube.com/watch?NR=1&v=qYL0TJ_zvmk&feature=endscreen
1856
19071823
Ped-O-Jet injector, 1968
1796 E Jenner application of cowpox virus for vaccination against smallpox
Edward Jenner (1749-1823)
1796 E Jenner application of cowpox virus for vaccination against smallpox
Edward Jenner 
vaccinating his son, 
held by Mrs Jenner; a 
maid rolls up her 
sleeve, a man stands 
outside holding a 
cow. Colored 
engraving by C. 
Manigaud, after E. 
Hamman
Vacinas
Vacinação contra varíola 
WHO Smallpox Eradication Project, 1968
http://portal.saude.gov.br/portal/saude/default.cfm
http://www.ccs.saude.gov.br/revolta/ltempo.html
http://portal.saude.gov.br/portal/saude/default.cfm
© Jaimie Duplass/ShutterStock, Inc.
Ali Maow Maalin, Merka, Somalia,
the last known case of smallpox 
1977 D Henderson, F Fenner, I Arita, many others global eradication of smallpox
Estratégias 
para 
construção 
de vacinas 
virais
http://Como são feitas as vacinas
http://www.historyofvaccines.org/content/how-vaccines-are-made
Atenuação de vírus através de cultivo 
em linhagens de células não-
humanas
Construção 
de vírus 
atenuado 
por técnicas 
de DNA 
recombinante
Comparação 
da resposta 
imune entre 
vacinas de 
vírus vivo e 
morto
Construção 
de vetor viral 
expressando 
gene da HA 
do vírus 
Influenza 
Construção de vetor viral expressando gene do vírus da 
Herpes
Tecnologia de genética reversa
Adapted from National Institute of Allergy and Infectious Diseases, 
National Institutes of Health, How the Flu Virus Changes, 
http://www3.niaid.nih.gov/healthscience/healthtopics/Flu/Research
/ongoingResearch/FluVirusChanges.
Vacinas de subunidades
Clonagem do gene Expressão da proteína recombinante
Vacina para HPV
 Gardasil (Merck): tipos 6, 11, 16, 18 
produzida em S. cerevisiae
 Cervarix (GlaxoSmithKline): tipos 
45, 31 produzida em células de 
inseto + AS04
Estratégia de 
uma vacina 
contra a AIDS:
injeção de DNA 
puro, seguido 
de reforço de 
partículas de 
adenovírus 
genéticamente 
modificado com 
a inserção do 
gene Gag do 
HIV.
Vacinas de DNA
Vacinas comestíveis
População com baixo nível 
de imunização
Baixa proteção
Manutenção de 
um nível mínimo 
de imunidade
População com alto nível 
de imunização
Alta proteção
Imunidade de 
rebanho
-o vírus para de se 
disseminar quando a 
probabilidade de 
infecção cai abaixo do 
limiar
- o limiar é específico 
tanto para o vírus 
quanto para a 
população
- varíola: 80-85% 
-Sarampo: 93-95%
-
Porque 
vacinar
Porque 
vacinar
http://www.bbc.co.uk/portuguese/noticias/2014/02/140221_vacinas_catapora_ac_dg.shtml
https://sbim.org.br/
http://portalarquivos.saude.gov.br/campanhas/pni/index.html
http://noticias.uol.com.br/saude/infograficos/2013/08/01/expectativa-de-vida-
avanca-no-brasil-apesar-de-desigualdades-entre-regioes.htm
http://noticias.uol.com.br/saude/infograficos/2008/08/07/confira-a-lista-de-vacinas-recomendadas-para-criancas-e-
adultos.htm
Orientações importantes para a vacinação do adolescente
(1) vacina hepatite B (recombinante): Administrar em adolescentes não vacinados ou sem comprovante de vacinação anterior, seguindo o esquema de três doses (0, 1 e 6) com intervalo de um mês entre a primeira 
e a segunda dose e de seis meses entre a primeira e a terceira dose. Aqueles com esquema incompleto, completar o esquema. A vacina é indicada para gestantes não vacinadas e que apresentem sorologia 
negativa para o vírus da hepatite B a após o primeiro trimestre de gestação.
