IMUNOLOGIA CLINICA

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IMUNOLOGIA CLÍNICA
Revisão imunologia básica
Objetivo da imunidade é defesa. Os riscos contra nosso sistema: patógenos, tumor, doenças autoimunes, cicatrização/reparo.
HIPERSENSIBILIDADE
Uma reação de hipersensibilidade ocorre quando há uma resposta imunológica exagerado ou persistente causando lesão tecidual, ou, quando uma molécula inócua prova uma resposta imunológica que produz lesão tecidual e até a morte do hospedeiro.
Tipos de hipersensibilidade
Tipo I
Elementos
Em doenças alérgicas a interação do alérgeno, estrutura primárias comum de baixo peso molecular com acesso a mucosa nasal e brônquica (pelo de gato e ácaro – moléculas inertes derivadas do ambiente – hipersensibilidade imediata), com o IgE nos mastócitos leva a desgranulação destes, liberando os mediadores vasoativos que produzem vasodilatação e edema (reação pruriginosa – pápula e eritema).
A resposta alérgica possui três elementos:
· O alérgeno 
· O estado de reatividade do hospedeiro
· As influências genéticas e ambientais
Geneticamente tem pessoas atópicas que tem tendência a reações alérgicas devido a associação entre o aumento da resposta do IgE e genes no braço longo do cromossomo 11. Realiza o teste cutâneo de escarificação ou teste cutâneo de puntura.
Existem pessoas tem que níveis elevados do IgE no sangue do cordão umbilical o que indica o futuro desenvolvimento de atopia, isso ocorre devido a menor produção de IFN-gama – citocina que regula negativamente a produção de IgE.
Ambientalmente, o papel da poluição atmosférica e do uso de aquecimento central e vidraças duplas criam condições ideias, calor e umidade, para ácaros da poeira, por exemplo.
Respostas tardias
O evento patogênico-chave das reações de hipersensibilidade imediata é a ativação dos mastócitos por IgE alérgeno-específica e tem uma resposta que desaparece em cerca de duas horas sendo sensível a anti-histamínicos. Grande exemplo, a febre do feno onde ocorrem espirros, aumento das secreções e congestão nasal.
A resposta tardia é caracterizada pela recidiva dentro de 4 a 6 horas dos sintomas em 50% dos pacientes submetidos à estimulação. 
A hiper-responsividade (sensibilidade exarcebada) são manifestações que não respondem aos anti-histamínicos, mas são suprimidas pelos corticosteroides e envolvem os neutrófilos (fagocitose e liberação de enzimas proteolíticas – lesão tecidual), eosinófilos (proteínas granulares lesivas ao epitélio respiratório) e CD4+ (estimular linfócito B a produzir IgE) que são recrutadas devido a liberação de fatores quimiotáticos específicos no local da inflamação induzida pelo alérgeno.
Alergia Clínica 
2/3 dos indivíduos atópicos apresentam doenças alérgica clínica. As reações alérgicas vão desde uma irritação mínima até uma condição potencialmente fatal.
Diagnóstico:
· Boa anamnese – ocorrência dos episódios alérgicos sazonais ou exposição à poeria.
· Teste cutâneo contra painel de antígenos – tamanho da resposta de pápula e eritema em relação ao controle de histamina/outros alérgenos fornece uma ideia da importância de cada agente.
· RAST – teste radioalergossorvente – detecta níveis séricos de IgE alérgno-específica.
Tratamento:
· Primeiro – evitar alérgneo e uso de fármacos
· Opção final – dessensibilização 
Doenças:
· ASMA
Asma extrínseca: teste cutâneo positivo, inicio precoce, níveis circulantes elevados de IgE e natureza sazonal ou episódica.
Asma intrínseca: não associada à atopia, instala-se no adulto com níveis normais de IgE e tende a ser perene.
A patogenia da asma combina os mecanismos da hipersensibilidade do tipo I e resposta de fase tardia (hiper-responsividade manifesta-se na forma de broncoconstrição, inflamação e produção de muco com obstrução das vias aéreas). 
O diagnóstico baseia-se na história clínica – tosse noturna, sibilos e dispneia –, além do teste cutâneo e teste de níveis séricos de IgE.
