Ansiolíticos e Hipnóticos

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Jordana Oliveira | Turma XX | Medicina UERN 
FARMACOLOGIA BÁSICA U2 
Aula 01 – Ansiolíticos e Hipnóticos 
 
ANSIEDADE 
 
 
CLASSIFICAÇÃO DA ANSIEDADE: 
1. Desordens Fóbicas: 
 Medo duradouro/excessivo de coisas ou situações 
específicas. 
 Ex.: Cobras, espaços abertos (agorafobia), espaços 
fechados (claustrofobia), voar. 
 
2. Distúrbio de Ansiedade Generalizada: 
 Estado contínuo de excessiva ansiedade sem 
nenhuma razão ou focos claros. 
 Ex.: Ansiedade por não ter dinheiro suficiente, 
sucesso profissional. 
 
3. Distúrbio do Pânico: 
 Ataques de medo opressivo ocorrendo associados 
com sistemas somáticos marcantes como: sudorese, 
taquicardia, dores no peito, tremores, asfixia, etc. 
 
4. Distúrbio de estresse pós-traumáticos: 
 Ansiedade disparada por lembrança insistente de 
experiências estressantes passadas. 
 
 Prevalência da Ansiedade: 
 30 a 40% dos indivíduos adultos apresentam algum 
problema de ansiedade. 
 25% da População vai requerer tratamento médico 
em um determinado momento. 
 
HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS 
Drogas ansiolíticas: 
 São usadas no tratamento de sintomas de 
ansiedade. 
 Ansiedade é um desagradável estado de tensão, 
apreensão ou inquietude – temor que muitas vezes 
parece originar-se de uma fonte desconhecida. 
 
 Drogas hipnóticas: 
 São usadas no tratamento da insônia. 
 Determinam graus variados de depressão do SNC: 
- Sedação: sonolência, diminuição da ansiedade; 
- Hipnose: semelhante ao sono fisiológico; 
- Anestesia geral: inconsciência, diminuição da 
sensibilidade à dor, ausência de reação aos 
estímulos externos. 
 
CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS: 
 Benzodiazepínicos; 
 Buspirona; 
 Barbituratos; 
 Outras substâncias (Hidrato de Cloral, mepobramato). 
 
BENZODIAZEPÍNICOS 
 São os fármacos mais utilizados no tratamento da 
insônia e da ansiedade. 
 Clordiazepóxido – 1961 (Hoffmam la Roche): 
Clonazepam e Lorazepan. 
 Quimicamente o termo BZD refere-se a uma molécula 
composta de anel dizepínico e dois anéis benzênicos. 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
 Liga-se a locais específicos (receptor BZD) do receptor 
GABAa, que medeiam a transmissão sináptica 
inibitória através do SNC. 
 O GABA se liga ao receptor GABAa e os íons cloreto 
entram. Isso é o que ocorre normalmente, sem 
benzodiazepínico. 
 Não ativa GABAa, mas potencializa a ação do GABA. 
 O benzodiazepínico não se liga ao local de ação do 
GABA, apenas potencializa a ação → potencializam 
a resposta ao GABA, por facilitarem a abertura 
de canais de Cl-. 
 Existem outras substâncias que também 
potencializam a ação do GABA: etanol, barbitúricos, 
neuroesteróides. 
 Aumenta a afinidade do GABA pelo receptor. 
 
 Quando o GABA se liga, a GABA-modulina (uma 
proteína) é deslocada e o canal de cloreto é aberto. O 
benzodiazepínico desloca essa proteína. O receptor do 
benzodiazepínico está associado ao GABAa. Ocorrerá 
despolarização de forma mais rápida. Com o 
benzodiazepínico, o receptor fica mais sensível à ação 
do GABA. O GABA age sem benzodiazepínico, mas o 
benzodiazepínico não age sem GABA. 
 O GABAb não é sensível ao benzodiazepínico. 
 
