APG 05 - Hipo e hiperpituitarismo

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Carolina R. Dobrotinic
APG 05 SOI V
Disfunção da
glândula
pituitária
(hipófise)
Objetivos:
1. Revisar a morfofisiologia da glândula
pituitária
2. Compreender a etiopatogênese e as
manifestações clínicas do hiper e
hipopituitarismo
3. Conhecer as causas que geram hipo e
hiperfunção das principais glândulas
Revisão
A glândula hipófise, anteriormente chamada de
pituitária, é uma pequena glândula – cerca de 1
centímetro de diâmetro e peso de 0,5 a 1 grama –
situada na sela túrcica, uma cavidade óssea na
base do cérebro – e que se conecta ao
hipotálamo pela haste hipofisária.
Fisiologicamente, a hipófise é divisível em duas
porções distintas: a adeno-hipófise, também
conhecida como hipófise anterior, e a
neuro-hipófise, também conhecida como
hipófise posterior.
Hormônios secretados pela adeno-hipófise
Hormônio de
crescimento
Afeta a formação de
proteínas, e a
multiplicação e a
diferenciação
celulares
Adrenocorticotrofina
(corticotrofina)
Controla a secreção
de alguns dos
hormônios
adrenocorticais que
afetam o metabolismo
da glicose, das
proteínas e das
gorduras
Tireotrofina Controla a taxa de
secreção de tiroxina
(T4) e da
tri-iodotironina (T3)
pela glândula tireóide
Prolactina Produção de leite nas
glândulas mamárias
Hormônio
foliculoestimulante
(FSH) e o hormônio
luteinizante (LH)
Controlam o
crescimento dos
ovários e dos
testículos, bem como
suas atividades
hormonais e
reprodutivas.
Hormônios secretados pela neuro-hipófise
Hormônio
antidiurético
Controla a excreção
da água na urina
(vasopressina)
Ocitocina Auxilia na ejeção de
leite pelas glândulas
mamárias
Células da adeno-hipófise e o hormônio que
produzem:
Somatotróficas (somatotrofos) – hormônio de
crescimento (GH)
Corticotróficas (corticotrofos) – hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH)
Tireotróficas (tireotrofos) – hormônio
estimulante da tireoide (TSH)
Gonadotróficas (gonadotrofos) – hormônios
gonadotróficos, que incluem o hormônio
luteinizante (LH) e o hormônio folículo
estimulante (FSH)
Lactotróficas (lactotrofos) – prolactina (PRL).
Hormônios da neuro-hipófise são sintetizados
por corpos celulares de neurônios no
hipotálamo. Os corpos das células que secretam
os hormônios da neuro-hipófise não estão
localizados na hipófise propriamente dita, mas
em grandes neurônios, chamados de neurônios
magnocelulares, localizados nos núcleos
supraópticos e paraventriculares do hipotálamo.
Os hormônios são então transportados no
axoplasma das fibras nervosas do neurônio,
passando do hipotálamo à neuro-hipófise
Eixo hipotálamo-hipófise
O hipotálamo recebe sinais de muitas fontes do
sistema nervoso, é um centro de integração de
informações sobre o bem-estar interno do
organismo
A secreção da neuro-hipófise é controlada por
sinais neurais que se originam no hipotálamo.
Em contraste, a secreção da adeno-hipófise é
controlada por hormônios chamados de
hormônios liberadores e hormônios inibidores,
secretados pelo próprio hipotálamo e então
conduzidos para a região anterior da hipófise
por meio de minúsculos vasos sanguíneos
chamados de vasos portais
hipotalâmico-hipofisários. Na adeno-hipófise,
esses hormônios liberadores e inibidores atuam
sobre as células glandulares para controlar sua
secreção.
As terminações dessas fibras são diferentes da
maioria das terminações no sistema nervoso
central, pois sua função não consiste apenas na
transmissão de sinais de um neurônio para o
outro, mas, principalmente, na secreção de
hormônios liberadores ou inibidores
hipotalâmicos nos líquidos teciduais. Esses
hormônios são imediatamente captados pelo
sistema porta hipotálamo-hipofisário e
conduzidos, diretamente, para os sinusóides da
adeno-hipófise.