Tratamento:
1. Evitar o alérgeno 
2. Asma leve – agonistas dos receptores beta-adrenérgicos (salbitamol) que relaxa o mm liso brônquico 
3. Alma moderada a grave – adição de corticosteroides inalados que inibem o recrutamento e migração das células inflamatórias.
· RINITE ALÉRGICA
Sintomas: congestão nasal, espirros, prurido e secreção nasal e pós-nasal
Mecanismos: hipersensibilidade tipo I – alérgenos polén, ácaros e pelos de animais.
Diagnostico: história clínica
Tratamento: evitar o alérgeno e uso de anti-histamínico.
· ECZEMA ALÉRGICO
Doença cutânea inflamatória de muitas etiologias possíveis caracterizado por espongiose.
Sintomas: prurido ou (lactante) placas vermelhas secas com vesículas ocasionais.
Diagnóstico: anamnese, testes cutâneos e níveis séricos totais de IgE.
Terapeutica: evitar ingestão de ovo e lacticínios e seguida de um período de reintrodução.
· URTICÁRIA 
Distúrbio caracterizado pela erupção de pápulas bem-curcunscritas e pruginosas em diferentes regiões do corpo causada por vasodilatação localizada e edema na derme supercial. 
Mecanismo: hipersensibilidade tipo I (picadas de inseto ou reações medicamentosas) ou ingestão de certos produtos alimentares (frutos do mar, nozes, morangos, ovos e chocolate).
Diagnóstico: história clínica e teste cutâneo
Tratamento: evitar o estímulo e anti-histamínicos.
· ANAFILAXIA
A anafilaxia é manifestações clínicas oriundas de uma reação imune aguda, generalizada e mediada por IgE. 
Alérgenos: alimentares, venosos e medicações.
Sinais e sintomas: urticária disseminada até colapso cardiovascular e parada respiratória – morte.
Tratamento: proteger a função respiratória com injeção de adrenalina – brancodilatação e vasoconstrição – e inibição da liberação dos mediadores dos mastócitos.
DESSENSIBILIZAÇÃO
É uma imunoterapia/hipossensibilização que prevê a adm repetidas do alérgeno identificado de maneiro controlada e segura, começando com injeções subcutânea 2x por semana até dose máxima, sendo mantidas por até um ano.
Tipo II e III
As reações de hipersensibilidade dos tipos II e III são iniciadas pela interação entre anticorpo e antígeno, não havendo a participação da IgE.
Na reação do tipo II o alvo está fixo nos tecidos ou superfície celular enquanto que no tipo III o alvo é solúvel e forma imunocomplexos circulantes.
Para iniciar uma reação de hipersensibilidade do tipo III, os complexos depositam-se em determinado tecido, onde ocorre o processo de recrutamento e ativação celulares e do complemento, com a consequente lesão tecidual.
Tipo IV
A hipersensibilidade decorrente de reações dos linfócitos T é habitualmente de início tardio. As principais células envolvidas na hipersensibilidade do tipo IV são os linfócitos T CD4 + e macrófagos.
IMUNIDADE AOS TUMORES
A letalidade dos tumores malignos deve-se ao seu crescimento descontrolado dentro dos tecidos normais, causando danos e prejuízos funcionais.
Fenótipo:
· Defeitos na regulação da proliferação celular
· Resistência das células tumorais à morte apoptótica
· Capacidade das células tumorais de invadir os tecidos do hospedeiro e formar metástases para locais distantes
· Evasão tumoral dos mecanismos de defesa imune.
Função do sistema imune:
· Reconhecer de destruir células transformadas antes que se tornem tumores
· Eliminar tumores despois de formados
As respostas do sistema imune contra tumores apresentam características da imunidade adaptativa, especificidade e memória, e parece ser mediada pelos linfócitos T.
Algumas das reações pelas quais essa capacidade possa se tornar incapaz é:
1. Muitos tumores apresentam mecanismos especializados para evadir a resposta imune
2. Células tumorais são derivadas das células do hospedeiro e assemelham-se a células normais diferente de tumores induzido por vírus oncogênicos que induzem uma forte resposta devido as proteínas virais
3. Crescimento rápido e disseminação pode ser superior a capacidade do sistema imune em controlar.
*(teoria demonstrada pelo aumento de incidência de alguns tumores em imunocomprometidos).
