Patologias do figado - Super material

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Patologias 
do Fígado
SUMÁRIO
1. Introdução ..........................................................................................................3
2. Resposta hepática a insultos e cirrose ................................................................4
3. Neoplasias do fígado ........................................................................................11
4. Hepatites ..........................................................................................................16
5. Doenças colestáticas ........................................................................................22
6. Doenças hepáticas gordurosas .........................................................................25
Referências ........................................................................................................................30
Patologias do Fígado   3
1. INTRODUÇÃO
O fígado tem suprimento sanguíneo dual, sendo irrigado principalmente pela veia 
porta (60%-70% do fluxo sanguíneo), recebendo o sangue dos intestinos, pâncreas 
e baço, e artéria hepática (30%-40% do fluxo sanguíneo), que traz o sangue com alta 
tensão de oxigênio. A microarquitetura do fígado é organizada em lóbulos hepáticos 
ou ácidos hepáticos. O centro do lóbulo hepático é formado pelos ramos da veia 
hepática e a periferia pelos espaços porta. Já os ácinos hepáticos são divididos em 
zonas, sendo a zona 1 periportal, a zona 2 mediozonal e a zona 3 perivenular/cen-
trolobular. Essa organização é microscópica. A disposição em ácinos tem sido cada 
vez mais utilizada para explicar as diferenças funcionais e de sensibilidade aos insul-
tos hepáticos.
Os hepatócitos se organizam em trabéculas entremeadas pelos sinusoides, que 
são vasos nos quais ocorrem convergência da circulação da artéria hepática e veia 
porta, e por serem vasos fenestrados e sem membrana basal, ocorre intensa troca 
de fluidos e partículas. A região entre os hepatócitos e sinusoides é chamada espa-
ço de Disse, onde ocorre a maioria das trocas. O fígado também possui as células de 
Kupffer, que são macrófagos sinusoidais; e as células estreladas (de Ito), que reali-
zam o metabolismo da vitamina A e podem assumir características de miofibroblas-
to, com produção de colágeno em situações patológicas.
Patologias do Fígado   4
MAPA MENTAL: PATOLOGIAS DO FÍGADO
PATOLOGIAS 
DO FÍGADO
HEPATÓCITOS ENTREMEADOS 
POR SINUSOIDES ESPAÇOS DE DISSE
CONVERGÊNCIA DA CIRCULAÇÃO 
DA A. HEPÁTICA E V. PORTA 
TROCA DE FLUIDOS E 
PARTÍCULAS
LÓBULO ÁCINOS
ZONA 1: PERIPORTAL
ZONA 2: MEDIOZONAL
ZONA 3: PERIVENULAR/
CENTROLOBULAR
CENTRO: RAMOS 
DA VEIA HEPÁTICA
PERIFERIA: 
ESPAÇOS PORTA
2. RESPOSTA HEPÁTICA A INSULTOS E 
CIRROSE
Na zona 1 (organização em ácinos), há hepatócitos mais envolvidos com a gli-
coneogênese e reprodução celular, apresentando mitocôndrias mais volumosas e 
numerosas. Nessa zona também estão os hepatócitos periportais, que formam a 
placa limitante (transição entre o espaço porta e o parênquima lobular), e a agressão 
dessa placa limitante é substrato para alguns processos patológicos. A zona 3, por 
sua vez, está mais envolvida com processos de lipogênese, formação de pigmentos 
Patologias do Fígado   5
e processos de biotransformação. Nessa zona, os hepatócitos têm maior concentra-
ção de desidrogenase e citocromo p450.
O fígado pode sofrer com diferentes formas de lesão. Uma delas é a inflamação, 
como esteato-hepatites e hepatites agudas ou crônicas. Pode ocorrer lesão da ár-
vore biliar, por malformação, obstrução ou colangite. Há também alterações vascu-
lares, que podem ocorrer nos ramos venosos portais (esquistossomose), doença 
veno-oclusiva, trombose de veia hepática e insuficiência cardíaca. Por ser um órgão 
com grande reserva orgânica, o quadro clínico das patologias hepáticas, normalmen-
te, é insidioso, sendo comumente diagnosticado por alterações laboratoriais isola-
das. A destruição e/ou lesão hepatocitária somada à neoformação conjuntiva pode 
levar à cirrose.
Quando a lesão hepática é reversível, o padrão de lesão é por acúmulo de substân-
cias e degenerações, como a balonização, que ocorre por alterações funcionais na 
bomba de sódio, com retenção citoplasmática de água e sódio, o que é comumente 
encontrado nas esteato-hepatites. Outra forma de degeneração é a formação de cor-
púsculos de Mallory-Denk, caracterizado pela desorganização dos filamentos inter-
mediários e, normalmente, aparecem em conjunto com a balonização. O acúmulo de 
substância é outra forma de degeneração, como acúmulo de lipídios (triglicerídeos) 
que ocorre na esteatose; acúmulo de bilirrubina, que caracteriza a colestase; acúmu-
lo de ferro, que ocorre na hemocromatose e transfusões; e acúmulo de glicogênio, na 
diabetes e algumas glicogenoses.
Quando a lesão hepática é irreversível, ocorre morte celular, ou por apoptose ou 
por necrose. Na apoptose, são encontradas células com citoplasma condensado e 
densamente eosinofílico, e núcleos com picnose, cariorrexe ou cariólise. Além disso, 
podem estar presentes corpos acidófilos (de Councilman – Rocha Lima) na febre 
amarela. Já a necrose pode ter diferentes padrões: confluente, focal ou em saca bo-
cados. Na focal, há destruição de hepatócitos isolados ou em pequenos agrupamen-
tos, acometendo porções variáveis do parênquima. Na necrose confluente, a lesão 
é extensa e resulta da união de áreas contíguas de necrose, gerando o colapso do 
arcabouço reticular e a formação de pontes que unem estruturas vasculares entre si. 
Já na necrose em saca bocados, ocorre lesão da placa limitante, portal ou septal, e 
infiltração das células mononucleares, e esse padrão de necrose é o substrato da he-
patite de interface, frequentemente encontrada nos casos de hepatite crônica ativa e, 
nesses casos, há deposição ativa de matriz extracelular (colágeno), que é a neofor-
mação conjuntiva.
A neoformação conjuntiva, então, é resultado da deposição de colágeno, e recen-
temente se descobriu que isso não é um processo irreversível, mas que pode regre-
dir com ação de metaloproteases, caso o estímulo inicial seja interrompido. Essa 
deposição é feita pelas células estreladas e pode ser restrita ao interior dos lóbulos, 
afetar somente os espaços porta ou comprometer ambos, o que depende do tipo de 
agressão.
Patologias do Fígado   6
Figura 1: Necrose hepática centrolobular.
Fonte: vetpathologist/shutterstock.com.
Outro achado que pode estar presente nas lesões hepáticas é o infiltrado infla-
matório, que pode ser periportal ou lobular, e sua densidade varia de acordo com o 
tipo de agressão. Frequentemente, esse infiltrado é mononuclear, mas pode ser mais 
predominantemente formado por neutrófilos, característico de esteato-hepatites; ou 
eosinófilos, que indica reação medicamentosa ou parasitas; ou plasmócitos, o que 
ocorre na hepatite autoimune.
