Terapias imunológicas

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1 Laís Flauzino | FARMACOLOGIA | 7°P MEDICINA 
Terapias Imunológicas 
4M2 – TERAPIAS IMUNOLÓGICAS 
Objetivos: 
1) Conhecer os princípios da resposta imune 
inata e adaptativa 
2) Identificar para quais tipos de resposta os 
imunossupressores se direcionam 
3) Citar as principais complicações relacionadas 
a estes tratamentos 
Fontes: 
Manual de Farmacologia: capítulo 42 
Cecil (Tratado de Clínica Médica): capítulo de 
hematopoiese 
 
FUNDAMENTOS DA IMUNOLOGIA: 
Resposta Inata: 
- Junto com barreiras físicas (pele) 
- Lisozimas produzidas nas mucosas (saliva) 
- pH vaginal e estomacal 
- Sistema Complemento 
 
Na medula óssea existem as células pluripotentes que 
dão origem as células do nosso hemograma. 
Resposta imune inata – responde de maneira igual aos 
diversos patógenos, por isso é uma resposta que não 
é específica. 
Mecanismo de inflamação: Sistema complemento – 
proteínas que ficam circulando pelo sangue sempre 
na sua forma inativa, quando se encontram quando 
um componente específico uma dessas proteínas do 
complemento começam a se ativar e vão gerando 
uma reação em cadeia que vão ativando uma a outra 
e elas vão se encaixando na região suspeita como se 
fosse uma peça de lego até formar uma grande 
estrutura/poro – chamada de complexo de ataque à 
membrana. 
 
O sistema complemento: 
Complexo de ataque à membrana 
Ativação de fagócitos 
 
Esse poro começa a vazar todas as substancias que 
tem dentro do citoplasma da bactéria – matando 
assim a bactéria. 
O sistema complemento tem um diálogo muito 
grande com o restante do sistema imune, por 
exemplo: se existe um anticorpo colado na bactéria, o 
sistema complemento se ativa com facilidade. Se o 
anticorpo está colado na bactéria e algumas proteínas 
do complemento também estão coladas lá, o 
macrófago consegue acabar com aquela bactéria 
com mais facilidade. 
 
Ativação do macrófago 
 
Macrófago é uma célula grande, tem a função de ser 
“lixeiro”. Todos os detritos que produzimos são 
limpados pelos macrófagos – se a célula morre, se 
uma ferida está suja etc. 
Quando o macrófago encontra algo errado, ele faz a 
apresentação de antígeno para o linfócito T. 
 
Resposta imune adaptativa: 
 
Existem 2 células apresentadoras de antígeno: células 
dendríticas e macrófagos. Eles são praticamente 
iguais. Eles apresentam os antígenos para o linfócito 
 
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TCD4 ou auxiliador, para o linfócito TCD8 (killer) e o 
linfócito B que produz anticorpos. 
Auxiliador ao receber a ligação vai se comunicando 
com o restante das células repassando a informação – 
direciona todo o plano de ação para combater o 
antígeno. 
 
Ativação da Célula T 
 
O macrófago é ativado e mostra a substancia suspeita. 
Existe um complexo B7-CD28 que verifica a 
veracidade do que está sendo trazido pelo 
macrófago. Se não tiver isso, a resposta imune não 
ocorre pq se ela ocorrer sem isso, pode gerar uma 
doença autoimune. Isso é a co-estimulação da célula 
T no momento da apresentação de antígeno. 
Uma vacina muitas vezes não é o patógeno vivo, 
muitas vezes é um pedaço/proteína do vírus por 
exemplo, mas quer uma resposta imune baseada 
naquilo – para ter uma apresentação de antígeno mais 
potente, acrescenta-se um adjuvante de vacina 
(alumínio é um deles). 
Se o linfócito T se ativou, ele pode se transformar em: 
• uma molécula que muda toda a resposta imune 
para combater vírus e bactérias intracelulares 
(vivem dentro do hospedeiro), 
• podem se organizar para combater um parasita, 
um verme ou uma bactéria do trato 
gastrointestinal 
• e pode se organizar para combater bactérias que 
vivem fora da célula e fungos 
Para cada tipo de resposta, chama: Th1, Th2 e Th17. 
 