Hormônio liberador
de tireotrofina (TRH)
Provoca a liberação
de TSH
Hormônio liberador
de corticotrofina
(CRH)
Provoca a liberação
de ACTH
Hormônio liberador
do hormônio de
crescimento (GHRH)
Provoca a liberação
de GH
hormônio inibidor do
hormônio de
crescimento (GHIH)
(somatostatina)
Inibe a liberação de
GH
Hormônio liberador
de gonadotrofina
(LHRH ou GnRH)
Liberação dos dois
hormônios
gonadotróficos: o LH
e o FSH.
LH no homem
produção de
testosterona
FSH no homem
espermatogênese
Hormônio inibidor da
prolactina (PIH)
(dopamina)
Inibição da secreção
de prolactina.
A neuro-hipófise, também chamada de hipófise
posterior, é composta principalmente por
células gliais, chamadas de pituícitos. Os
pituícitos não secretam hormônios; eles atuam
simplesmente como uma estrutura de suporte
para grandes números de fibras nervosas
terminais e de terminações nervosas de tratos
nervosos que se originam nos núcleos
supraóptico e paraventricular do hipotálamo
Esses tratos chegam à neuro-hipófise por meio
da haste hipofisária (pedúnculo hipofisário). As
terminações nervosas são botões bulbosos que
contêm muitos grânulos secretores. Tais
terminações localizam-se na superfície dos
capilares, onde secretam dois hormônios da
neuro-hipófise: (1) o hormônio antidiurético
(ADH), também chamado de vasopressina, e (2)
a ocitocina.
O ADH é formado principalmente nos núcleos
supra ópticos, enquanto a ocitocina é formada
principalmente nos núcleos paraventriculares.
Hormônio do crescimento (GH)
O GH provoca vários efeitos que influenciam o
metabolismo dos carboidratos, incluindo:
(1) a diminuição da captação de glicose pelos
tecidos, como o musculoesquelético e o adiposo,
(2) o aumento da produção de glicose pelo
fígado
(3) o aumento da secreção de insulina.
Em relação ao crescimento esquelético:
(1) o aumento da deposição de proteínas pelas
células condrocíticas e osteogênicas, que
causam o crescimento ósseo;
(2) o aumento da taxa de reprodução dessas
células;
(3) um efeito específico de conversão de
condrócitos em células osteogênicas,
ocasionando, assim, a deposição de novos ossos.
Existem dois mecanismos principais do
crescimento ósseo:
Primeiro, em resposta ao estímulo do GH, os
ossos longos crescem em comprimento nas
cartilagens epifisárias, onde as epífises nas
extremidades dos ossos estão separadas das
hastes. Esse crescimento, primeiro, provoca a
deposição de nova cartilagem, que é seguida por
sua conversão em osso novo, aumentando a
haste e afastando as epífises cada vez mais.
Em segundo lugar, os osteoblastos no periósteo
ósseo e em algumas cavidades ósseas depositam
osso novo nas superfícies de osso.
Simultaneamente, os osteoclastos presentes no
osso removem o osso velho. Quando a taxa de
deposição é maior do que a de reabsorção, a
espessura do osso aumenta.
O GHRH estimula a secreção de GH ligando-se a
receptores específicos da membrana celular nas
superfícies externas das células do GH na
hipófise. Os receptores ativam o sistema
adenilciclase na membrana celular, aumentando
o nível intracelular de monofosfato de adenosina
(AMPc). Esse aumento tem efeitos a curto e a
longo prazo. O efeito a curto prazo é o aumento
do transporte de íons cálcio para a célula; em
minutos, esse aumento causa a fusão das
vesículas secretoras de GH com a membrana
celular e a liberação do hormônio para o sangue.
O efeito a longo prazo é o aumento da
transcrição no núcleo dos genes responsáveis
pela estimulação da síntese do GH.
Hormônio antidiurético (ADH)
Resumidamente, na ausência de ADH, os
túbulos e os ductos coletores tornam-se quase
impermeáveis à água, o que impede a sua
reabsorção e, portanto, permite a perda extrema
de água na urina, também causando sua diluição
extrema, uma condição chamada de diabetes
insípido central. Por outro lado, na presença de
altos níveis de ADH, a permeabilidade dos
ductos e dos túbulos coletores aumenta muito e
permite que a maior parte da água seja
reabsorvida conforme o líquido tubular passa
por esses ductos, consequentemente,
conservando água no corpo e produzindo muita
urina concentrada.