O parênquima hepático, entretanto, também sofre regeneração, que pode ser he-
patocelular ou por proliferação ductular. Na regeneração hepatocelular, que pode ser 
feita tanto por células maduras quanto progenitoras, é vista microscopicamente pela 
presença de lóbulos hepáticos maiores com hepatócitos em traves duplicadas ou 
formações pseudoglandulares. A proliferação ductular, por sua vez, ocorre principal-
mente nas doenças biliares.
A lesão hepática crônica pode culminar na cirrose, que é o estágio final de mui-
tas doenças do fígado, caracterizada pela subversão difusa da arquitetura hepática 
normal por nódulos de hepatócitos em regeneração circundados por tecido conjun-
tivo. A patogênese dessa condição envolve a necrose hepatocelular, com compro-
metimento da arquitetura hepática e colapso da trama reticulínica; proliferação de 
componentes estromais, com fibrose e neoformação de vasos; e regeneração, que 
confere o aspecto nodular da cirrose.
A cirrose é uma indicação formal de biópsia hepática, permitindo o estadiamento 
da doença, determinação do grau de atividade e, quando possível, estabelecimento 
de sua causa. Vale pontuarque a cirrose não é uma condição estática, visto que 
a fibrose pode regredir com a interrupção do estímulo, e o grau de reversibilidade 
Patologias do Fígado   7
depende, provavelmente, das alterações vasculares provocadas. A cirrose pode ser 
subclassificada, pela classificação de Laennec, que correlaciona com o grau de hi-
pertensão portal. Essa classificação vai do estágio 0 ao 4C, sendo o grau 0 o estágio 
sem fibrose e o 4C o estágio de cirrose grave, com pelo menos um septo muito largo, 
ou mais da metade da biópsia composta por nódulos pequenos (cirrose).
O aspecto macroscópico do fígado cirrótico também pode variar de acordo com o 
processo patológico que o gerou, variando em peso, volume e coloração. Nas fases 
terminais, o fígado pode chegar até 600 g (o fígado saudável pesa cerca de 1,5 kg). 
Na esteatose, por exemplo, o órgão fica amarelado; na cirrose biliar, esverdeado; e 
acastanhado-avermelhado brilhante na hemocromatose. O tamanho dos nódulos na 
cirrose micronodular é de 2 a 3 mm, com septos de espessura uniforme; e na cirrose 
macronodular, os nódulos têm tamanho e forma, superfície de corte irregular e sep-
tos de delgados a cicatrizes grosseiras.
Microscopicamente, os nódulos do parênquima hepático ficam circundados por 
septos de tecido conjuntivo, o que leva à subversão da arquitetura lobular, gerando 
transtornos na circulação sanguínea e na drenagem da bile. Na cirrose ocorre capi-
larização dos sinusoides, que somada à pressão no sistema venoso eferente, gera 
a hipertensão portal. Também é observada degeneração dos hepatócitos e necrose, 
gerando insuficiência hepática. Além disso, há formação de shunts portossistêmicos 
intra e extra-hepáticos. Outro achado na microscopia da cirrose é o infiltrado de mo-
nonucleares de intensidade variada periportal e perisseptal. Em fases avançadas da 
doença, também são encontrados graus de colestase. 
Microscopicamente, também podem ser encontrados possíveis marcadores etio-
lógicos, como o padrão em quebra-cabeça, que é característico da colangite biliar 
primária, também associado ao achado de ductopenia, e isso é melhor visto macros-
copicamente. Já na cirrose por álcool, é encontrado um padrão de esteatose com 
infiltrado neutrofílico e hialino de Mallory-Denk. Na hemocromatose, são encontrados 
glóbulos de alfa1-antitripsina e depósito de ferro. Na doença de Wilson, é encontrado 
depósito de cobre. Também podem ser encontrados marcadores virais, principal-
mente nos quadros de hepatite B e C crônicas. Há também cirroses sem etiologia 
estabelecida, chamadas criptogenética.
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Figura 2: Fígado normal à esquerda e fígado cirrótico à direita.
Fonte: vetpathologist/shutterstock.com.
A principal consequência da cirrose é a insuficiência hepática, que pode ser 
aguda, com necrose extensa do fígado, e isso pode ser causado por drogas e me-
dicamentos, como acetaminofeno, hepatites virais (A, B e E) e hepatite autoimune. 
Contudo, a insuficiência hepática crônica é mais frequente, caracterizada pela icte-
rícia, gerada por defeitos no metabolismo da bilirrubina e nas vias de excreção da 
mesma (maior concentração da bilirrubina conjugada); redução da síntese de algu-
mas proteínas, como albumina e fatores de coagulação, gerando edema e hemor-
ragia; redução da metabolização de muitas substâncias, como hormônios, gerando 
hiperestrogenismo, por exemplo, caracterizado por eritema palmar, aranhas vascu-
lares e ginecomastia; e disfunção renal, na síndrome hepatorrenal. A insuficiência 
hepática também pode cursar com encefalopatia hepática, pela falência do fígado 
em metabolizar substâncias tóxicas para o sistema nervoso, como a amônia – os 
achados clínicos da encefalopatia hepática incluem o flapping, confusão mental e 
comportamento agressivo.
Patologias do Fígado   9
 Relembrando Síndrome hepatorrenal consiste no desenvol-
vimento de insuficiência renal em pacientes com doença hepática crônica, 
principalmente pacientes com fígado cirrótico, que antes não apresentavam 
evidências de clínicas ou laboratoriais de doença renal. A patogênese envolve 
a diminuição na perfusão renal, o que ocorre em virtude de muitos eventos, 
como vasodilatação esplâncnica, menor volume circulante, estado hiperdinâmi-
co, ativação dos sistemas compensatórios vasoconstritores, como o sistema 
renina-angiotensina-aldosterona, provocando diminuição na taxa de filtração 
glomerular. O diagnóstico é de exclusão.
Outra complicação da cirrose é a hipertensão portal, caracterizada pelo aumento 
da resistência ao fluxo sanguíneo nos sinusoides hepáticos. Isso é causado pela 
compressão por nódulos e fibrose, ação de vasoconstritores, contração de miofibro-
blastos e redução na síntese de óxido nítrico; e pelas anastomoses arteriovenosas 
(shunts portais), que lançam o sangue arterial, de alta pressão, diretamente no sis-
tema venoso. Um achado característico dessa condição é a esplenomegalia, ascite 
e formação de circulação colateral, que pode complicar com varizes esofágicas 
(e sua ruptura). Além disso, a hipertensão portal aumenta o risco para carcinoma 
hepatocelular.