Tipos de resposta imune adaptativa: 
 
Do lado de fora da célula existe um receptor do tipo 
Toll (TLRs) – é um receptor de coisas suspeitas que 
desencadeia a resposta e processo de apresentação 
de antígeno. 
 
 
Th17 pq produz interleucina 17. 
 
Diferente da resposta inata, essas respostas são 
individualizadas para cada patógeno específico. O 
problema é que se der errado, por exemplo, quiser 
uma resposta para o TGI quando na verdade é para o 
pulmão, ele não contem a infecção e se torna então 
uma doença. 
 
Ativação do Linfócito B 
 
 
Linfócito B é ativado, ele possui receptores que se 
parecem com anticorpos e ele começa a produzir 
receptores que colam na bactéria, aí ele se diferencia 
e se torna um plasmócito. O anticorpo então tem a 
parte que varia conforme o microrganismo e uma 
parte que é constante e cola nos receptores normais 
do corpo – macrófagos e etc para servir de 
comunicação. 
 
 
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HANSENÍASE E OS TIPOS DE RESPOSTA 
IMUNE 
Forma Wirchoviana 
 
Existem essas formas pq depende da resposta imune. 
A doença tende a ficar circunscrita na forma 
tuberculoide e espalhada na wirchoviana, mas pq? 
Isso tem relação direta com o tipo de resposta imune 
produzida. 
Juntou neutrófilo, macrófago e conseguiram conter a 
infecção – forma tuberculoide (o macrófago foi 
efetivo) 
A forma wirchoviana é resultado de uma resposta 
inapropriada. (macrófago não foi efetivo) 
 
Forma Tuberculoide 
 
 
Imunoestimulantes 
• Vacina BCG: 
induz reação granulomatose 
(estimula resposta celular) 
• IL-2 recombinante: 
aumenta a produção de linfócitos 
O nome científico da bactéria da hanseníase é 
mycobacterium leprae, mas a vacina é feita com 
mycobacterium bovis – como protege se a resposta é 
individualizada para a bactéria? Na verdade, essa 
vacina não serve para proteger da hanseníase ou da 
tuberculose – ela serve para titular a resposta de 
padrão Th1 ou Th17. 
Quando você dá a vacina, você fornece uma bactéria 
parecida e que é naturalmente enfraquecida e facilita 
a resposta efetiva. 
A resposta esperada da vacina BCG é no local da 
aplicação - começa a ter inflamação, recruta 
neutrófilo, começa a ter pus, depois morre tudo o que 
tinha e fica só a casca. 
A ideia não é fazer ter uma resposta imune contra a 
bactéria do boi, a intenção é tornar o macrófago mais 
fagocítico, mais eficiente. E aí quando esse macrófago 
encontra o mycobacterium leprae, ele consegue fazer 
a fagocitose com mais facilidade e diminui a 
gravidade da doença. 
Então por isso é indicado aplicar a BCG na 
hanseníase, no câncer de bexiga. 
 
 
AUTOIMUNIDADE 
Lúpus Eritematoso Sistêmico 
 
O LES e a Sarcoidose parecem a hanseníase. Mas é 
uma doença autoimune – elas fazem respostas de um 
padrão predominante. 
No caso do lúpus, ele produz uma resposta que ele 
reconheceu o próprio corpo como se fosse um vírus 
ou bactéria – onde pega sou, dá uma inflamada, 
começa a ter atividade lúpica. 
Lúpus pode afetar qualquer órgão. 
 
Sarcoidose Cutânea 
 
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Reconheceu esse pedaço como antígeno e gerou 
uma resposta de padrão Th17 ou de padrão 
granulomatoso. E aí pegou a sobrancelha e juntou um 
monte de neutrófilo e outras células e tentou conter 
de maneira circunscrita e impedir que ele se espalhe 
pelo corpo. 
O tratamento para essas duas doenças é suprimir o 
sistema imune. Mas se deprimir todo o sistema imune 
da pessoa, ela morre por infecção – nosso corpo tem 
que existir. Mas se suprimir o padrão celular, a forma 
Th1, Th2 ou Th17 vai ter um prejuízo no sistema 
imune, mas vai ter as outras formas para impedir que 
morra por infecção. Então tenta suprimir a parte do 
sistema imune que está defeituosa. 
 
