FARMACO II- SEDATIVOS E HIPNOTICOS- BENZODIAZEPNICOS E ZOLPIDEM

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Ansiolíticos, Sedativos e Hipnóticos
· Ansiolítico, e sedativos, hipnóticos, tranquilizantes menores
· Ansiolítico: fármaco para diminuir a ansiedade. USO: fobias, transtorno de pânico, estresse pos traumáticos e etc.
· Sedativo: fármacos que diminuem a atividade do cérebro (principalmente quando está mais excitado). USO: intubação, endoscópica, agitacao.
· Hipnótico: fármacos capazes de induzir o sono, afastando a insônia. USO: Insônia
---> CLASSIFICAÇÃO DOS ANSIOLÍTICOS/ SEDATIVOS / HIPNÓTICOS 
· BENZODIAZEPÍNICOS: modulador GABAa 
· Ansiolítico e sedativo hipnótico 
· BUSPIRONA:
· Agonista 5HT1A
· Ansiolítico nao sedativo
· PROPANOLOL:
· Agonista beta adrenérgico- reduz sintomas de ansiedade
· Zolpidem: hipnótico
· Não benzodiazepínico 
· Curta meia vida e acao rápida. Nao ansiolítico
· Barbitúricos: anestesia e tratamento de epilepsia 
----BENZODIAZEPINICOS
MECANISMO DE ACAO
· Seletivos para receptores GABAa- medeiam a transmissão sináptica inibitória. 
· LEMBRAR: GABA- inibitório, GABAa, inotrópico, entrada de cloreto, deixa a célula mais negativa, dificulta despolarização.
· Sao moduladores alostéricos positivos- ou seja, facilitam a abertura dos canais de coreto quando ativados por GABA
· Gaba ligado + modulador Benzo (positivo) = mudança conformacional do receptor= ↑ da resposta GABA , e aumento da afinidade 
· Ligam entre as subunidades alfa e beta.- SUBunidade alfa 2- medeiam o efeito ansiolítico
· Alfa 1- medeiam efeitos anticonvulsivantes e sedativos/hipnóticos
· 
OBS. antagonismo e modulação alostérica negativa
· FLUMAZENIL: tipo benzodiazepínico, compete com eles no lugar de ligação dos receptores GABAa, antagonizando seus efeito.
· Comportamento ansiogênico e pró convulsivante
· USO: reverter o efeito do de benzodiazepínico (Intoxicação ou efeito)
· Ação rápida e curta
EFEITOS dos BENZOS
· Reduz ansiedade e agressão 
· Redução do tônus muscular - ação em GABAa na medula; AUMENTO do tônus- sintoma ligado a ansiedade, contribui para dores e cefaleias (Rivotril = clonazepam ajuda)
· Não tem efeitos antidepressivos (exceto o alprazolam)
· Provocam síndrome de abstinência 
· Anticonvulsivante
· Amnésia retrógrada- induzem amnésia para eventos que ocorrem sob sua influência
FARMACOCINÉTICA
· Bem absorvidos oralmente 
· Pico em 1 hora (maioria)- oxazepam e lorazepam mais lentos
· Muito lipofílicos- acúmulo no tecido adiposo 
· Podem ser IV- EX: diazepam no estado epileptico e o midazolam na anestesia. Pode também ser bucal ou oral. 
· Eliminados na urina como conjugados glicuronídeos 
· Classificados em ação curta, média e longa duração 
· Acao curta- úteis como hipnóticos, poucos efeitos de ressaca ao acordar
· Diretamente metabolizados em glicuronídeo- urina
· Ex: midazolam
· Acao longa- anticonvulsivantes e ansiolíticos 
· Muitos sao convertidos em metabólitos ativos (como o nordazepam)- meia vida de 60 horas- tendência dos BZDs terem efeito cumulativo e darem ressacas prolongadas 
USO TERAPÊUTICO
· Ansioliticos: diazepam; lorazepam; clorazepato; alprazolam…
· Hipnóticos: Nitrazepam, Flurazepam
· Anticonvultivante: clonazepam, diazepam, nordazepam, nitrazepam
· Sedação: midazolam
OBS: benzodiazepínico não devem ser usados para tratamento de insônia--- induzem tolerância e dependência a longo prazo, além de comprometer sono REM, reduzindo ele-- aumento do rebote do sono 
FÁRMACOS 
· CLONAZEPAM 
· Rivotril
· Meia vida longa- gera ressaca 
· Causa menos tolerância
· ALPRAZOLAM
· MEIA VIDA DE 6-12 HORAS- menos ressaca
· Tem metabólito ativo, derivado hidroxilado que dura cerca de 6 horas 
· Ansiolítico
· DIAZEPAM
· Tempo de meia vida longa 
· Ligação com o receptor e mais forte
· Gera menos dessensibilização- fica ligado mais tempo. Os de meia vida curta (ligam e desligam)- aumento da tolerância 
· Ressaca 
· Muito usado ( porque gera menos tolerância, toma menos vezes) 
· OXAZEPAM E LORAZEPAM
· Tempo de meia vida curto- 8-12 h
· Ansiolítico e hipnótico 
DOSE LETAL E DOSE EFICAZ 
- MAIOR A RELACAO = + SEGURO 
CLASSIFICAÇÃO EM FUNÇÃO DA POTÊNCIA
· Alta potencia: alprazolam, clonazepam, lorazepam, triazolam
· Dose perequnea para alcancar a dose terapeura 
· Média potencia: nitrazepam 
· Baixa potencia: temazepam
EFEITOS ADVERSOS 
· Efeitos tóxicos devido a superdosagem 
· Usados em tentativas de suicidio 
· Causam sono prolongado + depressão cardiorespiratória -- risco de morte
· Com álcool- grave depressão respiratória 
· Flumazenil- antagonista eficaz para reverter superdosagem
· Efeitos indesejáveis durante o uso normal 
· Sonolência, confusão, amnésia, descoordenação 
· Aumentam o efeito depressor de outros fármacos- e do ÁLCOOL 
OBS: pode haver efeito rebote/ paradoxal-- piora do sono, inquietude, agitação, agressividade e insónias.