Patologias do Fígado   10
MAPA MENTAL: RESPOSTA À AGRESSÃO E CIRROSE HEPÁTICA
RESPOSTA 
À AGRESSÃO 
E CIRROSE 
HEPÁTICA
FIBROSE
PROLIFERAÇÃO 
DO ESTROMA
NECROSE HEPATOCELULAR
COLAPSO DA TRAMA 
RETICULÍNICA
NEOFORMAÇÃO DE VASOS
CLASSIFICAÇÃO 
DE LAENNEC
HEPATOCELULAR OU 
PROLIFERAÇÃO DUCTULAR
NEOFORMAÇÃO 
CONJUNTIVA
CORPÚSCULOS DE 
MALLORY-DENK
BALONIZAÇÃO
ACÚMULO DE LIPÍDIOS, 
BILIRRUBINA OU FERRO
APOPTOSE
NECROSE
CIRROSE
REGENERAÇÃO
LESÃO REVERSÍVEL
LESÃO IRREVERSÍVEL
CONFLUENTE, FOCAL 
OU EM SACA BOCADOS
Patologias do Fígado   11
3. NEOPLASIAS DO FÍGADO
As principais neoplasias do fígado incluem os adenomas hepatocelulares, carci-
nomas hepatocelulares e colangiocarcinoma intra-hepático. O adenoma hepatocelu-
lar é uma neoplasia benigna, que ocorre mais frequentemente em mulheres na idade 
fértil. Clinicamente, a maior parte do diagnóstico é feito incidentalmente, por acha-
dos em exames de imagem, mas pode apresentar dor abdominal e massa palpável. 
Os nódulos com mais de 5 cm têm risco de hemorragias. Esses adenomas podem 
ser únicos ou múltiplos, e quando se tem mais de 10 adenomas, chama-se de adeno-
matose. Essa doença também pode sofrer transformação maligna, e isso depende 
do tipo de adenoma.
O principal fator de risco para adenoma hepatocelular é o uso de anticoncepcional 
oral, além do uso de anabolizantes, glicogenoses tipo 1 e 3 e algumas doenças, co-
mo galactosemia, tirosinemia, síndrome do ovário policístico e obesidade/síndrome 
metabólica.
Macroscopicamente, o adenoma hepatocelular exibe nódulos sólidos, não en-
capsulados, que podem sofrer necrose, hemorragia ou fibrose, o que depende do 
conteúdo do adenoma. Microscopicamente, é observada proliferação benigna dos 
hepatócitos dispostos em traves com uma a duas células de espessura, formação 
ocasional de pseudoglândulas, atipia nuclear ausente ou discreta, mitoses incomuns, 
citoplasma normal, claro ou esteatótico e pode estar presente pigmento biliar ou 
lipofucsina. Há alguns tipos de adenoma: adenoma hepatocelular com mutação de 
HNF1 alfa, adenoma hepatocelular inflamatório, adenoma hepatocelular com ativa-
ção da beta-catenina, adenoma hepatocelular “sonic Hedgehog”. Há também tipos 
inclassificáveis.
O adenoma associado a mutações no gene HNF1 alfa representa de 30% a 35% 
dos adenomas, caracterizado por extensa esteatose, e isso pode ser visto na imuno-
-histoquímica por negatividade para L-FABP, produto de um gene-alvo do HNF1 alfa.
O adenoma hepatocelular associado a mutações na beta-catenina representa 10% 
dos adenomas hepáticos, e constitui neoplasia densamente celular, com maior atipia 
citoarquitetural e é a forma com maior risco de transformação maligna. Na imuno-
-histoquímica, é encontrada expressão difusa de glutamina sintase e reatividade nu-
clear de beta-catenina.
O adenoma hepatocelular inflamatório representa cerca de 40%dos adenomas, e 
constitui uma lesão permeada por grande número de leucócitos, predominando lin-
fócitos, e apresenta acentuada dilatação dos sinusoides e artérias de parede espes-
sa. Ocorre principalmente em indivíduos obesos e está, possivelmente, associado a 
mutações no gene da beta-catenina, apresentando maior risco de malignidade. Na 
imuno-histoquímica, é encontrado positividade para marcadores amiloide sérica A e 
para proteína C reativa. 
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O adenoma hepatocelular “Sonic Hedgehod” é mais raro (4% dos adenomas), ge-
rado pela fusão INHBE com GLI1. Na imuno-histoquímica, é identificado pela supe-
rexpressão de Arginino-succinato sintase 1 e PTGDS. Esse tipo tem maior risco de 
hemorragias, mesmo em nódulos pequenos.
A hiperplasia nodular focal é um nódulo hepático não neoplásico, formado por 
hiperplasia hepatocelular em resposta a distúrbios vasculares. É o segundo nó-
dulo hepático benigno mais comum no fígado, depois do hemangiomas, e podem 
ser nódulos únicos ou múltiplos, ocorrendo geralmente em fígado não cirrótico. 
Macroscopicamente, a lesão nodular é bem delimitada, com cicatriz central (pode 
ser visto em exames de imagem) e septos fibrosos. Microscopicamente, são encon-
trados hepatócitos benignos organizados em placas com até duas células, vasos 
com paredes espessas e reação ductular.
O carcinoma hepatocelular é o sexto tipo tumoral mais comum e a quarta maior 
causa de mortalidade por câncer a nível mundial. Representa cerca de 80% das 
neoplasias malignas primárias do fígado e ocorre em até 90% dos pacientes com 
hepatopatia crônica avançada. Clinicamente, esse tumor, quando sintomático, já es-
tá avançado, com prognóstico reservado. Os sintomas incluem dor em hipocôndrio 
direito e perda ponderal, além de sintomas de hepatopatia crônica, como icterícia, 
esplenomegalia e ascite. Normalmente, tumores com mais de 5 cm têm sobrevida 
curta, após o diagnóstico. A disseminação é precoce dentro do próprio órgão através 
dos ramos venosos portais. As metástases a distância tardias são principalmente 
para pulmões, suprarrenais, trato gastrointestinal, ossos, baço, coração e rins. As 
metástases linfáticas costumam ser para linfonodos hilares e peripancreáticos.
A patogênese do carcinoma hepatocelular está relacionada com as hepatopatias 
crônicas avançadas, pois o estresse oxidativo favorece alterações na molécula de 
DNA, envolvidas na resposta inflamatória, neoformação vascular e fibrogênese, que 
são fatores potencialmente associados na carcinogênese hepática, por conta da 
reativação da telomerase. Algumas exposições ambientais também podem gerar o 
carcinoma hepatocelular, como pesticidas (principalmente arsênio e cobre), solven-
tes orgânicos, hidrocarbonetos e anilinas, e aflotoxina B1 (produzida por Aspergillus 
sp.). Outros fatores de risco incluem diabetes e obesidade. A ação de vírus também 
gera esse carcinoma, especialmente o da hepatite B, que integra as sequências do 
genoma viral ao dos hepatócitos infectados, ativando a telomerase e outros genes. O 
vírus da hepatite C também pode estar associado, porém, acredita-se que a relação 
seja maior por conta do desenvolvimento de hepatopatia crônica. 
Macroscopicamente, o carcinoma hepatocelular gera lesão nodular amarelada, 
esverdeada ou pardacenta, variável de acordo com o conteúdo de bile e esteatose. 
Frequentemente há pseudocápsula e presença de nódulos satélite menor que 2 cm 
do nódulo principal, que representa metástase intra-hepática via vênulas portais. 
Além disso, há padrões diferentes, como o cirrotomimético, no qual há numerosos 
pequenos focos circundados por tecido fibroso, de difícil distinção com nódulos 
cirróticos. Outro padrão é o de “nódulo em nódulo”, que apresenta área com padrão 
Patologias do Fígado   13
morfológico distinto dentro do nódulo de interesse. Microscopicamente, é vista al-
teração da arquitetura hepática normal, com diminuição dos espaços porta e trama 
reticulínica, capilarização dos sinusoides, crescimento em trabéculas, pseudoglân-
dular, sólido ou macrotrabecular (mais que 10 células por trabécula). Também pode 
ser vista atipia celular de leve a intensa. No padrão “nódulo em nódulo”, a progressão 
tumoral ocorre com expansão clonal de células com padrão morfológico distinto.
