APG 5 - hipopituitarismo

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APG 5 – pan-hipopituitarismo
OBJETIVOS:
1. Revisar a fisiologia do eixo hipotálamo-hipófise
2. Estudar as principais alterações no funcionamento hipofisário
3. Discutir as questões psicossociais da obesidade
fisiologia da hipófise
A hipófise é uma glândula formada por vários tipos celulares, cujos produtos de secreção estimulam outras glândulas endócrinas periféricas a sintetizar e secretar hormônios envolvidos em funções diversas, como crescimento, desenvolvimento neuropsicomotor, maturação sexual, fertilidade, controle do gasto energético, regulação do metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas, manutenção do balanço hidroeletrolítico. A secreção hormonal hipofisária é regulada por hormônios hipotalâmicos e pelos hormônios produzidos pelas glândulas endócrinas periféricas. A região anterior da hipófise, ou adeno-hipófise, de origem ectodérmica, produz o hormônio do crescimento (GH), as gonadotrofinas (LH e FSH), o hormônio estimulador da tireóide (TSH), o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e a prolactina (PRL). A região posterior, ou neuro-hipófise, de origem neural, produz o hormônio antidiurético (ADH) e a ocitocina.
Quase toda a secreção hipofisária é controlada por sinais hormonais e nervosos vindos do hipotálamo. A secreção efetuada pela região posterior da hipófise é controlada por sinais neurais que têm origem no hipotálamo. 
A secreção da adeno-hipófise é controlada por hormônios, chamados hormônios (ou fatores) estimuladores e hormônios (ou fatores) inibidores, secretados pelo hipotálamo e levados para a adeno-hipófise pelos vasos sanguíneos.
Cada eixo endócrino é composto de três níveis de células endócrinas: (1) neurônios hipotalâmicos; (2) células da glândula pituitária anterior e (3) glândulas endócrinas periféricas. Os neurônios do hipotálamo liberam hormônios estimuladores hipotalâmicos (XRHS) específicos que estimulam a secreção de hormônios tróficos pituitários (XTHS) também específicos.
Em alguns casos, a produção de um hormônio trófico pituitário é regulada secundariamente por um hormônio Inibidor da liberação (XIH). Os hormônios tróficos da pituitária agem então sobre glândulas-alvo endócrinas periféricas específicas e estimulam essas glândulas a liberarem hormônios periféricos (x).
Em cada nível dessa cascata hormonal, é possível uma retroalimentação negativa (ou feedback negativo) das etapas prévias; um nível desnecessariamente elevado de um hormônio inibe a liberação dos hormônios anteriores na cascata, mantendo as concentrações dos hormônios em níveis normais.
Assim, a inclusão do hipotálamo em um eixo endócrino permite a integração de uma quantidade considerável de informação para a determinação ou alteração do ponto de equilíbrio deste eixo (ou ambas). 
A hipófise é constituída de duas glândulas com origens embrionárias diferentes, as quais se fundiram durante o desenvolvimento.
(a) A hipófise situa-se em uma cavidade óssea protetora, conectada ao encéfalo por uma fina haste ou pedúnculo.
(b) A adeno-hipófise é uma verdadeira glândula endócrina que secreta seis hormônios clássicos. Os neuro-hormônios do hipotálamo controlam a liberação de hormônios da adeno-hipófise. Os hormônios hipotalâmicos alcançam a adeno-hipófise através de uma região especializada da circulação, chamada de sistema porta.
pan-hipopituitarismo
Hipopituitarismo é a deficiência de um ou mais hormônios da hipófise anterior ou posterior resultante de doenças do hipotálamo ou hipófise. 
O pan-hipopituitarismo indica a perda de todos os hormônios hipofisários, mas o termo geralmente é usado na prática clínica para descrever pacientes deficientes em hormônio do crescimento (GH), gonadotrofinas, corticotrofina ou tireotropina, nos quais a função hipofisária posterior permanece intacta.
Se não adequadamente tratado, o hipopituitarismo resulta em elevada morbimortalidade. O quadro clínico e as complicações do hipopituitarismo dependem da etiologia, do tipo e da gravidade da insuficiência hormonal. 