(2) vacina adsorvida difteria e tétano - dT (Dupla tipo adulto): Adolescente sem vacinação anteriormente ou sem comprovação de três doses da vacina, seguir o esquema de três doses. O intervalo entre as doses é 
de 60 dias e no mínimo de 30 (trinta) dias. Os vacinados anteriormente com 3 (três) doses das vacinas DTP, DT ou dT, administrar reforço, a cada dez anos após a data da última dose. Em caso de gravidez e 
ferimentos graves antecipar a dose de reforço sendo a última dose administrada há mais de 5 (cinco) anos. A mesma deve ser administrada pelo menos 20 dias antes da data provável do parto. Diante de um caso 
suspeito de difteria, avaliar a situação vacinal dos comunicantes. Para os não vacinados, iniciar esquema de três doses. Nos comunicantes com esquema de vacinação incompleto, este dever completado. Nos 
comunicantes vacinados que receberam a última dose há mais de 5 (cinco) anos, deve-se antecipar o reforço.
(3) vacina febre amarela (atenuada): Indicada 1 (uma) dose aos residentes ou viajantes para as seguintes áreas com recomendação da vacina: estados do Acre, Amazonas, Amapá, Pará, Rondônia, Roraima, 
Tocantins, Maranhão, Mato Grosso, Mato Grosso do Sul, Goiás, Distrito Federal e Minas Gerais e alguns municípios dos estados do Piauí, Bahia, São Paulo, Paraná, Santa Catarina e Rio Grande do Sul. Para 
informações sobre os municípios destes estados, buscar as Unidades de Saúde dos mesmos. No momento da vacinação considerar a situação epidemiológica da doença. Para os viajantes que se deslocarem para 
os países em situação epidemiológica de risco, buscar informações sobre administração da vacina nas embaixadas dos respectivos países a que se destinam ou na Secretaria de Vigilância em Saúde do Estado. 
Administrar a vacina 10 (dez) dias antes da data da viagem. Administrar dose de reforço, a cada dez anos após a data da última dose.
Precaução: A vacina é contra indicada para gestante e mulheres que estejam amamentando. Nestes casos buscar orientação médica do risco epidemiológico e da indicação da vacina. 
(4) vacina sarampo, caxumba e rubéola – SCR: considerar vacinado o adolescente que comprovar o esquema de duas doses. Em caso de apresentar comprovação de apenas uma dose, administrar a segunda dose. 
O intervalo entre as doses é de 30 dias.
Orientações importantes para a vacinação do adulto e idoso.
(1) vacina hepatite B (recombinante): oferecer aos grupos vulneráveis não vacinados ou sem comprovação de vacinação anterior, a saber: Gestantes, após o primeiro trimestre de gestação; trabalhadores da saúde; bombeiros, policiais militares, civis e rodoviários; 
caminhoneiros, carcereiros de delegacia e de penitenciarias; coletores de lixo hospitalar e domiciliar; agentes funerários, comunicantes sexuais de pessoas portadoras de VHB; doadores de sangue; homens e mulheres que mantêm relações sexuais com pessoas do 
mesmo sexo (HSH e MSM); lésbicas, gays, bissexuais, travestis e transexuais, (LGBT); pessoas reclusas (presídios, hospitais psiquiátricos, instituições de menores, forças armadas, dentre outras); manicures, pedicures e podólogos; populações de assentamentos e 
acampamentos; potenciais receptores de múltiplas transfusões de sangue ou politransfundido; profissionais do sexo/prostitutas; usuários de drogas injetáveis, inaláveis e pipadas; portadoresde DST.
A vacina esta disponível nos Centros de Referência para Imunobiológicos Especiais (CRIE) para as pessoas imunodeprimidas e portadores de deficiência imunogênica ou adquirida, conforme indicação médica.