O fato de o SI pode ser ativado para eliminar eficazmente as células tumorais e erradicar tumores abriu novos caminhos na imunoterapia tumoral – aumento da respostaantitumoral do hospedeiro. 
Antígenos tumorais
Existem dois tipos de antígenos de tumores:
1. Antígenos específicos do tumor
São expressos somente em células tumorais, podendo se exclusivos de tumores ou compartilhados entre tumores do mesmo tipo.
2. Antígenos associados ao tumor
Antígenos constituintes celulares normais e expressos em células normais, porém de forma desregulada ou aberrante.
ANTÍGENOS
Genes mutados
Para produzir produtos necessários para a transformação maligna ou para a manutenção do fenótipo maligno ocorre mutações pontuais, deleções, translocações cromossômicas ou inserções de genes virais que afetam os proto-oncogenes ou os genes supressores de tumor. Por não estar nas células normais os peptídeos decodificados por esses genes mutados estimulam respostadas dos linfócitos T.
Alguns antígenos podem ser produzidos também por genes mutados aleatoriamente – produto não relacionado ao fenótipo maligno. 
Proteínas celulares não mutadas mas anormalmente expressadas
Proteínas que antes eram produzidas em baixos níveis passa a ser superexpressadas nas células tumorais.
Exemplo: tirosinase, enzima envolvida no biossíntese da melanina expressa nos melanócitos normais e nos melanomas – como tem é produzida, normalmente, em pouca quantidade não é reconhecida pelo sistema imune.
Antígenos de vírus oncogênicos
Os vírus de DNA estão envolvidos no desenvolvimento de uma variedade de tumores 
– HPV: carcinoma do colo do útero, orofaringe e outros
– Herpes-vírus: sarcoma de Kaposi (KSHV/HHV-8) e tumores vasculares.
São tumores mais imunogênicos.
Surgem com mais frequência em imunossuprimidos (AIDS).
Os antígenos tumorais codificados pelos vírus não são exclusivos por isso permite o desenvolvimento de vacinas contra vírus concogênicos.
Respostas Imunes aos tumores
O desafio para os imunologistas de tumores é determinar quais mecanismos podem contribuir de forma significativa para a proteção contra tumores, ou seja, melhorar esses mecanismos efetores de forma que sejam específicos para o tumor.
Linfócitos T
Controlam o desenvolvimento e a progressão de tumores malignos
*(Imunoterapia: células T CAR — Células T retiradas do paciente e passam por um processo de transformação para expressão o receptor CAR e é devolvido para o paciente — esse receptor facilita que elas encontrem o tumor e consigam combater ele).
O principal é a citotóxica, pois desempenham função de vigilância - reconhecendo e destruindo células potencialmente malignas que expressam peptídeos derivados de antígenos tumorais (associados a moléculas de MHC I - todas as células apresentam - se o tumor conseguir desligar ainda temos a NK, que ataca quando a célula não apresenta o MHC I).
As APCs dos hospedeiro podem fagocitar células ou antígenos tumorais que são apresentados os linfócitos por MHC I – PROCESSO DE APRESENTAÇÃO CRUZADA.
Anticorpos
Podem destruir através da ativação do complemento ou por citoxicidade. PORÉM eles funcionam SINALIZANDO as células. Está envolvido os IgG.
Células NK
Especialmente para tumores hematopoiéticos
Respondem, também, a ausência do MHC I.
Macrófagos
Podem tanto inibir quanto promover o tumor, pois estimulam cicatrização e regeneração, secreta fatores de crescimento (fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator transformador do crescimento β (TGF-β), entre outros provocando angiogênese podendo preparar o terreno para o tumor.
Os macrófagos ativados podem destruir células tumorais através a produção de óxido nítrico
Evasão tumoral das respostas imunes
· Intrínsecos às células tumorais
· 
· Mediadas por outras células 
2. Escape do Reconhecimento Imune por Perda da Expressão de Antígeno
As respostas imunes contra células tumorais conferem pressões seletivas que resultam na sobrevivência e no crescimento de células tumorais variantes com imunogenicidade reduzida, um processo que tem sido chamado de imunoedição tumoral.