Sem ADH, as membranas luminais das células
epiteliais tubulares dos ductoscoletores são
quase impermeáveis à água. No entanto,
imediatamente no lado interno da membrana
celular existe um grande número de vesículas
especiais que apresentam poros altamente
permeáveis à água, chamados de aquaporinas.
Quando o ADH age na célula, em primeiro lugar
ele se combina aos receptores de membrana que
ativam a adenilciclase, levando à formação de
AMPc no citoplasma das células tubulares. Essa
formação leva à fosforilação dos elementos nas
vesículas especiais, o que, em seguida, faz com
que as vesículas se insiram nas membranas
celulares apicais, fornecendo, assim, muitas
áreas de alta permeabilidade à água.
Assim, esse processo fornece, temporariamente,
muitos novos poros que permitem a difusão livre
da água do líquido tubular através das células
epiteliais tubulares e no interstício renal. A água
é, então, absorvida a partir dos túbulos e ductos
coletores por osmose
Regulação do ADH
No hipotálamo, ou próximo a ele, existem
receptores neuronais modificados chamados de
osmorreceptores. Quando o líquido extracelular
fica muito concentrado, ele é retirado por
osmose das células osorreceptores, reduzindo
seu tamanho e iniciando a sinalização nervosa
apropriada no hipotálamo, para levar à secreção
adicional de ADH. Por outro lado, quando o
líquido extracelular se torna muito diluído, a
água se move por osmose na direção oposta,
para a célula, o que reduz o sinal para a secreção
de ADH.
Hipopituitarismo
As causas incluem tumores e cistos hipofisários,
tumores não hipofisários comprimindo a
hipófise, lesão cerebral traumática, cirurgia
hipofisária, radioterapia na sela, hemorragia
pós-parto (síndrome de Sheehan), hemorragia
subaracnóide e hipofisite.
O hipopituitarismo se refere à secreção
diminuída de hormônios hipofisários, que pode
resultar de doenças do hipotálamo ou da
hipófise.
Etiopatogenia
Tumores e outras lesões de massa: qualquer
lesão de massa na sela pode causar dano, por
exercer pressão nas células hipofisárias
adjacentes.
Cirurgia da hipófise ou radiação: A excisão
cirúrgica de um adenoma hipofisário pode,
inadvertidamente, estender-se para a hipófise
não adenomatosa. Radioterapia da hipófise,
utilizada para prevenir novo crescimento de
tumor residual após a cirurgia, pode danificar a
hipófise não adenomatosa.
Apoplexia da hipófise: trata-se de uma
hemorragia súbita na hipófise, ocorrendo, com
mais frequência, no adenoma hipofisário. Nas
apresentações mais dramáticas, a apoplexia
causa início súbito de uma dor de cabeça
martirizante, diplopia decorrente da pressão nos
nervos oculomotores e hipopituitarismo. Nos
casos graves, pode causar colapso
cardiovascular, perda de consciência e até
mesmo morte súbita.
Necrose isquêmica da hipófise e síndrome de
Sheehan: A síndrome de Sheehan, mais
conhecida como necrose pós-parto da
adenoipófise, é a forma mais comum de necrose
isquêmica clinicamente significativa da
adenoipófise. Durante a gravidez, a adenoipófise
aumenta para quase dobrar seu tamanho normal.
Essa expansão fisiológica da glândula não é
acompanhada por aumento no suprimento de
sangue do sistema venoso de baixa pressão,
razão pela qual há anoxia relativa. A redução
adicional no suprimento de sangue causada pela
hemorragia obstétrica ou pelo choque pode
precipitar o infarto do lobo anterior.
Cisto da fenda de Rathke: Esses cistos, revestidos
por um epitélio cuboide ciliado com células
caliciformes ocasionais e células hipofisárias
anteriores, podem acumular fluido proteináceo e
expandir-se, comprometendo a glândula normal.
Síndrome da sela vazia: Existem dois tipos: (1)
Em uma sela vazia primária, há um defeito no
diafragma da sela que permite que a aracnoide e
o líquido cefalorraquidiano herniem para dentro
da sela, expandindo a sela e comprimindo a
hipófise.
(2) Em uma sela vazia secundária, uma massa,
como, por exemplo, um adenoma hipofisário,
expande a sela e, então, é cirurgicamente
removido ou sofre necrose espontânea, levando
à perda da função hipofisária.