Há diferentes classificações para esse adenocarcinoma, sendo a gradação da 
OMS dividida em bem diferenciado, moderadamente diferenciado e pouco diferencia-
do. No grau bem diferenciado, há atipia nuclear mínima a leve, citoplasma abundante 
e trabéculas finas. No grau moderadamente diferenciado, a atipia celular é modera-
da, e há alterações arquiteturais mais proeminentes (trabéculas com mais de quatro 
células, pseudoglândulas). No grau pouco diferenciado, a atipia celular é intensa, e 
há células multinucleadas anaplásicas.
Figura 3: Carcinoma hepatocelular.
Fonte: vetpathologist/shutterstock.com.
Há um padrão do carcinoma hepatocelular que é o CHC fibrolamelar, mais comum 
em adolescentes e adultos jovens, não associado com cirrose, hepatite B, alcoolismo 
ou contraceptivos orais. O CHC fibrolamelar é caracterizado por massa volumosa, 
solitária, bem delimitada e de crescimento lento, com septos fibrosos que sulcam o 
tumor. Microscopicamente, apresenta septos fibrosos densos separando grupos ou 
traves de células neoplásicas grandes, com núcleos centrais vesiculares e com nu-
cléolo evidente e citoplasma granular e eosinofílico. Em mais de 90% dos casos foi 
Patologias do Fígado   14
identificada fusão DNAJB1-PRKACA. O prognóstico desse padrão é semelhante ao 
CHC em fígado não cirrótico.
O colangiocarcinoma intra-hepático é uma neoplasia maligna originária do epitélio 
dos ductos biliares, representando cerca de 15% dos cânceres hepáticos primários. 
É mais frequente em pacientes não cirróticos, e sua patogênese ainda não é bem 
conhecida, porém, está associado com a inflamação das vias biliares, por infestação 
parasitária, surtos repetidos de inflamação por litíase intra-hepática, doenças congê-
nitas com dilatação das vias biliares intra-hepáticas, cistos congênitos, doença de 
Caroli e colangite esclerosante primária. Essa doença pode se originar nos grandes 
ductos biliares ou ductos biliares interlobulares. Quando ocorre nos grandes ductos, 
o padrão é central, cursando com icterícia obstrutiva e tem pior prognóstico, por ser 
uma região altamente vascularizada e, com isso, o risco de aparecimento precoce de 
metástases é maior. Quando ocorre nos ductos menores, o padrão é periférico, que 
demoram a ser detectados, podendo formar massas tumorais maiores, cuja lesão 
é nodular, esbranquiçada e firme (aspecto macroscópico). Macroscopicamente, o 
padrão central forma massas menores, com padrão de crescimento tipicamente do 
tipo infiltrativo periductal – mesmo padrão das lesões dos ductos biliares extra-hepá-
ticos. Microscopicamente, é visto um adenocarcinoma com padrão tubular ou papi-
lar, acentuada desmoplasia, possível achado de lesão in situ concomitante, e invasão 
perineural e angiolinfática frequentes. 
Patologias do Fígado   15
MAPA MENTAL: NEOPLASIAS DO FÍGADO
NEOPLASIAS 
DO FÍGADO
NÓDULOS SÓLIDOS 
NÃO ENCAPSULADOS
ADENOMA HEPATOCELULAR 
COM MUTAÇÃO EM HNF1ALFA
ADENOMA HEPATOCELULAR ASSOCIADO 
A MUTAÇÕES NA BETA-CATENINA
ADENOMA HEPATOCELULAR 
INFLAMATÓRIO
ADENOMA HEPATOCELULAR 
SONIC HEDGEHOD
BENIGNO
HEPATOPATIAS CRÔNICAS AVANÇADAS
HEPATITE B
BEM, POUCO OU 
MODERADAMENTE DIFERENCIADO
PADRÃO CIRROTOMIMÉTICO 
E “NÓDULO EM NÓDULO”
NEOPLASIA MALIGNA EPITELIAL 
DOS DUCTOS BILIARES
INFLAMAÇÃO DAS
 VIAS BILIARES
DUCTOS MAIORES: PADRÃO 
CENTRAL (ICETÍCIA OBSTRUTIVA)
ADENOMA 
HEPATOCELULAR
CARCINOMA 
HEPATOCELULAR
COLANGIOCARCINOMA 
HEPATOCELULAR
DUCTOS MENORES: 
PADRÃO PERIFÉRICO
Patologias do Fígado   16
4. HEPATITES
As hepatites são um conjunto de lesões necróticas e inflamatórias que acometem 
o fígado de modo difuso, resultado de ação de agentes agressores diversos e res-
posta do hospedeiro. Clinicamente,pode cursar com icterícia, colúria, acolia fecal, 
astenia e outras manifestações sistêmicas. A etiologia das hepatites pode ser me-
dicamentos, distúrbios autoimunes, transtornos metabólicos e vírus, como aqueles 
que causam as hepatites A, B, C, D e E, que são hepatotrópicos.
O vírus da hepatite A é de um RNA vírus da família dos enterovírus. Sua transmis-
são é por ingestão de água ou alimentos contaminados, apresentando período de 
incubação de 2 a 6 semanas. Normalmente, a hepatite A é uma doença benigna, que 
não cronifica, sendo o curso fulminante muito raro. Em 10% dos casos, pode apare-
cer sintomatologia clínica. O diagnóstico é feito pela detecção de IgM anti-VHA ou 
detecção de RNA do vírus no soro, no fígado ou nas fezes. Existe vacina contra hepa-
tite A.
O vírus B é um vírus de DNA, cuja transmissão ocorre por via parenteral, sexual ou 
vertical (mãe-filho). Seu período de incubação é de 4 a 26 semanas. Esse vírus tem 
formas clínicas diversas, podendo ser assintomático, ou cursar com uma hepatite 
aguda ou crônica. A hepatite aguda ocorre em cerca de 25% dos casos, sendo que 
pode ser fulminante em menos de 1%. A hepatite crônica evolui para cirrose em até 
30% dos casos, e para carcinoma hepatocelular em até 3% dos casos, diretamente 
ou no contexto de hepatite crônica/cirrose. A idade à infecção é um indicador de 
possível cronificação, assim, a infecção ocorrer em recém-nascidos cronifica em até 
95% dos casos, em crianças em até 30% dos casos e, em adultos, em menos de 5% 
dos casos. 
O vírus da hepatite B codifica muitas proteínas, usadas para o diagnóstico. O 
marcador mais comum é o AgHBs, que é um antígeno de superfície, o qual pode ser 
identificado antes das manifestações clínicas (em 12 semanas), e esse antígeno 
induz a formação do anticorpo anti-HBs, que é o anticorpo formado quando o indiví-
duo é vacinado, produzido após 12 semanas da infecção inicial e dura por toda vida. 