Dada a elevada taxa mitótica das células tumorais e a sua instabilidade genética, mutações ou deleções em genes que codificam antígenos tumorais são comuns. Além disso, a expressão do MHC de classe I pode estar regulada negativamente nas células tumorais de modo que não são reconhecidas pelos CTLs.
3. Inibição Ativa das Respostas Imunes
Podem desenvolver mecanismos inibitórios que suprimem as respostas imunes 
Ex: PD-L1, ligante do receptor inibitório PD-1 em células T, é expressa em muitos tumores humanos e indica que as respostas antitumorais das células T ficam comprometidas pela expressão desse inibidor
Produtos secretados pelas células tumorais podem suprimir as respostas imunes antitumorais
Ex: células T regulatórias podem suprimir a resposta antitumoral das células T → evidências de número de células T regulatórias elevado em indivíduos portadores de tumores
Macrófagos associados a tumores podem promover o crescimento tumoral e invasão por alterar o microambiente do tecido e por supressão de respostas das células T.
Resposta inata e adaptativa e tumores
A inflamação crônica tem sido reconhecida como um fator de risco para o desenvolvimento de tumores em diferentes tecidos, especialmente naqueles afetados por doenças inflamatórias crônicas, como esôfago de Barrett, doença de Crohn e colite ulcerativa. 
Alguns tipos de câncer associados a infecções também são considerados como resultado indireto dos efeitos carcinogênicos dos estados inflamatórios crônicos induzidos pelos organismos infecciosos 
Ex: Carcinoma hepatocelular associado à hepatite B crônica
A ativação crônica de algumas células do sistema imune inato é caracterizada pela angiogênese e pela remodelação do tecido, o que favorece o crescimento de tumores e seu espalhamento.
Células imunes inatas também podem contribuir para a transformação maligna celular através da geração de radicais livres que causam danos ao DNA e desencadeiam mutações em genes supressores de tumor e oncogenes.
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE
O transplante é a substituição de um órfão, células ou tecidos que não estão funcionais por enxerto de um doador.
Tipos de transplante 
· Transplante ortotópico: enxerto colocado na sua localização anatômica normal
· Transplante heterotópico: enxerto colocada em local diferente
· Transfusão sanguínea: Transplante de células sanguíneas circulante ou do plasma
Pessoas não idênticas geneticamente tende a apresentar rejeição. Envolve a memória imunológica e a mediação por linfócitos - imunologia adaptativa.
Vocabulário do Transplante
· Enxerto autólogo: enxerto transplantado de um indivíduo para o mesmo indivíduo
· Enxerto singênico: enxerto transplantado entre dois indivíduos geneticamente idênticos
· Enxerto alogênico (ou aloenxerto): enxerto transplantado entre dois indivíduos geneticamente diferentes (mesma espécie)
· Enxerto xenogênico (ou xenoenxerto): enxerto transplantado entre indivíduos de espécies diferentes
· Aloantígenos: moléculas reconhecidas como estranhas em enxertos
· Xenoantígenos: moléculas reconhecidas como estranhas em xenoenxertos
· Alorreativo: linfócitos e anticorpos que reagem com os aloantígenos
· Xenorreativo: linfócitos e anticorpos que reagem com os xenoantígenos
Resposta Imune aos Aloenxertos
*Complexo maior de histocompatibilidade (MHC): apresentar peptídeos derivados de antígenos pórticos numa forma que possa ser reconhecida por células T. 
O MHC sofre muito polimorfismo, logo não é possível que dois indivíduos herdem as mesmas (exceto gêmeos idênticos). Além disso ele é codominante - expressamos os dois alelos, tanto do pai quanto da mãe. 
As moléculas alogênicas do MHC de um enxerto podem ser apresentadas para reconhecimento pelas células T do receptor por duas vias diferentes:
· Via direta: o linfócito reconhece o MHC do enxerto e reconhece como aloantigeno e ela entende que é estranho e desencadeia a resposta imune. Reposta muito intensa por causa da facilidade do linfócito T encontrar o MHC do doador.