Lesões hipotalâmicas: as lesões hipotalâmicas
também podem afetar a hipófise através da
interferência na entrega de fatores que liberam
os hormônios hipofisários. As lesões
hipotalâmicas que causam hipopituitarismo
incluem tumores, que podem ser benignos (p.
ex., craniofaringiomas), ou malignos;
Insuficiência do hipotálamo também pode surgir
após a irradiação de tumores cerebrais ou
nasofaríngeos.
Distúrbios inflamatórios e infecções, como as
sarcoidoses ou a meningite tuberculosa, podem
envolver o hipotálamo e causar deficiência dos
hormônios da adenohipófise e diabetes insípido.
Defeitos genéticos: A deficiência congênita dos
fatores de transcrição requeridos para o
funcionamento normal da hipófise é uma causa
rara de hipopituitarismo. Por exemplo, a
mutação do gene específico da hipófise PIT-1
resulta em deficiência combinada de hormônios
hipofisários, caracterizada pelas deficiências de
GH, prolactina e TSH.
Manifestações clínicas
GH - nanismo, fadiga, qualidade do sono
prejudicada, capacidade de exercício diminuída
e qualidade de vida diminuída. Diminuição da
massa e força muscular, osteoporose e fraturas.
Hipertensão, diminuição da massa magra,
aumento da massa gorda.
Gonadotrofinas - amenorréia, infertilidade,
diminuição da libido, impotência, perda de pelos
pubianos e axilares, secura vaginal
TSH - hipotireodismo; fadiga, diminuição da
capacidade de exercício, qualidade do sono
prejudicada, depressão e intolerância ao frio.
Pele seca, queda de cabelo e perda de pelos
corporais. Hipertensão, bradicardia,
hiperlipidemia, resistência à insulina, tolerância
à glicose prejudicada, função cardíaca
prejudicada e aterosclerose prematura. Falta de
ar e dispnéia aos esforços, constipação.
Fraqueza muscular e cãibras musculares
oligomenorréia e amenorréia
ACTH - hipoadrenalismo; perda aguda de ACTH
manifesta-se com fadiga, fraqueza, tontura,
náusea, vômito, artralgia, hipotensão,
hiponatremia e hipoglicemia
A deficiência crônica de ACTH se manifesta com
cansaço, palidez, anorexia, perda de peso,
artralgias, hiponatremia e hipoglicemia
Prolactina - falha na lactação
MSH - palidez decorrente da perda dos efeitos
estimulatórios do MSH nos melanócitos.
ADH - aumento da sede (polidipsia), poliúria e
noctúria
Apresentação de apoplexia hipofisária pode
incluir início súbito de dor de cabeça intensa
(geralmente retro-orbital) dor e sinais
neuro-oftálmicos devido ao aumento da pressão
intra-selar na hipófise comprimindo os nervos
cranianos, levando a neuropatias cranianas.
Náuseas, vômitos, hipotensão e hiponatremia
podem estar presentes
Apresentação de massa (tumor) pode incluir dor
de cabeça, deficiência visual, mudanças de
personalidade, síndrome hipotalâmica (com
lesões suprasselares, como craniofaringiomas)
Hiperpituitarismo
A causa mais comum de hiperpituitarismo é um
adenoma que surge no lobo anterior.
Alguns adenomas hipofisários podem secretar
dois hormônios (GH e prolactina são a
combinação mais comum) e, raramente, os
adenomas hipofisários são pluriormonais.
Fisiopatologia
As mutações na proteína G são algumas das
alterações mais comuns nos adenomas
hipofisários.
As proteínas G desempenham papel crítico na
transdução de sinais, transmitindo sinais de
receptores específicos da superfície celular (p.
ex., o receptor para GHRH) para efetores
intracelulares (p. ex., adenilciclase), que, então,
geram mensageiros secundários (p. ex., o
monofosfato de adenosina cíclico, cAMP).
A Gs é uma proteína G estimulatória que
desempenha papel fundamental na transdução
de sinais em diversos órgãos endócrinos,
inclusive a hipófise. A subunidade α da Gs (Gsα)
é codificada pelo gene GNAS, localizado no
cromossomo 20q13.