(2) vacina adsorvida difteria e tétano - dT (Dupla tipo adulto): Adultos e idosos não vacinados ou sem comprovação de três doses da vacina, seguir o esquema de três doses. O intervalo entre as doses é de 60 (sessenta) dias e no mínimo de 30 (trinta) dias. Os 
vacinados anteriormente com 3 (três) doses das vacinas DTP, DT ou dT, administrar reforço, dez anos após a data da última dose. Em caso de gravidez e ferimentos graves antecipar a dose de reforço sendo a última dose administrada a mais de cinco (5) anos. A
mesma deve ser administrada no mínimo 20 dias antes da data provável do parto. Diante de um acaso suspeito de difteria, avaliar a situação vacinal dos comunicantes. Para os não vacinados, iniciar esquema com três doses. Nos comunicantes com esquema 
incompleto de vacinação, este deve ser completado. Nos comunicantes vacinados que receberam a última dose há mais de 5 anos, deve-se antecipar o reforço.
(3) vacina febre amarela (atenuada): Indicada aos residentes ou viajantes para as seguintes áreas com recomendação da vacina: estados do Acre, Amazonas, Amapá, Pará, Rondônia, Roraima, Tocantins, Maranhão, Mato Grosso, Mato Grosso do Sul, Goiás, Distrito 
Federal e Minas Gerais e alguns municípios dos estados do Piauí, Bahia, São Paulo, Paraná, Santa Catarina e Rio Grande do Sul. Para informações sobre os municípios destes estados, buscar as Unidades de Saúde dos mesmos. No momento da vacinação considerar 
a situação epidemiológica da doença. Para os viajantes que se deslocarem para os países em situação epidemiológica de risco, buscar informações sobre administração da vacina nas embaixadas dos respectivos países a que se destinam ou na Secretaria de 
Vigilância em Saúde do Estado. Administrar a vacina 10 (dez) dias antes da data da viagem. Administrar dose de reforço, a cada dez anos após a data da última dose.
Precaução: A vacina é contra indicada para gestantes e mulheres que estejam amamentando, nos casos de risco de contrair o vírus buscar orientação médica. A aplicação da vacina para pessoas a partir de 60 anos depende da avaliação do risco da doença e 
benefício da vacina.
(4) vacina sarampo, caxumba e rubéola – SCR: Administrar 1 (uma) dose em mulheres de 20 (vinte) a 49 (quarenta e nove) anos de idade e em homens de 20 (vinte) a 39 (trinta e nove) anos de idade que não apresentarem comprovação vacinal.
(5) vacina influenza sazonal (fracionada, inativada): Oferecida anualmente durante a Campanha Nacional de Vacinação do Idoso.
(6) vacina pneumocócica 23-valente (polissacarídica): Administrar 1 (uma) dose durante a Campanha Nacional de Vacinação do Idoso, nos indivíduos de 60 anos e mais que vivem em instituições fechadas como: casas geriátricas, hospitais, asilos, casas de repouso, 
com apenas 1 (um) reforço 5 (cinco) anos após a dose inicial.
Vacinas estimula a resposta imune protetora
Devem imitar uma infecção
Campanhas de vacinação com sucesso 
http://vacinas.org.br/
http://www.iflscience.com/health-and-medicine/one-map-sums-damage-caused-anti-vaccination-movement
http://www.vaccineswork.org/vaccine-preventable-disease-outbreaks/
http://www.polioeradication.org/Dataandmonitoring/Poliothisweek/Poliocasesworldwide.aspx
http://www.polioeradication.org/Dataandmonitoring/Poliothisweek/Poliocasesworldwide.aspx
Antivirais
 Vacinas: ineficazes após a infecção
 Porque temos poucos medicamentos antivirais?
 compostos que interferem no ciclo de replicação viral, 
podem interferir na célula hospedeira
 vírus resistentes
 Outras considerações
 o composto chegará no local correto e na concentração 
adequada ? biodisponibilidade
 a ação do composto persistirá tempo suficiente no 
organismo sem perder eficiência ? farmacocinética
 o composto será tóxico ? toxicidade e especificidade
History of antiviral drugs approved between January 1959 and April 2016. 