Outro antígeno identificável é o AgHBc (antígeno core), sendo o anticorpo contra ele 
(anti-HBc) um marcador para o rastreamento do VHB (contato prévio com o vírus) 
– esse anticorpo não possui o efeito confundidor de produção por vacinação, como 
ocorre com o anti-HBs. Além disso, o IgM é um bom marcador para hepatite aguda 
para VHB. Outros marcadores incluem os de replicação, como o DNA viral e sistema 
AgHBe/anti-Hbe, sendo a persistência do AgHBe um indicador da progressão para 
doença crônica. Outros marcadores são a polimerase (Pol), que é alvo terapêutico; e 
a proteína X ou HBx, que é uma proteína transformadora, promovendo a expressão 
de genes que controlam a proliferação celular (TP53, RAS), e expressão alterada do 
fator de transcrição nuclear NFkB e, por isso, essa proteína tem capacidade de gerar 
carcinogênese.
Patologias do Fígado   17
O vírus da hepatite C é a principal causa de hepatite C em todo o mundo. Seu perí-
odo de incubação é de 15 a 150 dias. A transmissão é por via parenteral, sendo rara 
a transmissão vertical e sexual. Os fatores de risco para a contaminação incluem a 
transfusão sanguínea ou derivada em 1992, usuários de drogas, manipulação cutâ-
nea sem os cuidados recomendados (acidentes com agulhas, tatuagens), múltiplos 
parceiros sexuais, mas em 30% dos casos não é possível identificar algum fator de 
risco associado. O vírus da hepatite C é um vírus de RNA da família do flavivírus, que 
apresenta baixa fidelidade de sua RNA polimerase, ou seja, é um vírus instável, que 
frequentemente desenvolve novas variantes. O genoma viral codifica uma polipro-
teína processada por proteases em proteínas funcionais, sendo alvos terapêuticos. 
Essas proteínas incluem a protease para processamento da poliproteína, NSSA para 
a confecção dos vírions HCV e RNA polimerase para a replicação do genoma viral.
A infecção pelo VHC tem diferentes formas clínicas. A infecção aguda pode ser 
assintomática na maioria dos casos, ou cursar com hepatite aguda (ictérica ou não 
ictérica), que é incomum, ou formas fulminantes, que são ainda mais raras. Na he-
patite crônica, frequente em até 90% dos casos, evolui com cirrose em até um terço 
dos casos. A identificação do VHC é feita pela detecção dos anticorpos anti-VHC ou 
pesquisa e quantificação do RNA do vírus no soro por PCR, cuja persistência é co-
mum em casos crônicos, apesar da presença de anticorpos neutralizantes. 
Figura 4: Hepatite crônica em atividade.
Fonte: Kateryna Kon/shutterstock.com.
Patologias do Fígado   18
O vírus da hepatite D, VHD, é concentrado em algumas regiões do mundo, como 
Amazônia, Itália, África e Oriente Médio. Esse vírus, que também é RNA, depende do 
VHB para sua replicação e expressão, e essa associação pode ocorrer por coinfec-
ção, por transmissão simultânea ou por superinfecção de portador doente ou assin-
tomático do VHB. O VHD agrava a hepatite B, tanto na fase aguda quanto crônica. O 
diagnóstico é feito pela detecção de RNA viral por PCR ou pelo seu marcador soroló-
gico anti-delta. A prevenção é feita com a vacina contra o vírus B.
O vírus da hepatite E é do grupo do calicevírus. Sua transmissão é por via ente-
ral, com período de incubação curto (6 semanas). Em geral, é uma doença benigna, 
mais comum em adolescentes e jovens adultos, mas promove uma forma grave em 
mulheres grávidas, gerando formas fulminantes em até 20% dos casos. A hepatite E 
pode cronificar em pacientes com AIDS, imunossuprimidos ou transplantados. Esse 
vírus já causou epidemias descritas na Índia, Paquistão, Uzbequistão, norte da África 
e México. O diagnóstico é feito pela detecção do marcador sorológico anticorpo anti-
-HEV ou detecção do RNA viral por PCR.
Na maior parte dos casos, a hepatite viral aguda é assintomática, mas pode se 
apresentar clinicamente por anorexia, náuseas, colúria e icterícia. As formas graves 
são a hepatite fulminante e a subfulminante. A hepatite fulminante cursa com en-
cefalopatia hepática que se instala nas duas primeiras semanas, após o início da 
ictérica. Na hepatite subfulminante, a encefalopatia se instala nas 2 a 12 primeiras 
semanas, após o início da icterícia. Essas formas graves cursam, então, com insufici-
ência hepática, sendo que as hepatites virais são responsáveis por cerca de 12% das 
insuficiências hepáticas fulminantes, sendo o HBV causador de dois terços desses 
casos e o HAV responsável por um terço.
Macroscopicamente, o fígado na hepatite viral aguda fica congesto, edemaciado 
e com pequenas depressões na superfície externa. Podem existir áreas de necro-
se parenquimatosa, e se a necrose for extensa, o fígado fica retraído e amolecido. 
Microscopicamente, o acometimento é predominantemente lobular e perivenular, há 
balonização, colestase e os hepatócitos podem se bi ou multinucleados. Além disso, 
é observado infiltrado inflamatório mononuclear e apoptose. As formas graves exi-
bem necrose lobular focal, que pode ser confluente, panacinar ou multivacinar, e po-
de apresentar reação ductular, como uma tentativa de regeneração, com proliferação 
das células progenitoras epiteliais hepáticas bipotenciais, gerando estruturas com 
aspecto intermediário. Entretanto, o infiltrado portal é discreto, normalmente sem ati-
vidade de interface.
A hepatite viral crônica é causada, principalmente, pelo vírus VHB, VHC e VHD. O 
acometimento do fígado é difuso, por infiltrado inflamatório portal predominante-
mente linfocitário. A atividade da hepatite reflete a agressão dos hepatócitos pelo 
infiltrado inflamatório com morte celular, sobretudo, na placa limitante. Além disso, 
ocorre neoformação conjuntiva, gerando fibrose com potencial desenvolvimento de 
septos. As lesões parenquimatosas são menos exuberantes que na hepatite aguda, 
como necrose lobular focal, siderose e degenerações. 
Patologias do Fígado   19
A biópsia hepática permite a confirmação do diagnóstico da hepatite; avalia as 
condições concomitantes, como esteatose e siderose; e permite graduar e estadiar a 
doença, o que é feito pelo sistema METAVIR. Esse sistema é composto pelo parâme-
tro A,que avalia a atividade da doença e varia de 0 a 3; e pelo parâmetro F, que avalia 
fibrose e varia de 0 a 4. O A0 indica ausência de atividade, A1, atividade leve, A2, ati-
vidade moderada e A3, atividade severa – isso é avaliado pelo grau de inflamação na 
interface e o grau de atividade no lóbulo hepático. O F0 indica que não há fibrose, F1 
indica expansão fibrosa portal, F2 indica expansão fibrosa portal e formação de al-
guns septos. No F3, há fibrose septal mais proeminente, com delimitação de alguns 
lóbulos. O F4 indica o estágio de cirrose. 
Existem alguns marcadores microscópicos específicos da hepatite viral crôni-
ca. Quando a etiologia é o vírus B, os hepatócitos apresentam citoplasma em vi-
dro fosco, o que é causado por acúmulo de AgHBs no citoplasma dessas células. 