A reserva funcional da hipófise é grande, e as manifestações clínicas da doença são evidentes apenas quando ocorre o comprometimento de, pelo menos, 75% de seu parênquima. 
As deficiências na secreção dos hormônios hipofisários manifestam-se, em geral, na seguinte ordem: 
· gonadotrofinas (hormônio luteinizante [LH]
· hormônio foliculestimulante [FSH])
· hormônio do crescimento (GH) ou somatotrofina
· hormônio tireoestimulante (TSH), 
· hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) 
· prolactina (PRL). 
O termo pan-hipopituitarismo tem sido empregado diante da deficiência de dois ou mais hormônios hipofisários.
etiologia
O hipopituitarismo é uma doença pouco comum. Pode ser causado por inúmeros fatores, inclusive determinados distúrbios inflamatórios, um tumor da hipófise ou um suprimento insuficiente de sangue para a hipófise.
Pode ser congênita ou adquirida:
• CONGÊNITA: mutações em fatores de transcrição produzem deficiências hormonais múltiplas. Mutações em genes produzem deficiência hormonal única.
• ADQUIRIDA: o resultado da destruição das células hipofisárias causada por:
1. Apoplexia hipofisária: hemorragia ou infarto da hipófise. Os fatores predisponentes incluem diabetes melito, terapia anticoagulante, traumatismo craniano e radioterapia.
2. Síndrome de Sheehan: necrose pós-parto, uma rara complicação após a gravidez.
3. Doença infiltrativa: incluindo sarcoidose, hemocromatose, histiocitose X, granulomatose de Wegener, hipofisite linfocitária e infecção da hipófise (tuberculose, micose, sífilis).
4. Síndrome da sela vazia primária: achatamento da hipófise, causado pela extensão do espaço subaracnóideo e enchimento de líquido cerebrospinal dentro da sela túrcica.
5. Tumores hipofisários: classificados por tamanho (microadenomas, <10 mm; macroadenomas, >10 mm) e função. Tumores secretores de prolactina e tumores não funcionais respondem pela maior parte dos adenomas hipofisários.
6. Tumores suprasselares: craniofaringiomas são os mais comuns.
 
· Embriopatias congênitas da linha mediana.
· Síndrome de Prader-Willi.
· Sindrome de Laurence-Moon-Bardet-Biedl.
· Sindrome de Kallman.
· Adenoma hipofisário com expansão suprasselar.
· Craniofaringioma.
· Hamartoma.
· Disgerminoma suprasselar.
· Sarcoidose.
· Granuloma eosinofílico (sindrome X).
· Histiocitose de células de Langerhans (histiocitose
· Radioterapia.
sinais e sintomas
Os sintomas dependem do tipo de início, número e gravidade das deficiências de hormônio, seus órgãos-alvo, e idade de início.
Pacientes com lesões hipotalâmico-hipofisárias podem apresentar sintomas compressivos, caracterizados por cefaleia (compressão da dura-máter ou hipertensão intracraniana), alterações de campo visual (compressão do nervo óptico), paralisias de nervos periféricos (extensão lateral da lesão) ou relativos à deficiência hormonal. 
Em relação à deficiência hormonal, o quadro clínico é variável e depende do grau de comprometimento da glândula e da época em que a doença surgiu.
• O efeito de massa de um tumor hipofisário pode causar cefaleias e distúrbios visuais (tipicamente como hemianopsia bitemporal).
• Rinorreia.
• Deficiência de corticotrofina:
1. Fadiga e fraqueza, falta de apetite, dor abdominal, náusea, vômito, dificuldade de desenvolvimento em crianças e hiponatremia. Se o início é abrupto, hipotensão e choque.
• Deficiência de tireotropina:
1. Fadiga e fraqueza, ganho de peso, intolerância ao frio, anemia, constipação.
2. Bradicardia, reflexo patelar com relaxamento prolongado (hung-up), edema pré-tibial, alteração na voz e perda de cabelos.
• Deficiência de gonadotrofina:
1. Perda de libido, disfunção erétil, amenorreia, ondas de calor, dispaurenia, infertilidade, ginecomastia, diminuição da massa muscular e anemia.