IMUNOSSUPRESSORES: 
Cada um dos imunossupressores serve para inibir 
uma parte da nossa resposta – a parte que está 
defeituosa. 
CORTICOIDES 
Doses pequenas: ação predominantemente anti-
inflamatória (inibição da COX) 
Altas doses: ação imunossupressora 
Mecanismos: 
- Curto prazo: efeito sobre as enzimas 
citoplasmáticas celulares → reduzem 
atividade fagocítica, diapedese e produção 
de anticorpos. 
- Longo prazo: inibem fatores de transcrição e 
ativação de genes relacionados à resposta 
imune. 
 
A prednisonafunciona praticamente na hora. 
Então em doses pequenas diminui a resposta inata, a 
inflamação. 
Em doses altas ela age no citoplasma. Todas nossas 
células tem receptores de corticoide, e aí os 
receptores começam a fazer sinalizações 
intracelulares e os ribossomos param de produzir 
proteínas e outras coisas. 
Em longo prazo que tem o controle efetivo da doença. 
Impede a proliferação de novos linfócitos, 
macrófagos, impede a apresentação de antígenos 
etc. O pct fica cada vez mais imunodeprimido. 
 
Efeitos adversos: 
- Retenção de sódio (efeito 
mineralocorticoide) 
- Hipertensão arterial 
- Descontrole glicêmico 
- Ganho de peso (intefere na saciedade) 
- Estrias, acne e atrofia da pele 
- Vulnerabilidade a infecções 
 
 
Corticoide tem múltiplos efeitos no corpo. 
No rim ele tem efeito mineralocorticoide – parece com 
a aldosterona: retem sódio, fica hipertenso. 
No metabolismo: aumenta os níveis glicêmicos, 
começa a ter a resistência a insulina (acantose 
nigricans). 
Pele deixa de proliferar tão bem – os locais de maior 
desgaste não vão ter reposição adequada de células 
da pele e começa a ter estrias. 
Se inibe o sistema imune como um todo, pct fica 
vulnerável a infecções. 
Cuidado: se tirar o corticoide de uma vez o pct morre. 
Quem produz o corticoide é nossa adrenal, no 
momento que dá doses altas e a longo prazo, suprime 
a adrenal – então é necessário dar um tempo para ela 
se acostumar e ir voltando a produzir. O desmame 
tem que ser lento! 
Se entrar em falência renal o pct deixa de reter sódio, 
fica hipotenso, choca e morre. 
 
 
 
INIBIDORES DE CALCINEURINA 
Calcineurina é uma das enzimas que formam a cascata 
que culminam na produção de IL-2. 
Tacrolimus e ciclosporina 
Mecanismo de Ação: Impedem os 2º mensageiros 
que culminam na produção de IL-2. 
Impede então a resposta de padrão Th1. 
Problemas: Nefrotoxidade, neurotoxidade e 
 intolerância à glicose 
 
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Metabolizados pelo fígado 
 
 
 
 
ANTIMETABÓLICOS E 
ANTIPROLIFERATIVOS 
• Sirolimus: inibe mTOR, enzima chave na 
progressão do ciclo celular (G1→S). Presente em 
stents farmacológicos. 
Impede o ciclo celular. 
• Ciclofosfamida: lesa o DNA e impede a 
proliferação celular. 
Não produz nem neutrófilo, macrófago, nem 
hemácia, nem plaqueta. 
• Azatioprina: interfere na síntese de purinas e na 
formação do DNA. Mielotóxica. 
Atrapalha a formação do DNA, mas não lesa o DNA. 
Em doses baixas diminui a resposta imune, mas ainda 
permite a produção de algumas coisas. 
• Micofenolato: restringe a proliferação de células 
T e B. 
Permite as outras partes da resposta para o pct se 
proteger. 
• Leflunomida: reduz a população de células B 
mais do que T 
A vantagem é que se o pct tem uma doença que o 
principal personagem é produzir autoanticorpo, vale 
mais a pena inibir mais célula B que célula T. 
• Metotrexato: aumenta a concentração de 
adenosina, que estimula a apoptose de linfócitos 
T, adesão neutrofílica e a fagocitose. 
Diminui a quantidade de linfócito T. 
 