· Tolerância e dependência
· Ocorre com todos BZDs
· Tolerância ligada alteração do receptor e perda seletividade dos receptores GABAa
· Interrupção abrupta- aumento de ansiedade e rebote
· Devem ser retirados gradualmente
· Os BZDs de ação curta causam efeitos mais abruptos quando retirados 
------------------------ZOLPIDEM
· Tratamento da insônia:
· Benzodiazepínicos de curta duração (lorazepam e temazepam= menos ressaca (ressaca = sonolência excessiva diurna) - recomendado para tratar insónias por curtos períodos (menos de 4 semanas) No corte do uso pode levar a insônia e síndrome de privação.
· Fármacos Z- zolpidem-- sao hipnóticos de curta duração 
· Atuam no local dos BZDs nos receptores gaba na subunidade ALFA 1
· Sem atividade ansiolítica
· Outras classes
O zolpi é um não benzodiazepínico, do grupo das imidazopiridinas, e ele é oque menos reduz as ondas lentas no sono (sono REM). Mas também potencializam os receptores GABAa.
· É um hipnótico indutor do sono
· Modulador alostérico em outro sitio 
· Tempo de meia vida curta (2h): sono de 4-5 h
Quando é desenvolvido tolerância do zolpidem→ uso de MIDAZOLAM (benzo=
· Usado como anestésico
· Meia vida curta
OBS: tratamento da insônia crônica costuma ser por mudança de comportamento e nao fármacos
----------BARBITÚRICOS 
-PRINCIPAIS: Fenobarbital (mais usado), pentobarbital e tiopental
Depressores do SNC não seletivos.
· Sao agonistas do GABA (não modulador) 
· Ligam ao canal- abertura do canal 
· Eles aumentam o tempo de abertura para canais de cloro-- mais tóxicos (não dependem do GABA para a resposta) 
· Nao e mais usado como ansiolítico--- uso mais como ANTICONVULSIVANTE (fenobarbital) e ANESTÉSICO (tiopental)
· Fármacos com estreita janela terapêutica (fatais em doses superiores) 
· Causam muita tolerância
CLASSIFICAÇÃO EM FUNÇÃO DO TEMPO DE AÇÃO
· Acao longa: anticonvulsivante (tratamento de epilepsia) = FENOBARBITAL- dias
· Ação curta: 3-8 horas- pentobarbital 
· ACAO ULTRACURTA- tiopental -anestesia 
EFEITOS ADVERSOS
· Acaso sobre ponte e bulbo- depressão do sistema cardiorrespiratório
· Perigoso em caso de associações (mais que o álcool e os BZDs) pois ativa o receptor de forma isolada (sem necessidade do gaba) 
∟chegam a depressão respiratória mais rapidamente
· Risco de abuso 
· Vertigem, sonolência, tremores
· Indução enzimática 
FARMACOCINÉTICA
· Administração ORAL , IV (anestesia)
· Metabolismo hepático
· Induz aumento enzimático P450 (metabolizadoras)---= tolerância e dependência
· Pode haver tolerância cruzada- atrapalha metabolização de outras drogas (interações medicamentosas)- principalmente: álcool e BZDs
· Interações com contraceptivos hormonais--- reduzem os efeitos
· Atenção a pacientes com doenças metabólicas--- porfiria
 
· Ácidos fracos absorvidos no estômago
· Nao sao bem eliminados na urina 
CONCLUSÃO
· Risco no uso de barbitúrico >
BENZO X BARBITÚRICO
· Índice terapêutico maior
· Menor potencial de causar dependência 
· Não produzem indução enzimática
-----------BUSPIRONA
· Agonista do receptor 5HT1A
· Eficaz no transtorno de ansiedade generalizada, não para fobias- de forma moderada 
· Produzem efeito ansiolítico de forma lenta- dias ou meses 
· Receptores de 5HT1A: expressos no corpo celular e em dendritosde neurônios.
· Atuam como auto receptores inibitórios 
· Tem ação retardada pois: ao longo do tempo induzem dessensibilização dos auto receptores 5HT1A = diminuição da liberação de 5HT
· Por isso, inicialmente esses fármacos podem levar agravamento dos sintomas
· Tem efeitos adversos menores que dos BENZO:
· Não causa sedação, incoordenação motora, nem tolerância, nem efeitos de privação e efeitos de rebote. Alem da ausência de interações com álcool.
· Usada para pessoas com vícios também 
· Uso quando o foco da depressão é a ansiedade
DESVANTAGEM
· Não tem acao convulsivante, efeitos só depois de 2 semanas, não é útil em situações agudas, doses inicias baixas.
EFEITOS ADVERSOS
· Nausea, tontura, cefaleia, inquietação…