 
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 Atuam pela ligação a um ponto regulador específico no 
receptor GABAa, aumentando assim o efeito inibitório 
do GABA. Existem subtipos do receptor GABAa em 
regiões diferentes do cérebro e diferem nos seus 
efeitos funcionais. 
 Os benzodiazepínicos ansiolíticos são agonistas 
nesse ponto regulador. Outros benzodiazepínicos 
(p. ex., flumazenil) são antagonistas ou agonistas 
inversos fracos e previnem as ações dos 
benzodiazepínicos ansiolíticos. Os agonistas 
inversos (não usados clinicamente) são 
ansiogênicos. 
 Os efeitos ansiolíticos são mediados pelos 
receptores GABAa que contêm a subunidade α2, 
enquanto a sedação ocorre através da subunidade 
α1. 
 
Fármacos: 
 Diazepam, G (Valium), lorazepam, G (Lorax), 
bromazepam, G (Lexotam), alprazolam, G (Frontal): 
ansiolíticos. 
 O lorazepam também pode ser usado como 
sedativo-hipnótico. 
 Flurazepam (Dalmadorm), nitrazepam (Mogadon): 
sedativos-hipnótico. 
 Midazolam, G (Dormonid): pré-anestésico e hipnótico. 
 Clonazepam, G (Rivotril): anticonvulsivante. 
 
CARACTERÍSTICAS DOS BENZODIAZEPÍNICOS EM 
SERES HUMANOS 
 
Droga 
Duração da 
ação 
Indicação 
Flunitrazem, 
Midazolam 
Ultracurta 
< 6h 
Mantenedor de sono; 
Indutor do sono; Anestésico 
Zolpidem 
(não é ZPD) 
Ultracurta 
~4h 
Hipnose 
Lorazepam, 
Oxazepam, 
Temazepan 
Curta 
12-18h 
Ansiolítico, Hipnótico 
Alprazolam Média 24h Ansiolítico e antidepressivo 
Diazepan, 
Clordiazepóxido 
Longa 
24-48h 
Ansiolítico; Relaxante 
muscular em via EV 
anticonvulsivante 
Flurazepam Longa 
Anticonvulsivante 
ansiolítico 
Bromazepan Longa Ansiolítico 
 
 As diferenças no perfil farmacológico dos diferentes 
benzodiazepínicos são mínimas; o clonazepam parece 
ter uma ação mais anticonvulsivante em relação aos 
seus outros efeitos. 
 Os benzodiazepínicos são ativos oralmente e diferem, 
principalmente, em relação à sua duração de ação. Os 
agentes de ação de curta duração (p. ex., lorazepam e 
temazepam, meia-vida 8-12 h) são metabolizados em 
compostos inativos e são usados principalmente como 
comprimidos para dormir. Alguns agentes de ação de 
longa duração (p. ex., diazepam e clordiazepóxido) 
são convertidos em um metabólito ativo de longa 
duração (nordazepam). 
 Alguns são usados por via intravenosa, por exemplo 
diazepam no estado epiléptico, e midazolam na 
anestesia. 
 O zolpidem é um fármaco de ação de curta duração 
que não é benzodiazepínico, mas age de forma 
semelhante e é usado como hipnótico. 
 
EFEITOS E USOS FARMACOLÓGICOS DOS BZP 
 Redução da ansiedade e da agressão; 
 Sedação e indução do sono: sedativo-hipnótico; 
 Efeito anticonvulsivante (efeito antiepiléptico): 
tratamento dos distúrbios convulsivos; 
 Redução do tônus muscular e da coordenação motora: 
uso como miorrelaxantes na medicação pré-cirúrgica, 
geralmente → Pré-anestésico; 
 Amnésia anterógrada. 
 
 Tratamento das síndromes de abstinência de álcool. 
 Se usar BZD e voltar a beber, o indivíduo pode ter 
uma grave depressão. 
 Tratamento dos pesadelos: suprime um pouco o sono 
REM. 
 A retirada da medicação deve ser feita de forma lenta e 
gradativa, para não ocorrer ação excitatória brusca 
(efeito rebote). 
 
AGONISTAS INVERSOS E ANTAGONISTAS BZD 
(ANTÍDOTOS ESPECÍFICOS) 
 DBI (inibidor da ligação ao Diazepam): agonista 
inverso. 
 Flumazenil (Lanexat): antagonista competitivo que 
se liga ao receptor benzodiazepínico sem alterar o 
receptor GABAa. 
 É usado em casos de intoxicação (superdosagem), 
para reverter o efeito do BZD. 
 