• Deficiência de GH:
1. Retardo de crescimento em crianças.
2. Fadiga fácil, hipoglicemia.
3. A massa magra está reduzida, e a massa adiposa está aumentada, levando à obesidade.
4. Diminuição da densidade mineral óssea, aumento da lipoproteína de baixa densidade-colesterol, obesidade, aumento dos marcadores inflamatórioscardiovasculares (interleucina-6 e proteína C-reativa).
• Hiperprolactinemia:
1. Galactorreia, hipogonadismo, incapacidade de lactação após o parto.
2. Hipófise posterior (vasopressina; deficiência de hormônio antidiurético [ADH]): diabetes insípido com poliúria, polidipsia, noctúria, hipotensão e desidratação.
diagnóstico
A avaliação diagnóstica do paciente com suspeita de hipopituitarismo deve determinar: 
(1) a presença, o tipo e o grau de deficiência hormonal; 
(2) a etiologia; e 
(3) a presença de alterações visuais. 
Um rastreamento inicial da função hipofisária pode ser realizado a partir das dosagens basais dos hormônios hipofisários e/ou das glândulas-alvo. Geralmente, para o diagnóstico da deficiência de GH e ACTH, é necessários testes de estímulo, como o teste de tolerância à insulina (ITT).
EXAMES LABORATORIAIS
• Deficiência de corticotrofina:
1. A presença de um nível de cortisol >20 mcg/dL ou <4 mcg/dL às 9 horas da manhã geralmente confirma suficiência ou deficiência, respectivamente.
2. Teste de estimulação com corticotrofina usando 250 mcg de corticotrofina administrada IV e medição do cortisol sérico antes e 30 e 60 min após administração. A resposta normal é um aumento no nível do cortisol sérico >20 mcg/dL.
3. Com a doença da hipófise, os resultados desse teste podem ser indeterminados, e testes mais dinâmicos, como o teste de tolerância à insulina ou o teste com metirapona, podem ser necessários.
• Deficiência de tireotropina:
1. Medidas de hormônio estimulador da tireoide (TSH) e de T4 livre.
2. Hipotireoidismo primário: amostras de TSH elevado com T4 livre baixo. Hipotireoidismo secundário: amostra de TSH normal ou baixo com T4 livre baixo e captação baixa em resina de T3.
• Deficiência de gonadotrofina:
1. Medidas de hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), estrógeno e testosterona.
2. Em homens, hipogonadismo hipogonadotrófico é visto com baixos níveis de testosterona e níveis normais ou baixos de FSH e LH (idealmente medidos às 9 horas da manhã por causa do ritmo diurno). Verifique a testosterona livre se o paciente for obeso.
3. Em mulheres na pré-menopausa com amenorreia, baixo estrógeno com níveis normais ou baixos de FSH e LH são tipicamente vistos.
• Deficiência de GH:
1. Teste de estimulação de hipoglicemia induzida por insulina usando 0,1 a 0,15 unidade/kg de insulina regular administrada IV e medindo o GH 30, 60, e 120 minutos após a administração. A resposta normal é um nível de GH >3 mcg/dL. Este teste é contraindicado no caso de convulsões ou doença cardíaca isquêmica.
2. Combinação de hormônio liberador de GH com arginina é teste alternativo, com limiar diagnóstico de 9 mcg/L.
3. Como a relação entre os níveis séricos do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF)-1 e GH se torna indistinta com o envelhecimento, um IGF-1 sérico normal não exclui o diagnóstico em idosos.
• Hiperprolactinemia: os níveis de prolactina podem estar elevados nos adenomas de hipófise secretores de prolactina.
• Deficiência de vasopressina:
1. Urinálise mostra baixa densidade específica.
2. A osmolalidade urinária é baixa.
3. A osmolalidade sérica é alta.
4. Teste de privação de fluidos durante 18 horas com incapacidade de concentrar a urina.
5. O nível de vasopressina sérica é baixo.
6. Os eletrólitos podem mostrar hiponatremia e excluir hiperglicemia.
EXAMES DE IMAGEM: 
• A obtenção de imagens é o primeiro passo para a identificação de uma causa de base.
