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FA���C��E�ÉTI�� Con����os Ini���i� ● Fármacos: substâncias químicas que ao interagir com o organismo provoca uma resposta. ● Medicamento: fármaco com utilidade médica. ● Droga: pró-fármaco (não é sinônimo de medicamento). A farmacogenética ou farmacogenômica é a aplicação da genética / genômica em cuidados médicos personalizados. A farmacogenética é uma área da medicina de precisão e é muitas vezes utilizada como sinônimo de medicina personalizada. Sabendo que as reações adversas a medicamentos (RAMs) constituem um problema importante na prática do profissional da área da saúde é necessário buscar maior otimização na prescrição de fármacos - aumentar a eficácia dos medicamentos, prevenir e reduzir efeitos adversos, otimizar e reduzir custos do tratamento medicamentoso. ● A farmacogenética é o estudo das diferenças entre os indivíduos em como eles respondem aos fármacos devido variação alélica nos genes que afetam o metabolismo, eficácia e toxicidade dos medicamentos. ● Desenvolvimento de perfil gênico que prevê eficácia, toxicidade ou reação adversa → escolha de medicamentos para qual o paciente irá se beneficiar, sem risco de efeito adverso, ou decidir sobre uma dosagem adequada que minimize as complicações. Há 2 maneiras pelas quais a variação genética afeta a terapia medicamentosa: FA���C��I�ÉTI�� - “O que o organismo faz com o fármaco”. - Taxa de absorção, transporte, metabolização ou excreção dos fármacos ou seus metabólitos. FA���C��I�ÂMI�� - “O que o fármaco faz com o organismo”. - As diferenças da forma como o organismo responde a um medicamento. Com isso, temos que a farmacogenética engloba variações geneticamente determinadas na farmacocinética e/ou farmacodinâmica, enquanto a farmacogenômica se refere à soma total de todas as variações genéticas relevantes que afetam a terapia medicamentosa. 1 EX���L� DE VA���ÇÃO NA RE���S�� FA���C��I�ÉTI�� CI���R��O P-450 Proteínas citocromo P-450 humanas ⇒ família de 56 enzimas funcionais diferentes, cada uma codificada por um gene CYP diferentes. Genes agrupados em 20 famílias (homologia das sequências de a.a.), sendo que 3 dessas famílias - C��1, C��2 e C��3 - contêm enzimas promíscuas em seus substratos e que participam da metabolização de uma grande variedade de xenobióticos (ex.: fármacos). 6 genes são especialmente importantes pois codificam enzimas que metabolizam + de 90% dos fármacos usados comumente⇒ C��1A1, C��1A2, C��2C9, C��2C19, C��2D6 e C��3A4. Ação do Cit����mo P-450 em me����me���s Iniciação do processo de desintoxicação por uma série de reações que tornam o fármaco menos ativos e mais fácil de ser eliminado. Alguns fármacos, no entanto, são pró-fármacos inativos em si, cuja conversão em um metabólito ativo por um citocromo P-450 é necessária para o medicamento ter qualquer efeito terapêutico. ● Muitos genes importantes para o metabolismo de fármacos são altamente polimórficos, com alelos que resultam em atividade enzimática ausente, aumentada ou diminuída, afetando a taxa de metabolização dos fármacos. 