FARMACOCINÉTICA 
 Bem absorvidos por via oral. 
 Via EV: ex.: Midazolam (anestesias). 
 São excretados como conjugados glicuronídios na 
urina: metabolização por oxidação microssomal e 
conjugação com ácido glicurônico; sofre metabolização 
hepática. 
 Variam muito na duração de ação: velocidade de 
absorção variável entre os benzodiazepínicos. 
 Altamente lipossolúveis: todos os BZD são 
lipossolúveis e atravessam barreira hematoencefálica. 
 
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EFEITOS INDESEJÁVEIS 
 Efeitos tóxicos agudos resultantes das doses 
excessivas. 
 Efeitos indesejáveis ocorrendo durante o uso 
terapêutico normal. 
 Tolerância e Dependência: 
 Irregularidades menstruais, incluindo anovulação. 
 Evitar em gestantes até o quarto mês (risco de 
teratogênese). 
 
TOXIDADE AGUDA 
 Sono prolongado, sem depressão séria da respiração 
ou função cardiovascular. 
 Risco muito aumentado do uso com depressores do 
SNC (álcool, barbitúricos, por exemplo): depressão 
respiratória severa e cardíaca com hipotensão severa, 
sonolência maior, risco de coma. 
 Superdosagem: efeitos de “ressaca” prolongados e o 
desenvolvimento de tolerância e dependência física, 
síndrome de privação na cessação de uso. 
 
EFEITOS COLATERAIS Sonolência, confusão metal e coordenação motora 
prejudicada. 
 Amnésia anterógrada (recente). 
 Potencializa o efeito depressor do álcool. 
 
TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA 
 Tolerância: gradual aumento da dose necessária para 
obter o efeito desejado. 
 Dependência: após retirada → nervosismo, tremor, 
perda de apetite e convulsões. 
 
BUSPIRONA (BUSPAR), G: ANSIOLÍTICO 
 Atividade ansiolítica, mas tem pouco efeito sedativo. 
 É um tratamento eficaz no distúrbio da ansiedade 
generalizada, mas não nas fobias. 
 Os efeitos secundários são menos incômodos que os 
benzodiazepínicos; eles incluem tonturas, náuseas, 
cefaleias, mas não sedação ou perda de coordenação. 
 Muito menor potencial de abuso. 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
 Agonista parcial dos receptores 5-HT1A: feedback 
negativo. 
 Inibição da despolarização dos neurônios 
serotoninérgicos. 
 Diminuição da síntese e liberação de serotonina (5-
HT). 
 Usado para vários distúrbios de ansiedade. 
 Início do efeito é lento e longo (> 2 semanas). 
 
EFEITOS COLATERAIS 
 Náusea, 
 Tontura, 
 Cefaléia, 
 Agitação 
 
Farmacocinética: 
 Rápida e completa absorção no trato gastrintestinal 
(TGI). 
 Fármaco sofre extenso efeito de 1ª passagem: fígado. 
 Metabólito hidroxilado é ativo. 
 Ligação alta a proteínas. 
 É excretada parcialmente na urina. 
 Meia vida de eliminação de 4.8 horas. 
 
Efeitos adversos: 
 Em altas doses, esses fármacos podem agir em outros 
receptores serotoninérgicos, diminui a especificidade. 
Em pequenas doses, age mais nos autorreceptores. 
 Os efeitos adversos são semelhantes aos efeitos do 
excesso de serotonina. 
 Agitação e disforia com altas doses; 
 Taquicardia e palpitação; 
 Nervosismo. 
 
BARBITÚRICOS 
 Descobertos no início do século XX: foram os primeiros 
a serem utilizados. 
 Depressores não-seletivos (reversíveis) do SNC: 
inibem vários receptores GABAa. 
 Provocam a morte por depressão respiratória e CV. 
 
Usados atualmente: 
 Fenobarbital (anticonvulsivante). 
 Tiopental (anestésico). 
 