Erik De Clercq, and Guangdi Li Clin. Microbiol. Rev. 2016;29:695-747
Antivirais
Antiviral drug groups for the treatment of 9 infectious diseases. 
Erik De Clercq, and Guangdi Li Clin. Microbiol. Rev. 2016;29:695-747
Estratégias usadas no 
desenvolvimento dos antivirais
Número 
representativo 
dos compostos
Compostos 
sintetizados 
ou purificados
Atividade 
antiviral em 
células
Níveis 
tolerantes de 
toxicidade em 
células
Atividade 
antiviral em 
animais
Níveis tolerantes de 
toxicidade em 
animais
Atividade 
antiviral em 
humanos
Níveis tolerantes de 
toxicidade em 
humanos
Composto 
aprovado 
para uso
Tempo necessário 5 – 10 anos
Mechanisms of drug actions during the viral life cycle 
Potenciais 
alvos na 
terapia 
antiviral
Antivirals interfere with one of the stages of viral replication
Antivirals
1. Attachment
2. Penetration
3. Uncoating
4. Replication
5. Assembly
6. Maturation
7. Release
Uma droga efetiva deve interferir com:
• Uma função específica viral ex. enzima 
necessária para o ciclo de replicação viral
Quimioterapia Anti-Viral
• Uma função celular que o vírus necessita para 
sua replicação
Se interferir com a função celular deve:
• Ser crucial ao vírus mas não à célula, ou
• Somente matar a célula infectada por vírus
(ativação da droga só na célula infectada?)
Enzimas virais
Polimerases de ácido nucléico
• DNA polimerase DNA-dependente – Vírus de DNA
• RNA polimerase RNA-dependente - Vírus de RNA
• DNA polimerase RNA-dependente (RT) - Retrovirus
• Protease (retrovirus)
• Integrase (retrovirus)
• Neuraminidase (ortomyxovirus)
Quimioterapia Anti-Viral
Important milestones in the development of antiviral agents
AcNPA = acyclic nucleoside phosphonate analogues, AgA = acyclic guanosine analogues, INSTIs = integrase strand 
transfer inhibitors, NA = nucleoside analogues, NNRTI = nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs = 
nucleoside reverse transcriptase inhibitors, PIs = protease inhibitors. *Ribavirin has been initially used for the treatment 
of RSV infections, while its potential against HCV was discovered later in 1990’s
1962 Idoxuridine
• Análogo pirimidina
• Tóxico
• Uso Tópico – ceratite herpética (córnea)
1983 Aciclovir
• Análogo de purina
• Modificação no açúcar
• Terminador de cadeia
• Anti-herpes
• Seletivo para células infectadas
1990’s Inibidores de protease
Quimioterapia Anti-Viral
Muitos antivirais são 
nucleosídeos ou 
análogos de 
nucleosídeos
2. Inhibiting Genome Replication
Antivirals
Nucleoside analogs: a class of small molecule 
drugs that terminate reverse transcription
Nucleoside: 
• DNA or RNA nucleotide without its 
phosphate group (just sugar and 
base)
• Nucleosides are converted into 
nucleotides during DNA or RNA 
synthesis
Nucleoside analog: 
• Drug that resembles a nucleoside 
and is converted into a nucleotide
• Analog is unable to bond to a 
subsequent nucleotide during DNA or 
RNA replication
 terminates replication
Known as a nucleoside/nucleotide reverse 
transcriptase inhibitor (NRTI) when used to 
prevent reverse transcription
Figure 8.11
HAART
NRTIs
NNRTI
Protease inhibitors
Entry 
inhibitors/fusion 
inhibitors
InSTIs
Síntese de Ácido Nucléico
Polimerases são geralmente codificadas 
pelos vírus
ex. TIMIDINA QUINASE em Herpes Simplex
Quimioterapia Anti-Viral
Timidina quinase
Deoxi-timidina 
Deoxi-timidina trifosfato
Timidina quinase 
viral ou celular 
adiciona o primeiro 
fosofato
PO4PO4PO4
Quinases 
celulares 
adicionam 2 ou 
mais fosfatos 
para formar TTP
Quimioterapia Anti-Viral
Por que o vírus herpes simplex codificam sua própria 
timidina quinase?