2 A. Metabolizador lento acumula fármacos a níveis tóxicos. B. Metabolizador normal (extenso) atinge níveis de estado estacionário dentro do intervalo terapêutico. C. Metabolizador ultrarrápido não consegue manter os níveis séricos dentro do intervalo terapêutico. C��2C9 Duas variantes do gene CYP2C9 influenciam o metabolismo da varfarina, uma droga anticoagulante. Pessoas com pelo menos uma cópia CYP2C9*2 ou CYP2C9*3 requerem menos varfarina para anticoagulação eficiente do que a população geral. ● Alelos que conferem atividade metabólica lenta, apresentam um risco de toxicidade por varfarina (risco de hemorragia potencialmente grave). ● Alelos que influenciam tanto no metabolismo da varfarina, como nos resultados adversos associados a ela. A variação genética na enzima vitamina K epóxido-redutase, também alvo farmacológico da varfarina, é transcrita no gene V�O�C1, também ajuda a predizer a resposta do paciente ao fármaco. heterozigoto, homozigoto (SLIDE) 3 C��2C19 Enzima envolvida com metabolização de medicamentos como diazepam, omeprazol, pantoprazol, voriconazil, clopidogrel e outros. Há variantes no CYP2C19 que reduzem a taxa de metabolização da forma ativa da pró-droga clopidogrel (antiplaquetário). ● Usado geralmente em pessoas submetidas à colocação de stent nas artérias coronárias → pessoas com variante que reduz a função do gene estão em risco mais alto de ter trombose do stent, que pode evoluir para um infarto do miocárdio. C��2D6 Polimorfismos de CYP2D6 afetam o metabolismo de mais de 25% de todos os compostos farmacêuticos, incluindo antagonistas dos receptores β-adrenérgicos, neurolépticos e antidepressivos tricíclicos. Relações genótipo-fenótipo entre polimorfismos CYP2D6 e metabolismo de drogas. A. Possíveis genótipos no locus CYP2D6. Alelos totalmente funcionais = roxo-escuro Alelos com função reduzida = rosa Alelos CYP2D6 nulos (inativos) =roxo-claro 4 B. A capacidade de metabolizar muitos fármacos varia dependendo do genótipo CYP2D6 do indivíduo. C. Distribuição de frequências fenotípicas avaliadas em uma população de americanos com ascendência europeia. D. Metabolizadores lentos requerem uma dose menor da droga antidepressiva nortriptilina, e metabolizadores ultra rápidos requerem uma dose maior para alcançarem a mesma concentração plasmática. EX���L� DE VA���ÇÃO NA RE���S�� FA���C��I�ÂMI�� HI���T���I� MA���N� Condição autossômica dominante rara→ resposta adversa marcante à administração de muitos anestésicos inalatórios usados comumente e relaxantes musculares despolarizantes. ● Um dos genes relacionados é o RYR1, que codifica um canal de íon cálcio intracelular. ● Até agora foram identificados pelo menos cinco outros loci, um dos quais é o gene CACNL1A3, que codifica a subunidade α1 de um canal de cálcio sensível à di-hidropiridina A anormalidade fisiológica fundamental ⇒ elevação do nível de cálcio ionizado no sarcoplasma do músculo. ● Leva à rigidez muscular, elevação da temperatura corporal, ruptura rápida do músculo (rabdomiólise) e a outras anormalidades. EC� Por exemplo, o gene ECA contém uma sequência de 190 pb que pode estar presente (alelo I) ou deletada (alelo D). Pessoas que são homozigotas para o alelo D são mais responsivas a inibidores da ECA. Completar RE�ÇÕES AD���S�� A ME����ME���S SÍN��OM� DE S�E��N�-JO��S�� (S��) e NE��ÓLI�� EP��ÉR�I�� TÓXI�� (TE�) ● Cerca de 50 a 75% das reações medicamentosas adversas. Reação imune determinada geneticamente, que se manifesta como grandes danos à pele e mucosas, provocando desnudamento de grande área da pele. 5 Há forte correlação entre medicamentos particulares e certos alelos de HLA que resultam na SJS e TEN. Por exemplo, indivíduos que tomam o medicamento retroviral abacavir e são portadores do alelo HLA-B*5701 têm um risco de 50% para SJS ou TEN, enquanto aqueles sem esse alelo nunca desenvolvem tal reação cutânea em resposta ao fármaco. Existe uma situação semelhante com o uso da medicação anticonvulsivante carbamazepina e HLA-B*1502, que está presente em 10% a 20% de determinadas populações chinesas. 6