Mas como as células T reconhecem moléculas de MHC externas?
Resp.: embora a seleção negativa no timo elimine as células T autorreativas (com afinidade para auto MHC), não necessariamenteelimina aquelas que se ligam fortemente às moléculas MHC alogênicas (não estão presentes no timo)
Muitos peptídios diferentes derivados de células do doador podem combinar-se com uma única molécula de MHC alogênico, e cada uma dessas combinações peptídio-MHC podem, teoricamente, ativar um clone diferente de células T receptoras
Cada APC expressa milhares de cópias de diferentes moléculas de MHC na sua superfície, e se essas moléculas de MHC forem estranhas, muitas ou todas elas podem ser reconhecidas por células T alorreativas
Muitas das células T que respondem a uma molécula de MHC alogênica, mesmo na primeira exposição, são as células T de memória
· Via indireta: APC’s do hospedeiro engloba o MHC do doador e apresenta um fragmento do MHC aos linfócitos T.
Ativação de Células B Alorreativas
A provável sequência de eventos que levam à geração destas células produtoras de aloanticorpos é:
· Linfócitos B virgens reconhecem as moléculas do MHC estranhas,
· Internalizam e processam estas proteínas e
· Apresentam os peptídios derivados deles às células T auxiliares que foram previamente ativadas pelos mesmos peptídios apresentados por células dendríticas
· Ativação do complemento e direcionamento e ativação de neutrófilos, macrófagos, e das células NK através da ligação ao receptor Fc
Rejeição de Enxertos
· A rejeição aguda do enxerto é mediada principalmente pelo reconhecimento direto de aloantígenos, principalmente por células T CD8+, que destroem diretamente o enxerto
· A rejeição crônica do enxerto tem um componente maior de reconhecimento indireto, resultando na ativação de células T CD4+ que induzem a rejeição principalmente pelo desencadeamento da inflamação mediada por citocinas e ajudando as células B a produzirem anticorpos contra os aloantígenos
É provável que a resposta inicial ocorra nos gânglios linfáticos de drenagem do enxerto, para onde as apcs que transportam o antígeno devem migrar
Rejeição hiperaguda
Pode acontecer uma reação de hiper rejeição na resposta primária, mesmo você nunca recebendo desse doador, pois a nossa microbiota ou nas nossas outras respostas imunes encontramos antígenos parecidos com o do doador - isso por causa da infecção cruzada. Logo o linfócito T já tem memória pra isso. DA PRA TESTAR antes de fazer o transplante.
É caracterizada pela oclusão da vasculatura do enxerto que começa dentro de minutos a horas após vasos sanguíneos do hospedeiro serem anastomosados aos vasos do enxerto e é mediada por anticorpos preexistentes na circulação que se ligam aos antígenos endoteliais do doador.
Trombose intravascular – necrose isquêmica 
Rejeição aguda
A rejeição aguda é um processo de lesão do parênquima e dos vasos sanguíneos do enxerto mediada por células T alorreativas e anticorpos. O tempo de início da rejeição varia de dias até anos (com uso de fármacos imunossupressores)
Rejeição crônica
Se manifesta em meses ou anos, e pode ou não ser precedida por rejeição aguda. A lesão dominante é a oclusão arterial por proliferação de células de músculo liso (por secreção de citocinas) dano isquêmico.
Arterosclerose e fibrose intersticial.
As estratégias clínicas utilizadas para evitar ou retardar a rejeição são:
· Imunossupressão geral
Leva ao aumento da suscetibilidade para vários tipos de infecções intracelulares e tumores associados a vírus (além de toxicidade do fármaco). São utilizados: anti-inflamatórios (corticosteroides) para reduzir reação inflamatória, anticorpos que inibem/destroem células T em rejeição aguda e toxinas metabólicas que matam células T em proliferação combinada com outros fármacos.
· Redução da força da reação alogênica específica
Um dos mecanismos utilizados é o de indução de células T reguladoras específicas do doador em cultura e transferência destas para receptores de enxerto.