Quando a infecção é pelo vírus C, são encontrados agregados linfoides e esteatose 
macrogoticular.
A hepatite autoimune consiste em uma lesão inflamatória que acomete difusa-
mente o parênquima hepático, associada com predisposição genética, associa-
ção com outras doenças autoimunes, presença de autoanticorpos circulantes e é 
tratada com imunossupressor. Esses quadros são caracterizados por inflamação 
crônica com fibrose progressiva, hipergamaglobulinemia e autoanticorpos circu-
lantes. Também já se sabe a associação com HLA-DR3 (DRB1*0301) e HLA-DR4 
(DRB1*0401). Essa condição é mais comum em mulheres.
Clinicamente, a hepatite autoimune tem manifestações variadas, sendo assinto-
mática em até 25% dos casos, ou se desenvolver como uma hepatite aguda, que po-
de ser fulminante. Há também uma apresentação crônica, com evolução para cirrose 
hepática. Além disso, a hepatite autoimune pode ter acometimento simultâneo com 
colangite esclerosante primária ou colangite biliar primária, que são doenças de pa-
drão colestático.
O diagnóstico diferencial da hepatite autoimune inclui infecções virais, medica-
mentos, alcoolismo e doenças metabólicas. Os principais critérios laboratoriais para 
diagnóstico da hepatite autoimune são a identificação de autoanticorpos, como o 
anticorpo antinúcleo ou antiactina de músculo liso, anti-LKM1 (antimicromossomos 
de fígado e rim), anti-SLA (antígeno hepático solúvel), além da presença de IgG, au-
sência de vírus e presença de aspecto histológico característico.
Há dois tipos de padrão de hepatite autoimune de acordo com os autoanticorpos 
encontrados. O tipo 1 é o tipo mais comum, que ocorre em até 80% dos casos em 
adultos e grande parte dos casos em crianças, caracterizada pela presença de an-
ticorpos antimúsculo liso e/ou anticorpos antinúcleo. Esse tipo é mais comum no 
sexo feminino, de 5 a 25 anos, e, também, está associado com elevação de gamaglo-
bulinas. O tipo também está associado com a doença de Graves, retocolite ulcerativa 
e tireoidite. A evolução para cirrose ocorre em 50% dos casos. O tipo 2 está associa-
do aos anticorpos antimicrossomos de fígado e rim do tipo 1 (anti-LKM1) e anticorpo 
Patologias do Fígado   20
anticitosol hepático tipo 1 (anti-CH1). É mais predominante em crianças, de 2 a 14 
anos, e está associado a tireoidite, vitiligo e diabetes mellitus tipo 1. No tipo 2, a ele-
vação de gamaglobulinas pode ser discreta, mas se apresenta na forma aguda mais 
frequentemente, muitas vezes, fulminante. Além disso, o tipo 2 é menos responsivo à 
imunossupressão e sua evolução para cirrose é mais comum.
Microscopicamente, a hepatite autoimune pode ser identificada como uma hepati-
te crônica com atividade acentuada, ou seja, intensa inflamação portal com lesão da 
placa limitante. Também apresenta atividade necroinflamatória lobular, com áreas de 
necrose confluente ou pan-acinar; regeneração em forma de rosetas hepatocitárias. 
Além disso, há um grande número de plasmócitos no infiltrado inflamatório e há ne-
oformação conjuntiva, que gera fibrose, e consequente formação de septos na maio-
ria dos casos, constituindo a fibrose.
Patologias do Fígado   21
MAPA MENTAL: HEPATITES
HEPATITES
VÍRUS A VÍRUS B VÍRUS C VÍRUS D VÍRUS E
ÁGUA E ALIMENTOS 
CONTAMINADOS
ANTI-VHA
ANTI-HBS: PRODUZIDO 
COM A INFECÇÃO OU 
VACINAÇÃO
ANTI-HBC: MARCADOR 
DE RASTREAMENTO
TRANSMISSÃO 
PARENTERAL – 
PRINCIPAL CAUSA DE 
HEPATTE
PRECISA DO VÍRUS B 
PARA INFECTAR/ AGRAVA 
HEPATITE B
FORMA GRAVE EM 
MULHERES GRÁVIDAS
VIRAL
TRANSTORNOS 
METABÓLICOS
MANIFESTAÇÕES 
CLÍNICAS
MEDICAMENTOS AUTOIMUNE
ASSINTOMÁTICO/ 
HEPATITE AGUDA/ 
FULMINANTE
ASSOCIADA A OUTRAS 
DOENÇAS AUTOIMUNES
PODE SER SIMULTÂNEA 
A CEP E CBP
ICTERÍCIA/ COLÚRIA/ 
ACOLIA FECAL/ ASTENIA
Patologias do Fígado   22
5. DOENÇAS COLESTÁTICAS
A colangite biliar primária (CBP) é uma doença colestática crônica caracterizada 
por inflamação e destruição dos pequenos ductos biliares intra-hepáticos e, por isso, 
também é chamada colangite crônica destrutiva não supurativa. A CBP é caracte-
rizada por interrupção do fluxo biliar para o intestino, que cursa clinicamente com 
icterícia, prurido, colúria, acolia fecal e xantomas. Essa doença é mais comum em 
mulheres. Laboratorialmente, pode ser diagnosticada pela presença de autoanticor-
pos circulantes (anticorpo antimitocôndria – AMA), aumento da fosfatase alcalina, 
do gama GT e da bilirrubina (direta principalmente). A CBP é a antiga cirrose biliar 
primária, porém, atualmente, esse termo está em desuso em razão de a maioria dos 
casos serem detectados em fase pré-cirrótica. Além disso, a CBP está associada 
com outras doenças autoimunes, como síndrome de Sjogren, esclerodermia, tireoidi-
te, artrite reumatoide, LES e doença celíaca. 
A patogênese da CBP ainda é pouco conhecida, mas, provavelmente, há associa-
ção com a predisposição genética (concordância alta em gêmeos monozigóticos), 
fatores ambientais, como algumas drogas e agentes infecciosos (Propionibacterium 
acnes, Chlamydia pneumoniae). Há, ainda, evidências da resposta imunitária anor-
mal/autoimunidade, como perda da tolerância de células B e T para autoantígeno 
mitocondrial PDC-E2, cuja expressão é aberrante nas células dos pequenos ductos 
biliares. De maneira geral, a agressão do sistema imune a antígenos dos pequenos 
ductos biliares gera a destruição dos ductos biliares, com consequente retenção 
de ácidos biliares, cobre e colesterol, lesão hepatocitária com fibrose progressiva e 
cirrose.
Microscopicamente, a CBP é encontrada por evolução em fases com lesão e des-
truição de pequenos ductos biliares. Na primeira fase, há lesão florida, com infiltrado 
linfocitário portal com agressão aos ductos biliares, e isso é visto com aumento da 
eosinofilia do citoplasma e morte de células isoladas nos ductos biliares, granulo-
mas portais. Na segunda fase, ocorre proliferação ductular, com expansão portal pe-
la intensa proliferação ductular e inflamação, com linfócitos e neutrófilos.