Química: 
 Composto original: ácido barbitúrico. É um fármaco 
ácido; dói um pouco no local de aplicação. 
 Alteração na estrutura: maior lipossolubilidade e 
potência. 
 Ácidos, com o pKa entre 7.4 e 8.1. 
 São lipossolúveis no pH = 7. Para facilitar sua 
excreção, deve-se tornar a urina básica, 
administrando bicarbonato de sódio. 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
 Ação menos específica: agem por todo o SNC. 
 Aumentam a ação do GABA. 
 Assim como os BZD, os barbitúricos intensificam a 
ligação do GABA com os receptores GABAa de modo 
dependente de cloreto e sensível a picrotoxina; 
 Apenas as subunidades α e β (e não γ) são 
necessárias para a ação dos barbitúricos. 
 Afinidade pelo sítio da picrotoxina do receptor GABA, 
no canal de cloreto. 
 A picrotoxina bloqueia o canal de cloreto. O 
barbitúrico faz com que o canal fique aberto mais 
tempo (hiperpolarização mais intensa e 
prolongada). Ação inibitória maior que os 
benzodiazepínicos. 
 Os barbitúricos potencializam as correntes de 
cloreto induzidas por GABA, prolongando os 
períodos durante os quais ocorrem os surtos de 
abertura do canal, em vez de aumentar a frequência 
desses surtos, tal como fazem os benzodiazepínicos. 
 
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DESVANTAGENS 
 Risco de intoxicação aguda. 
 Alto grau de tolerância e dependência física e 
psicológica. 
 Aumentam a velocidade de degradação de vários 
medicamentos. 
 
Classificação: 
 
Duração da 
Ação 
Fármaco Indicação 
Ultracurta 
30 min 
Tiopental 
Coadjuvante EV em 
anestesias 
Curta 
2 horas 
Pentobarbital 
Hipnóticos 
(não mais usados) 
Intermediária 
3 a 5 horas 
Amobarbital 
Hipnóticos 
(não mais usados) 
Prolongada 
mais de 6 horas 
Fenobarbital 
Anti-epilético 
(único usado Brasil) 
 
--------------------------------EXTRA------------------------------- 
 
Farmacocinética: 
 Os de ação prolongada são metabolizados, 
principalmente no fígado, por oxidação lenta. 
 São degradados por enzimas microssomais e são 
potentes indutores de enzimas. 
 Excreção: principalmente renal. 
 
Uso terapêutico e efeitos adversos: 
 Devido às desvantagens, os barbitúricos estão sendo 
substituídos pelos benzodiazepínicos como hipnóticos 
e sedativos: 
 Baixo índice terapêutico; 
 Suprimem o sono REM; 
 Rápido desenvolvimento de tolerância; 
 Alto potencial de dependência e abuso; 
 Indução enzimática microssomal frequente. 
 
 Seu uso é limitado atualmente pelo risco significativo 
de causarem depressão cardiovascular e respiratória. 
Além do uso crônico poder levar a alto grau de 
dependência e tolerância. Ainda apresentam 
importante interação medicamentosa com vários 
outros medicamentos, neste caso, principalmente o 
barbitúrico fenobarbital. 
 
Efeitos adversos: 
 Hipersedação; 
 Erupções cutâneas; 
 Diminuição da ação de outros fármacos: potente 
indutor de enzimas hepáticas; 
 A suspensão do tratamento pode acarretar: 
convulsões, alucinações e psicoses; 
 Superdosagem aguda de barbitúricos: 
 Diminuição dos reflexos, depressão respiratória 
grave, hipotensão (resultando em colapso 
cardiovascular), insuficiência renal e coma. 
 Não há antídoto. O que de ver ser feito é administrar 
substâncias que tornem a urina alcalina para 
facilitar a excreção do fármaco e fazer fluidoterapia. 
 
Novos hipnóticos: 
 Zolpidem, G (Stilnox), Zopiclona, G (Imovane) e 
Zaleplon; 
 Menor supressão do sono REM; 
 Boa atividade hipnótica; 
 Boa absorção oral; 
 Baixa toxicidade: curta meia-vida; 
 Não há muito risco de causar dependência. 
 
Outras drogas: 
 Betabloqueador: Propranolol, G. 
 Auxilia no tratamento de alguns tipos de ansiedade. 
 Sintomas da ansiedade grave envolvem ativação do 
simpático. 
- Exemplo: taquicardia. 
 
 Anti-histamínicos: Difenidramina 
 Ação sedativa 
 
 Princípios ativos naturais: 
 Finalidade ansiolítica 
 Obtidos de melissa e principalmente maracujá 
 Atuam no mesmo receptor dos benzodiazepínicos, 
com efeito calmante. 
 Não causam dependência