Testes clínicos para reduzir o risco de rejeição
· Tipagem sanguínea ABO (resposta hiperaguda mediada por anticorpos naturais IgM) – rins e coração
· Determinação de alelos de HLA expressos em células do doador e do receptor, chamado tipagem de tecido - rins
· Detecção dos anticorpos pré-formados no receptor que reconhecem o HLA e outros antígenos representativos da população do doador
· Detecção de anticorpos pré-formados do receptor que se ligam aos antígenos dos leucócitos de um doador identificado, chamado de prova cruzada
Transplante Xenogênico
Os anticorpos naturais contra xenoenxertos induzem a rejeição hiperaguda, mecanismo que inclui geração de pró-coagulantes de células endoteliais e substâncias de agregação plaquetária.
Transfusão de Sangue
O sistema de aloantígenos mais importante nas transfusões sanguíneas é o sistema ABO
Se os indivíduos recebem hemácias expressando o antígeno alvo, os anticorpos ligam-se às células transfundidas e provocam a reação de transfusão, que pode ser fatal, pois pode desencadear uma reação hemolítica imediata, tanto pela lise de hemácias quanto pela extensa fagocitose de eritrócitos revestidos pelos anticorpos – a hemoglobina liberada das hemácias se acumulam em quantidades que podem ser tóxicas para as células do rim necrose aguda das células renais e insuficiência renal.
Sistema ABO
Antígeno Rhesus
As proteínas Rh são codificadas por dois genes homólogos, mas apenas um dos alelos (chamado RhD) é considerado na tipagem sanguínea.
Mães Rh negativo gestando um feto Rh positivo podem ser sensibilizadas por hemácias fetais que entram na circulação materna, geralmente durante o parto, quando vai ser ter outro filho os anticorpos anti-Rh maternos podem atravessar a placenta e mediar a destruição das hemácias fetais, conhecida como Eritroblastose fetal.
Transplante Hematopoiético
O receptor é tratado antes com quimioterapia, imunoterapia ou irradiação para esgotar as células da medula, liberando local para as células novas. Após o transplante, as células-tronco repovoam a medula óssea do receptor e se diferenciam em todas as linhagens hematopoiéticas.
Utilizado no tratamento de leucemia linfocítica crônica e leucemia mieloide crônica e para doenças causadas por mutações genética, como anemia falciforme.
Doador e receptor têm que ser testados cuidadosamente quanto à sua compatibilidade. Os transplantes hematopoiéticos também podem ser rejeitados por células NK, já que testes em camundongos mostraram que a depleção de células NK do indivíduo receptor previne a rejeição da medula óssea transplantada – reconhecimento do auto MHC de classe I inibe a ativação das células NK e, se essas moléculas próprias do MHC estão faltando, as células NK são liberadas da inibição.
 Doença do enxerto vs. hospedeiro
É causada pela reação de células T maduras enxertadas no inóculo do enxerto com aloantígenos do hospedeiro
Aguda: é caracterizada pela morte das células epiteliais na pele, fígado (principalmente no epitélio biliar) e no trato gastrintestinal
Crônica: é caracterizada por fibrose e atrofia de um ou mais dos mesmos órgãos, sem evidência de morte celular aguda
Ocorre quando o hospedeiro é imunocomprometido e, portanto, incapaz de rejeitar as células alogênicas no enxerto. Essa é a principal limitação para o sucesso de transplante de medula óssea, sendo a principal causa de mortalidade entre receptores de medula óssea.
 Imunodeficiência após o transplante de células-tronco hematopoiéticas
Os receptores do transplante podem não ser capaz de regenerar um novo repertório de linfócitos, o que pode levar à imunodeficiência. Como consequência, os receptores de transplante de medula óssea são suscetíveis a infecções virais, bacterianas e fúngicas. Portanto, os receptores recebem tratamento profilático de antibióticos e antivirais para prevenir infecções e são imunizados contra infecções comuns
PERGUNTAS
1) Explique o que é uma reação de hipersensibilidade do tipo I e quais são as suas principais características.
A hipersensibilidade do tipo I é uma reação imunológica exagerado provocada por uma molécula inócua. Sua principal característica é interação do IgE com o alérgeno através de apresentação cruzada das APC’spara as células CD4+ que ativam os plasmócitos que secretam os IgE, que ligam-se ao receptor Fc dos mastócitos. Quando ocorre a interação do IgE-alérgeno há a desgranulação dos mastócitos liberando os mediadores vasodilatadores da resposta inflamatório, como a histamina, e outros citocinas, com poder de causar lesões epiteliais.