TQ- vírus não consegue crescer em células nervosas 
porque estas não estão proliferando (sem sintetizar DNA)
Apesar de haver purina/pirimidinas, níveis de nucleosídeos 
fosforilados é baixo
Permiteao vírus crescer em células que não estão 
sintetizando DNA
“Timidina quinase” é um apelido
Deoxynucleosídeo quinase
NÃO-ESPECÍFICA
Quimioterapia Anti-Viral
A timidina quinase dos herpesvirus irá fosforilar qualquer
deoxynucleosídeo incluindo drogas – resultado da sua 
necessária não-especificidade
Análogos de nucleosídeo podem ser ministrados em forma 
não-fosforilada
•Permite selectividade já que só as células infectadas
têm a enzima para fosforilar a droga
ACG P P P
Quimioterapia Anti-Viral
TQ celular (onde 
expressa) não 
fosforila (ativa) a 
droga
Análogos de guanina
Aciclovir = acicloguanosina 
= Zovirax
Ganciclovir = Citovene
• Ativada pela TQ viral
• ACV ativada é melhor 
(10x) inibidor de DNA 
polimerase viral do que 
o inibidor da DNA 
polimerase celularExcelente droga anti-herpes
Aciclovir Ganciclovir
Quimioterapia Anti-Viral
Aciclovir: 
• Terminador de cadeia
P
P
P
P
Síntese normal de DNA
Quimioterapia Anti-Viral
P
P
P
P
P
ACG
P-P-P
Terminação
Também inibe:
• Epstein Barr
• Citomegalovirus
Aciclovir: 
• Terminador de cadeia
Seletivo:
• O vírus fosforila a droga
Quimioterapia Anti-Viral
Ativação 
aciclovir
Influenza virus: adsorção e entrada
Adapted from B. N. Fields, et al. Fields Virology, Fourth edition. 2 vols. 
Lippincott Williams & Wilkins, 2001.
Mudanças conformacionais na hemaglutinina do Influenza disparam o gatilho 
para a fusão da membrana
Adapted from B. P. Bergstrom, “Protein Sorting: Organelle Biogenesis and Protein Secretion,”
BIOL336: Cell Physiology, http://www.muskingum.edu/~brianb/CellPhys/Lect11.
Fusão e descapsidação de influenza A
Adapted from Fields, B. N., et al. Fields Virology, Fourth Edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2001
Após a síntese as 3 proteínas que serão expressas na membrana - H, N e M2 -
entram no RE, onde serão processadas e H e N glicosiladas
Adapted from B. N. Fields, et al. Fields Virology, Fourth edition. 2 vols. Lippincott Williams & Wilkins, 2001.
Influenza
Requer neuraminidase para escapar da célula
Requer neuraminidase para penetrar o muco
Zanamivir - RELENZA (1997)
Inibidor de neuraminidase
Ativo contra Influenza A e Influenza B
Quimioterapia Anti-Viral
Influenza
Requer neuraminidase para escapar da célula
Requer neuraminidase para penetrar o muco
Zanamivir - RELENZA (1997)
Inibidor de neuraminidase
Ativo contra Influenza A e Influenza B
Quimioterapia Anti-Viral
Inibidores de neuraminidase
Zanamivir Oseltamivir
Mecanismo de ação dos inibidores de 
neuraminidase (Tamiflu, Relenza)
Intervenção antiviral no ciclo do HIV
http://www.freesciencelectures.com/video/hiv-replication-and-life-cycle/
Análogos de 
nucleosídeos
As proteínas estruturais dentro da partícula imatura do HIV deve ser clivada 
por uma protease viral para que o vírus se torne infeccioso
Adapted from S. Vella, et al., AIDS Soc. 4 (1996): 15-18