AULA 9 doenças geneticas

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A caracterização molecular de mutações é muito importante no diagnóstico de portadores sintomáticos ou assintomáticos, diagnóstico pré-natal, aconselhamento genético, criminologia, testes de paternidade e de susceptibilidade a uma determinada doença.
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Monogênica – patologia resultante de alterações ou mutações na sequência de um único gene
Multifatorial (complexas, poligênicas) - patologia resultante da combinação de múltiplos fatores ambientais e mutações em diversos genes CÂNCER, DIABETES MELLITUS, ATEROSCLEROSE, ESQUIZOFRENIA
Cromossomal – anomalias cromossomais
Mitocondrial – patologia por mutações no genoma da mitocôndria
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Identificar o problema
Conhecer o sistema
Via metabólica (metabólitos)
Componentes intervenientes
Funcionamento do sistema
Ao nível de órgão
Ao nível celular
Característica dominante
Característica recessiva
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Amplificação Múltipla
As mutações que envolvem deleções ou inserções num determinado gene podem ser detectadas por alteração do tamanho dos fragmentos amplificados.
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 Na distrofia muscular de Duchenne (DMD), as mutações no gene da “distrofina”, envolvem essencialmente deleções (65%), mas também ocorre duplicação de um ou mais exons.
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A amplificação múltipla de DNA consiste na amplificação simultânea de vários segmentos, neste caso exões, usando vários pares de oligonucleótidos numa só reacção.
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Esquema da amplificação múltipla para o gene de DMD
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Mutações de
inserção/deleção
Mutações de ponto
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Síndrome de Waardenburg doença hereditária caracterizada por perda de audição e pigmentação anormal (cabelo e pele)
Tipo I: deleção de 18 pb no gene PAX-3
(codificante de um fator de transcrição regulatório do desenvolvimento embrionário)
PCR utilizando primers que flanqueiam a
região gênica que contém a deleção
Resultados visualizados em gel de
poliacrilamida ou agarose
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BASES MOLECULARES DAS DOENÇAS HUMANAS
 
ANORMALIDADE BIOQUÍMICA
GENE
MAPEAMENTO GENÉTICO
 E FÍSICO DO GENE
IDENTIFICAÇÃO
 DA EXPRESSÃO
 DA PROTEÍNA 
FENÓTIPO
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Mutações 
ANEMIA FALCIFORME
DNA			RNAm
AA
GAG
ÁCIDO GLUTÂMICO
GUG
VALINA
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FIBROSE CÍSTICA
DNA NORMAL ... T ATC ATC TTT GGT
DNA FCÍSTICA ...T ATC AT--------T GGT
TALASSEMIA
GLOBINA NORMAL ACC CAG AGG
GLOBINA ANORMAL ACC UAG AGG
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DEFEITOS ENZIMÁTICOS E SUAS CONSEQUÊNCIAS:
ACÚMULO DE SUBSTRATO
BLOQUEIO METABÓLICO E DIMINUIÇÃO DO PRODUTO FINAL
FALHA NA INATIVAÇÃO DE SUBSTRATOS QUE CAUSAM DANO AOS TECIDOS
S
E1
Ex
P
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80-85% DAS MUTAÇÕES SÃO HEREDITÁRIAS
15-20% DAS MUTAÇÕES SÃO ¨DE NOVO¨
CADA INDIVÍDUO É PORTADOR DE 5-8 GENES COM MUTAÇÃO.
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DOENÇA AR LIGADA AO X
PREVALÊNCIA : SEXO MASCULINO
HOMEM AFETADO TRANSMITE PARA TODAS AS FILHAS CUJOS FILHOS TEM 50% DE CHANCE DE HERDAR A DOENÇA
GENE NÃO SE TRANSMITE DO PAI PARA O FILHO
MULHERES PORTADORAS TEM EXPRESSÃO VARIÁVEL
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DOENÇA AD LIGADA AO x
HOMENS AFETADOS COM MULHERES NORMAIS NÃO TEM FILHOS AFETADOS NEM FILHAS NORMAIS
FILHOS DE MULHERES AFETADAS TEM 50% DE CHANCE DE TRANSMITIR O GENE
EXPRESSÃO VARIÁVEL EM MULHERES
SEXO FEMININO PREVALENTE
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DOENÇA MULTIFATORIAL
NÃO HÁ PADRÃO DE HERANÇA DENTRO DA FAMÍLIA
O RISCO DE RECORRÊNCIA É MAIS ALTO QUANDO MAIS DE UM MEMBRO DA FAMÍLIA É AFETADO
QUANTO MAIS GRAVE A MALFORMAÇÃO MAIOR O RISCO DE RECORRÊNCIA
SE O CARÁTER É MAIS FREQUENTE NUM SEXO, O RISCO DE RECORRÊNCIA É MAIS ALTO PARA GENITORES QUE TIVERAM FILHOS NO SEXO MENOS AFETADO
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HERANÇA AD
O FENÓTIPO OCORRE EM TODAS AS GERAÇÕES
SE O FILHO É AFETADO, UM DOS PAIS TEM O FENÓTIPO EXCETO SE MUTAÇÃO NOVA OU EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL
NÃO HÁ PREVALÊNCIA DE SEXO
RISCO DE RECORRÊNCIA DE 50%
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HERANÇA AR
RISCO DE RECORRÊNCIA DE 25%
SEM PREVALÊNCIA DE SEXO
PAIS CONSANGUÍNEOS 
IRMANDADE AFETADA
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Exemplos de tipos de doenças monogênicas que podem ser diagnosticadas por DNA
Hipocondroplasia (displasia hereditária óssea)
Acondroplasia (displasia hereditária óssea)
Hemocromatosis (defeito no metabolismo do ferro)
Fibrose cística (disfunção de glândulas de secreção externa)
Doença de Huntington (doença degenerativa do cérebro)
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Herança autossômica dominante
1:20.000
2 mutações no éxon 10 do gene FGFR3: G1138A e G1138C
O gene está no cromossomo 4.P 16.3
As mutações são detectadas por PCR e posterior sequenciamento
Acondroplasia
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Doença autossômica recessiva
1 em 4000 em caucasianos
Defeito no gene CFTR, mais de 1000 mutações diferentes já descritas
O gene esta no cromossomo 7q
 O gene é amplificado por PCR e sequenciado
Fibrose cística
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Doenças Multifatoriais
São as mais comuns
Participam fatores genéticos (predisposição) e fatores ambientais
São mais difíceis de serem analisados
Vários genes estão envolvidos na predisposição
Os estudos em gêmeos ajudam no entendimento destas doenças
Em termos gerais ainda não podem ser analisadas por DNA
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Exemplos de doenças multifatoriais
Doenças cardiovasculares/Hipertensão
Diabetes (tipo 1, tipo 2, outra)
Malformações congênitas
Doenças Psiquiátricas (Ex. esquizofrenia)
Asma
Obesidade