• Ressonância magnética (RM) é mais sensível do que a tomografia computadorizada (TC) na visualização da fossa hipofisária, sela túrcica, quiasma óptico, pedúnculo da hipófise e seios cavernosos. É também mais sensível para detectar microadenomas hipofisários. A TC com contraste pode ser usada se a RM não estiver disponível.
• Imagens de vigilância no período basal e 12 meses após, dependendo do protocolo e dos sintomas clínicos.
· Os vasos sanguíneos que suprem a hipófise podem ser examinados com angiografia cerebral.
A produção de hormônios pela adenohipófise e sua ação nos órgãos alvos.
TRATAMENTO
Três pilares: remoção da causa de base (cirurgia ou radiação), tratamento das deficiências hormonais e abordagem de quaisquer outras repercussões da deficiência.
Tratamento da causa: Quando a causa da deficiência de hormônios hipofisários for um tumor, a remoção cirúrgica de um tumor frequentemente é o primeiro tratamento mais adequado, outra possibilidade é a irradiação da hipófise por hipertensão ou por feixe de prótons para destruir os tumores maiores.                                                                                             
Reposição de hormônios deficiente: O tratamento também se concentra na reposição de hormônios deficientes, normalmente não pela reposição de hormônios da hipófise, mas pela substituição de seus hormônios-alvo.
 Dessa forma, o tratamento é direcionado à causa da hipoatividade da hipófise (quando possível) e à reposição de hormônios deficientes.
Terapia de reposição para o hipopituitarismo no adulto:
· Hormônio Deficiente
· Tratamento
· Observações
· ACTH
· Hidrocortisona: 10-20 mg/dia em doses fracionadas
· Acetato de cortisona: 15-25 mg/dia em doses fracionadas
· TSH
· L-Tiroxina: 0,05-0,2 mg/dia de acordo com os níveis de T4
· FSH/LH (em homens)
· Enantato de testosterona: 200 mg IM a cada 2-3 semanas
· Testosterona em adesivo transdérmico: 2,5-5,0 mg/dia (ou até 7,5 mg/dia)
· Testosterona em gel: 3-6 mg/dia
· Para fertilidade: hCG 3 vezes por semana, ou hCG + FSH ou gonadotrofina menopausal ou GnRH
· FSH/LH (em mulheres)
· Estrógeno conjugado: 0,3-0,625 mg/dia
· Estradiol micronizado: 1 mg/dia
· Valerato de estradiol: 2 mg
· Sulfato de estrona piperazina: 1,25 mg
· Estradiol em adesivo transdérmico: 4-8 mg 2X por semana
· Todos os estrógenos são administrados com progesterona ou progestina sequencialmente ou em combinação, se o útero estiver presente
· Para fertilidade: gonadotrofina menopausal e hCG, ou GnRH
· Hormônio do crescimento
· Somatotropina (em adultos): 0,2-1,0 mg/dia SC
· Somatotropina (em crianças): 0,02-0,05 mg/kg por dia
· Vasopressina
· Desmopressina intranasal: 10-20 μg 2 vezes ao dia
· DDAVP oral: 300-600 μg/dia, geralmente em doses fracionadas.
Tratamento não farmacológico:
• Reanimação com fluidos IV, correção de anormalidades eletrolíticas e metabólicas com bicarbonato potássico e oxigenoterapia.
• Cirurgia transesfenoidal para tumores que causam sintomas específicos.
• Radiação ou radiocirurgia estereotática (“gamma knife”) para tumores clinicamente irresponsivos, irressecáveis por cirurgia e tumores para os quais outras modalidades são contraindicadas. São seguras e eficazes para adenomas de hipófise recorrentes ou residuais.
Disposição:
• A terapia de reposição hormonal é ajustada de acordo com o monitoramento do hormônio sérico.
• Se não tratada, pode levar à crise adrenal, hiponatremia e hipotireoidismo graves, anormalidades metabólicas e morte.
• Complicações: déficit visual, crise adrenal, suscetibilidade à infecção e outros estressores.
• Prognóstico: pacientes estáveis têm prognóstico favorável com terapia de reposição hormonal. Pacientes com descompensação aguda estão em condição crítica com alta taxa de mortalidade.
Encaminhamento:
Consulta com endocrinologista e neurocirurgião para tratamento cirúrgico.