2) Diferencie hipersensibilidade imediata de resposta de fase tardia.
A hipersensibilidade imediata é a interação direta do IgE com o alérgeno levando a uma resposta alérgica em minutos ocasionada pela desgranulação dos mastócitos e os mediadores vasodilatadores.
A resposta de fase tardia ocorre após 2 horas da exposição ao alérgeno e está relacionada as citocinas liberadas pelos mastócitos, o recrutamento dos eosinófilos e dos neutrófilos e ativação dos plasmócitos. É responsável também pela hiper-responsividade, como a bronconstrição na asma.
3) Quais são as principais formas de diagnóstico e tratamento nos casos de alergia clínica?
História clínica (boa anamnese), teste cutâneos de escarificação ou puntura e o teste de RAST – níveis séricos de IgE.
4) Diferencie asma extrínseca de asma intrínseca.
A asma extrínseca tem início precoce em indivíduos atópicos com níveis elevados de IgE circulante, podendo ser sazonal ou episódica, já a asma intrínseca é adquirida na fase adulta onde o indivíduo não tem níveis elevados de IgE e tende a ser mais perene.
5) O que é dessensibilização e como esse procedimento pode ser feito?
A dessensibilização é uma imunoterapia utilizando na tentativa de curar ou amenizar a resposta alérgica utilizando injeções de alérgeno no paciente em busca de o sistema imunológico não reconhecer como um alérgeno e passar a tolerar. 
O procedimento é realizado de maneira segura com doses controladas. No início utiliza-se duas doses por semana, e vai aumentando conforme não ocorre resposta alérgica. O tratamento pode durar até um ano.
6) O que são antígenos tumorais? Cite exemplos.
São proteínas estranhas ou expressas anormalmente podendo ser especificas do tumor ou associadas a eles.
Antígenos específicos do tumor: peptídeos oriundos de mutações pontuais, translocações cromossômicas ou inserções virais que afetam os proto-oncogenes e os supressores de tumor; os vírus oncogênicos produzem proteínas vírus que são reconhecidas facilmente pelo sistema imune.
Antígenos associados ao tumor: proteínas antes expressas em baixas quantidades passam a ser superexpressas para a manutenção do tumor.
7) Descreva as respostas imunes aos tumores por células T.
Os linfócitos T atuam como vigilantes, reconhecendo e destruindo as células transformadas antes que se tornem tumores por meio de apresentação cruzada das APC’s que processaram o antígeno tumoral expresso por MHC I.
8) Explique as vias principais de evasão tumoral das respostas imunes.
São ao todo três principais vias:
a. Os tumores passam a não produzem antígenos, podendo ocorrer por deleções de genes.
b. Os tumores podem causar mutações nos genes do MHC I ou de elementos importantes para o processamento do antígeno. Desta forma o MHC I não é está na membrana da células e o CD8+ não consegue reconhecer.
c. A via de inibição ocorre quando o tumor produz a PDL-1, um ligante inibitório da célula T, que liga-se ao receptor inibitório PD-1, além de liberam substancias inibitórias – bloqueando a ativação das células T. 
9) Cite e descreva alguma das imunoterapias usadas no tratamento de tumores.
As imunoterapias ativas são: bloqueio da via inibitória utilizando um anticorpo para ligar-se no PDL-1 e PD-1, aumento da imunidade do hospedeiro com citocinas e estímulo inespecífico provocando resposta inflamatória.
Imunoterapias passivas: terapia celular adotiva (célula TCAR), efeito enxerto (leucemia) e terepia com anticorpos antitumorais.
10) Como as imunidades inata e adaptativa podem contribuir para o desenvolvimento de tumores?
Em doenças inflamatórias crônicas a imunidade inata promove muitas remodelações e angiogênese criando a microambiente perfeito para o desenvolvimento de um tumor e metástases. Além de secretarem fatores de crescimento e radicais livres possibilitando mutações genéticas.