No estado basal, a Gs existe em estado inativo,
com o difosfato de guanosina (GDP) vinculado
ao sítio de ligação do nucleotídeo guanina da
Gsα. Ao interagir com o receptor de superfície
aderido ao ligante, o GDP se dissocia,e o
trifosfato de guanosina (GTP) se liga à Gsα,
ativando a proteína G. A ativação da Gsα resulta
na geração de cAMP, o qual atua como um
potente estímulo mitogênico para uma variedade
de tipos celulares endócrinos, promovendo
proliferação celular, síntese e secreção
hormonal. Normalmente, a ativação da Gsα é
transitória devido à atividade intrínseca da
GTPase na subunidade α, que hidrolisa GTP em
GDP.
Aproximadamente 40% dos adenomas de células
somatotróficas abrigam mutações no GNAS que
anulam a atividade GTPásica da Gsα, resultando
em ativação contínua da Gsα, geração
persistente de cAMP e proliferação celular
descontrolada
Manifestações clínicas
Os adenomas lactotróficos secretores de
prolactina (prolactinomas) são o tipo mais
frequente de adenoma hipofisário funcionante,
responsável por cerca de 30% de todos os casos
clinicamente reconhecidos.
Os níveis séricos aumentados da prolactina, ou
prolactinemia, causam amenorreia, galactorreia,
perda de libido e infertilidade.
Os adenomas somatotróficos secretores de
hormônio do crescimento (GH) são o segundo
tipo mais comum de adenoma hipofisário
funcionante e causam gigantismo em crianças e
acromegalia em adultos.
Níveis persistentemente elevados de GH
estimulam a secreção hepática do fator de
crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), o
que causa muitas das manifestações clínicas.
Se o adenoma somatotrófico aparece em
crianças antes de as epífises se fecharem, os
níveis elevados de GH (e IGF-1) resultam em
gigantismo, caracterizado pelo aumento
generalizado no tamanho do corpo, com braços e
pernas desproporcionalmente longos.
Traços faciais grosseiros, mãos e pés grandes,
suor excessivo, organomegalia, dor nas
articulações, hipertensão, náusea, dor de
cabeça, defeitos de campo visual
Se os níveis aumentados de GH estiverem
presentes após o fechamento das epífises, a
acromegalia se desenvolve.
Supercrescimento acral, incluindo crescimento
exagerado das mãos e pés, supercrescimento
facial, incluindo prognatismo (mandíbula
saliente), proeminência da sobrancelha e
alargamento do nariz e dos lábios, hipertrofia de
tecidos moles. Tireomegalia, distúrbios
metabólicos (como diabetes novo ou
agravamento ou intolerância à glicose),
hiperidrose (sudorese excessiva) e intolerância
ao calor fadiga. Alterações na pele, como pele
oleosa, marcas na pele, pele espessa condições
respiratórias (provavelmente devido ao
crescimento mandibular e maxilar e
espessamento dos tecidos moles), como apnéia
do sono. Artrose, artralgia (predominantemente
mecânica, degenerativa e não inflamatória) dor
nas costas (particularmente na coluna lombar) e
síndrome do túnel carpal
A produção excessiva de ACTH pelos adenomas
corticotróficos funcionantes leva à hipersecreção
adrenal de cortisol e ao desenvolvimento de
hipercortisolismo (também conhecido como
síndrome de Cushing).
Hiper e hipofunção
Os distúrbios da função endócrina normalmente
estão relacionados à hipofunção ou à
hiperfunção de uma glândula endócrina, ou à
resistência hormonal das células-alvo.
A hipofunção de uma glândula endócrina pode
ocorrer por diversos motivos, como ausência ou
comprometimento do desenvolvimento de uma
glândula, ou ainda deficiência de uma enzima
necessária à síntese hormonal. A glândula pode
ser destruída em consequência de uma
interrupção do fluxo sanguíneo, infecção,
inflamação, respostas autoimunes ou
crescimento neoplásico. Outras possibilidades
são o declínio na função com o envelhecimento e
a atrofia de uma glândula endócrina como
resultado de terapia medicamentosa ou por
motivos desconhecidos. Além disso, uma
glândula pode produzir um hormônio
biologicamente inativo, ou anticorpos
circulantes podem destruir um hormônio ativo
antes que ele possa exercer a sua ação.
A hiperfunção endócrina geralmente resulta da
produção hormonal excessiva que pode ser
causada pela hiperestimulação e hiperplasia de
uma glândula endócrina ou por um tumor
produtor de hormônios. Um tumor pode
sintetizar hormônios que normalmente não são
secretados pelo tecido do qual é ele derivado
(produção hormonal ectópica).