 
AGENTES BIOLÓGICOS: 
 
Anticorpos monoclonais. 
• Abatacepte e belatacepte: são antagonistas do B7 
– impede a coestimulação, atrapalha a resposta 
imune. 
• Inibidores do TNF-alfa: inibe a resposta Th1. 
Rituximabe. 
Se nada disso foi suficiente, pode induzir um HIV no 
pct – existe a globulina anti timócito que destrói todas 
as células T do paciente. 
Se ainda não funcionar, tem o muromonab que 
destrói células T auxiliadoras, células T citotóxicas – 
pct fica todo detonado. 
Natalizumabe: usado na esclerose múltipla. Impede a 
expressão da integrina – proteína que o vaso expressa 
para vir o neutrófilo e fazer a diapedese. Então 
natalizumabe impede que o neutrófilo chegue no 
local suspeito. 
Ecolizumabe: mais usado para asma. Inibe a proteína 
do complemento. 
Rituximabe é um anticorpo monoclonal contra 
linfócito B. Então por exemplo, no lúpus que a 
resposta é predominantemente por produção de 
autoanticorpo, rituximabe funciona. 
Obs: se der vacina para o pct e ele tiver em uso disso, 
as chances da vacina fazer efeito são baixas – quanto 
mais imunossupresso, menor a chance da vacina 
funcionar. Mas é melhor ter alguma resposta imune 
do que nenhuma – então dá vacina. 
 
IMUNOGLOBULINA 
Filtrado de plasma humano: 
mais de 10 mil litros! 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Pega plasma de outras pessoas, mas o processo é 
muito cuidadoso. Só os anticorpos que vão sair desse 
plasma. 
Se tiver com uma doença autoimune, por exemplo, o 
problema não é o anticorpo, o problema é o 
macrófago reconhecer algo ligado ao anticorpo e 
tentar fagocitar isso. 
Quando se dá muito anticorpos de outros, fica tudo 
cheio de anticorpo que não são autoimunes, o que 
acontece é: 
• Alguns anticorpos se ligam contra os 
autoanticorpos produzidos anteriormente 
• Outros enchem os macrófagos de muitas coisas e 
aí tem menos espaço para os autoanticorpos se 
ligarem aos macrófagos. 
• Enchem o linfócito T de anticorpo e outras células 
tb 
Então os receptores que fariam os autoanticorpos 
agir, ficam todos ocupados – funciona como uma 
competição. 
O lado bom é que o pct não fica totalmente 
desprovido de sistema imune, mas a autoimunidade 
consegue ser segurada enquanto tiver esses 
anticorpos circulando. 
Isso serve principalmente para as crises. 
 
Eventos adversos: 
- Hiperviscosidade – pode predispor o pct a 
eventos trombóticos 
- Nefropatia – quando se liga um anticorpo no 
outro, quem manda anticorpo embora são os 
rins, se joga muitos anticorpos lá de uma vez 
pode fazer nefropatia por imunocomplexos. 
- Reações alérgicas 
- Cefaleia e náuseas 
 
 
Se ele é totalmente imunossupresso, é uma criança 
que nasceu e não produz IGG, por exemplo. Pode dar 
uma imunoglubina para ela para jogar anticorpos 
iniciais ali no meio e fazer com que ela melhore. 
 
PLASMAFÉRESE 
Cuidado com a sepse 
 
 
Pega o sangue do pct, tira ele todo e troca por plasma 
dos outros. A chance de isso dar ruim é muito grande. 
Esse plasma é super filtrado também. Mas tira todo o 
sangue do pct para tirar todos os autoanticorpos, 
sobra hemácia, leucócito, linfócitos e plaquetas e aí 
pega plasma dos outros, dilui um pouco e devolve par 
ao pct. O sangue que chega no corpo dele agora é 
sem autoanticorpos. 
Tem vários efeitos colaterais. 
O principal é que se ele tiver infectado, as bactérias 
ficam concentradas no sangue e o organismo está em 
anticorpo -