A terceira fase é de cicatrização, com redução do processo inflamatório e forma-
ção progressiva de septos fibrosos, e a ductopenia se torna evidente. A quarta fase 
é de cirrose, com formação de fibrose progressiva com nódulos regenerativos. A co-
lestase pode ser perceptível em todas as fases da CBP.
A colangite esclerosante primária (CEP) é uma doença colestática crônica, ca-
racterizada pela inflamação e fibrose progressiva nos ductos biliares maiores (extra 
e intra-hepáticos). Esses ductos sofrem estenoses e dilatações ductais usualmen-
te identificáveis em exames de imagem, gerando um achado característico que o 
padrão “colar de pérolas”. O diagnóstico é feito por exclusão, a partir da ausência 
de cirurgia prévia do trato biliar ou de litíase biliar, que são indicativos de doença 
Patologias do Fígado   23
biliar secundária; envolvimento difuso da via biliar extra-hepática; ausência de 
colangiocarcinoma.
Acredita-se que a CEP seja autoimune, pela presença de autoanticorpos, como 
o anti-neutrófilos em padrão perinuclear (p-ANCA). Essa doença está associada 
com a retocolite ulcerativa (RCU) em até 70% dos casos e doença de Crohn, em até 
30% dos casos. Também há maior risco de ocorrênciaem familiares de primeiro 
grau, assim como associação com alguns haplótipos de HLA (HLA-BB, HLA-DR3 e 
HLADRW52). Clinicamente, é mais comum em homens com menos de 50 anos, e 
cursa com evolução lenta e irreversível para cirrose biliar e hipertensão portal, e tem 
alta associação com o desenvolvimento de adenocarcinoma das vias biliares e co-
langiocarcinoma. Os sintomas incluem prurido, icterícia, acolia fecal e colúria, que 
são os sintomas de colestase, além de fadiga e dor em hipocôndrio direito, mas até 
metade dos pacientes podem estar assintomáticos ao diagnóstico.
Microscopicamente na CEP, é vista fibrose em “casca de cebola”, que é uma fibro-
se concêntrica ao redor dos ductos biliares grandes e médios; inflamação da parede 
ductal, geralmente intensa e capaz de gerar úlceras no epitélio; e essa junção de 
fibrose e inflamação causa estenose da árvore biliar alternada com áreas de dilata-
ção. Além disso, a obstrução biliar pode causar proliferação ductular, bilirrubinostase 
e colatestase nos espaços portais, com evolução crônica para fibrose portal progres-
siva e cirrose biliar. O acometimento dos pequenos ductos biliares menores também 
pode gerar ductopenia.
Há, ainda, uma variante da colangite esclerosante que é a colangite esclerosante 
associada a IgG4, caracterizada pelo espessamento dos grandes ductos biliares por 
fibrose com denso infiltrado linfoplasmocitário. Também é encontrada a obliteração 
fibrosa dos ramos venosos portais (flebite esclerosante). Na imuno-histoquímica, é 
observado que os plasmócitos expressam predominantemente imunoglobulinas da 
classe IgG4. Além disso, é frequente o acometimento similar dos ductos pancreáti-
cos (pancreatite autoimune) sendo a doença hepática isolada rara nessas situações. 
Essa doença é responsiva a corticosteroides, o que permite o diagnóstico diferencial 
com CEP.
Patologias do Fígado   24
MAPA MENTAL: DOENÇAS COLESTÁTICAS
DOENÇAS 
COLESTÁTICAS
VARIANTE DA CEP
ESPESSAMENTO DOS 
GRANDES DUCTOS BILIARES 
COM INFILTRADO 
LINFOPLASMOCITÁRIO
RESPONDE A 
CORTICOSTEROIDES
INFLAMAÇÃO E DESTRUIÇÃO 
DOS PEQUENOS DUCTOS 
BILIARES INTRA-HEPÁTICOS
MAIS COMUM 
EM MULHERES
MAIORIA DOS 
CASOS DETECTADOS NA 
FASE PRÉ-CIRRÓTICA
COMUM PRURIDO, 
COLÚRIA, ACOLIA FECAL, 
ICETÍCIA E XANTOMAS
FIBROSE PROGRESSIVA DOS 
DUCTOS BILIARES MAIORES
PADRÃO “COLAR 
DE PÉROLAS”
DIAGNÓSTICO 
POR EXCLUSÃO
COLANGITE 
ESCLEROSANTE 
ASSOCIADA À IgG4
COLANGITE BILIAR 
PRIMÁRIA (CBP)
COLANGITE 
ESCLEROSANTE 
PRIMÁRIA (CEP)
Patologias do Fígado   25
6. DOENÇAS HEPÁTICAS 
GORDUROSAS
As doenças hepáticas gordurosas possuem um espectro de lesões, que se inicia 
com a esteatose, passam pela esteato-hepatite e podem evoluir para fibrose e cirro-
se. Sua etiologia pode ser alcoólica ou não alcoólica, porém, o alcoolismo é a princi-
pal causa de doença gordurosa hepática, bem como obesidade e diabetes melito.
O diagnóstico definitivo dessas doenças é feito por biópsia hepática, que também 
ajuda a monitorizar as esteato-hepatites. Isso é importante em virtude das discre-
pâncias entre as manifestações clínicas e alterações bioquímicas com o grau de 
lesão histológica.
A doença hepática gordurosa alcoólica é caracterizada pela evolução para cir-
rose de até 15% dos pacientes alcoólatras crônicos com esteatose. Os fatores que 
contribuem para isso são dose diária maior que 60-80 g/dia, duração do alcoolismo, 
regularidade e ingestão diária, e aspectos genéticos (polimorfismos em genes que 
codificam as enzimas do metabolismo do etanol (ALDH) levando ao aumento do seu 
efeito, e aspectos nutricionais, sendo que a desnutrição agrava as lesões.
O álcool é absorvido no trato gastrointestinal, sendo que apenas 10% da quantida-
de ingerida é eliminada nos pulmões e rins 90% é metabolizado no fígado, a partir de 
três vias, e todas levam à formação do acetaldeído. O acetaldeído é convertido nas 
mitocôndrias pela enzima aldeído desidrogenase (ALDH) em acetato e aceitl-CoA. A 
primeira via é a via do álcool desidrogenase (ADH), que faz a transferência do hidro-
gênio para o fator NAD (NADH), o qual é necessário para a oxidação de ácidos gra-
xos. A segunda via é o sistema microssomal de oxidação do citocromo P-450, que 
tende a eliminar radicais livres. A terceira via é a da catalase, responsável por cerca 
de apenas 10% do metabolismo do álcool.
O metabolismo do álcool no fígado gera alterações na relação NADH/NAD, ge-
rando aumento na síntese e esterificação de ácidos graxos, redução na oxidação de 
ácidos graxos e acúmulo de ácido lático e acidose. Além disso, a geração de acetal-
deído aumenta o acetil-CoA, que favorece a síntese de ácidos graxos, e há aumento 
da peroxidação lipídica. Outro efeito desse metabolismo é a produção de radicais 
livres, que interagem com as proteínas, geram alteração da integridade da membra-
na celular e liberação de citocinas (TNF). Além disso, o metabolismo do álcool no 
fígado também causa lesão mitocondrial, com consequente diminuição na oxidação 
de ácidos graxos. Todas essas alterações causam acúmulo dos ácidos graxos nos 
hepatócitos, caracterizando a esteatose. A persistência dessa lesão causa liberação 
de citocinas e deflagração de reação inflamatória, caracterizando a esteato-hepatite. 
A lesão hepatocitária evolui com tentativa de regeneração hepática e neoformação 
conjuntiva, culminando na cirrose quando se continua a lesão.
A fase de esteatose hepática, que pode ser gerada por ingestão moderada de 
álcool e presente em 90% dos alcoolistas, é reversível com a abstinência de 2 a 4 
Patologias do Fígado   26
semanas. Macroscopicamente, o fígado fica aumentado, amolecido e amarelado. 
Microscopicamente, são encontrados glóbulos de gordura no citoplasma dos hepa-
tócitos. Clinicamente, essa fase cursa com hepatomegalia e alterações discretas nas 
enzimas hepáticas, e quando há abstinência do álcool ocorre reversão da lesão.
A esteato-hepatite alcoólica é a lesão mais típica da doença hepática provocada 
pelo álcool, presente em 10% a 35% dos alcoolistas. Nesses casos, é identificado 
esteatose, além de balonização, corpúsculos de Mallory-Denk, focos de necrose dos 
hepatócitos, infiltrado inflamatório lobular rico em neutrófilos e fibrose perivenular e 
perissinusoidal. Clinicamente, pode cursar com manifestações discretas a insuficiên-
cia hepática, incluindo anorexia, perda ponderal, dor, desconforto abdominal e eleva-
ção das enzimas hepáticas.
A cirrose alcoólica é a forma final da doença e, nesse momento, o fígado se apre-
senta retraído, acastanhado e firme. O padrão mais comum é a cirrose micronodular. 
Os nódulos regenerativos têm tamanho relativamente uniforme (3 mm) e a cirrose 
macronodular pode ocorrer após abstinência. Até 70% dos pacientes se tornam cirró-
ticos ao longo da vida.
Figura 5: Doença alcoólica gordurosa do fígado com corpúsculos de Mallory-Denk
Fonte: David A Litman/shutterstock.com.
A doença hepática gordurosa não alcoólica (NASH) é uma doença de alta pre-
valência, presente em cerca de 20% dos brasileiros. Normalmente, está associada 
à síndrome metabólica e resistência insulínica, mas pode ser causada por outras 
condições, como bypass jejunoileal, ressecção extensa do intestino delgado e medi-
camentos (estrógenos sintéticos, corticosteroides e antirretrovirais). Também é uma 
doença espectral, que vai desde esteatose hepática a esteato-hepatite não alcoóli-
cas, que podem evoluir para cirrose.
Patologias do Fígado   27
O principal mecanismo patogênico aceito dessa doença é a hipótese dos múlti-
plos golpes, na qual o primeiro golpe seria o acúmulo de ácidos graxos nos hepatóci-
tos, em virtude ou do aumento dos ácidos graxos circulantes, gerado pela lipólise no 
tecido adiposo pelo aumento da resistência à insulina, ou por lipogênese de novo do 
tecido hepático. O segundo golpe seria a ação dos metabólitos lipotóxicos, gerando 
estresse oxidativo, disfunção mitocondrial e liberação de citocinas pró-inflamatórias. 
O terceiro golpe é o estresse oxidativo,levando à regeneração hepática, com neofor-
mação conjuntiva e carcinoma hepatocelular.
Microscopicamente, são encontradas lesões centradas nos glóbulos hepáticos, 
esteatose (predominantemente macrogoticular), e esteato-hepatite, caracterizada 
pela balonização hepatocitária, infiltrado inflamatório misto no interior dos lóbulos, e 
infiltrado de neutrófilos, macrófagos e linfócitos. Também é visto glicogênio nuclear 
e corpúsculos de Mallory-Denk, menos exuberantes que na hepatite alcoólica. Pode 
aparecer, ainda, algum grau de neoformação conjuntiva, aqui representada por fibro-
se perissinusoidal iniciada na zona 3.
O principal esquema, atualmente, utilizado no estadiamento da doença hepáti-
ca gordurosa não alcoólica é o Kleiner, que se baseia no índice de atividade (NAS-
NAFLD activity score), cuja pontuação máxima são 8 pontos. Ele avalia a esteatose, 
a balonização e a infiltração lobular. O grau maior ou igual a 5 tem correlação com o 
diagnóstico de NASH, enquanto pontuação menor que 3 não é NASH. Esse sistema 
também conta com o estadiamento da fibrose que vai de estágio 1 (A, B e C) a 4.
Clinicamente, a NASH é frequentemente assintomática, sendo detectada por al-
terações das enzimas hepáticas, com prognóstico aparentemente mais favorável 
do que a hepatopatia alcoólica. A maioria dos pacientes apresentam um quadro 
de esteatose hepática. No entanto, a evolução para cirrose pode ocorrer em até 
17% dos casos, sendo uma causa frequente de cirrose criptogênica. O tratamento 
e prevenção dessa doença contra evolução para cirrose é o controle das condições 
causadoras. Nesse contexto inflamatório, pode ocorrer formação de carcinoma 
hepatocelular.
Patologias do Fígado   28
MAPA MENTAL: DOENÇAS GORDUROSAS DO FÍGADO
CORPÚSCULOS DE 
MALLORY-DENK
DOENÇAS 
GORDUROSAS 
DO FÍGADO
DOENÇA GORDUROSA 
ALCOÓLICA 
DOENÇA GORDUROSA 
NÃO ALCOÓLICA 
DOSE MAIOR QUE 
60-80G/DIA
EVOLUI PARA CIRROSE 
EM 15% DOS CASOS
SÍNDROME METABÓLICA 
E REISTÊNCIA INSULÍNICA
HIPÓTESE DOS 
MÚLTIPLOS GOLPES
ESQUEMA DE KLEINER
3 FASES: 
ESTEATOSE – ESTEATO-
HEPATITE-CIRROSE
BIÓPSIA HEPÁTICA É O 
DIGNÓSTICO DEFINITIVO
Patologias do Fígado   29
MAPA FINAL
PATOLOGIAS 
DO FÍGADO
COLANGITE ESCLEROSANTE 
ASSOCIADA À IgG4
COLANGITE BILIAR 
PRIMÁRIA (CBP)
COLANGITE ESCLEROSANTE 
PRIMÁRIA (CEP)
DOENÇA GORDUROSA 
NÃO ALCOÓLICA 
DOENÇA GORDUROSA 
ALCOÓLICA 
ADENOMA 
HEPATOCELULAR
CARCINOMA 
HEPATOCELULAR
COLANGIOCARCINOMA 
HEPATOCELULAR
VIRAL
METABÓLICA
AUTOIMUNE
MEDICAMENTOSA
DOENÇAS COLESTÁTICAS
NEOPLASIAS
HEPATITES
DOENÇA GORDUROSA
Patologias do Fígado   30
REFERÊNCIAS
JUNQUEIRA, L. C.; CARNEIRO, J. Histologia Básica. 12. ed. Rio de Janeiro: Editora 
Guanabara Koogan, 2013.
KUMAR, V., et al. Robbins & Cotran. Bases patológicas das doenças. 9. ed. Rio de 
Janeiro: Elsevier, 2013.
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