11) Explique as vias direta e indireta de reconhecimento dos aloantígenos.
Via direta: reconhecimento direto pelas células T CD8+ dos aloantígenos (MHC).
Via indireta: apresentação cruzada através do processamento do antígeno e apresentação do mesmo nos linfonodos aos linfócitos CD4+ que ativam as células do sistema inata provocando uma resposta inflamatória.
12) Explique a rejeição de enxertos quanto aos seus aspectos histopatológicos e imunológicos.
Rejeição hiperaguda: os aloantígenos são reconhecidos por anticorpos alorreativos recrutando as células CD8+, ativando o sistema complemento, dano epitelial, inflamação, trombose e consequente necrose isquêmica.
Rejeição aguda: é medida por aloantígenos e anticorpos alorreativos ocasionando uma lesão ao parênquima e uma inflamação no endotélio.
Rejeição crônica: mediada por células aloantígenos-específicas e citocinas. Ocorre a proliferação do tecido epitelial ocasionando a oclusão arterial/do vaso.
13) De que forma o sistema ABO e o Rh influenciam a transfusão sanguínea?
O sistema ABO e o Rh determinam quais pessoas são compatíveis no doação, pois existem anticorpos aloantígenos para o sistema ABO e para o sistema Rh. Deste maneira influenciam no direcionamente de quem pode doar e recebem sem causar algum tipo de rejeição.
14) Quais são as limitações dos transplantes xenogênicos?
A primeira limitação é o genoma não ser 100% idêntico, a rejeição hiperaguda devido a geração de pró-coagulante de células endoteliais e substancias de agregação plaquetária.
15) Quais são as bases imunológicas do transplante hematopoiético?
ENZIMAS E ANTICORPOS
As proteínas são um grupo de macromoléculas e entre elas pertencem os grupos de enzimas (ação catalítica) e anticorpos (defesa).
Composição química de uma bactéria: água, íons, fosfolipídeos, DNA, RNA, proteínas e polissacarídeos. 
Função
· Componentes estruturais: queratina do cabelo, colágeno da derme, actina e miosina das fibras musculares.
· Substâncias de reserva: albumina do ovo, caseína do leite.
· Ação catalítica: enzimas que controlam as reações químicas celulares.
· Outras: transmissão de informação (hormônios proteicos), anticorpos e citocinas, transporte e armazenamento de pequenas moléculas (hemoglobina).
Estrutura
As proteínas são formadas por 20 aminoácidos ligados por uma ligação peptídica.
Os aminoácidos são feitos de um átomo de carbono, um grupo amino, um grupo carboxila e um radical variável.
A ligação peptídica consiste em um grupo carboxila de um aminoácido e o grupo amina do outro.
· Estrutura primária: número, tipo e sequencia dos aminoácidos.
· Estrutura secundária: as ligações peptídicas forma dois tipos de estrutura – hélice ou folha.
· Estrutura terciária: A interação entre as cadeias laterais dos aminoácidos causa o dobramento da proteína resultante em uma confirguração espacial.
· Estrutura quaternária: depende da associação entre vários polipeptídios.
A desnaturação de uma proteína acontece por pH, concentração de salina ou temperatura. Se não ocorrer a desnaturação pode ocorrer alterações momentâneas.
Proteoma
É o conjunto de proteínas que estão sendo expressas por uma célula, tecido ou organismo em um determinado momento.
Apesar de serem poucos os genes codificadores de proteínas, os diferentes tipos de processamento no núcleo e modificações das proteínas no citoplasma explicam a formação de todas as proteínas necessárias.
Diferente do genoma, o proteoma se difere em cada células e em cada momento.
Os estudos envolvendo o proteoma abrangem a elaboração tridimensional, identificação de proteínas associadas a uma organela, assim como sua função e relação com outras proteínas. 
Mas principalmente o estudo da expressão das proteínas em duas condições: normal e alterada por estresse ou doenças.
Essa expressão se torna um biomarcador para diagnóstico e monitoramento de tratamentos em células cancerosas.
Técnicas laboratoriais· Cromatografia
Consiste na migração diferencial das moléculas de uma mistura, colocada em uma fase móvel, sobre um suporte estacionário ou matriz.
1. Troca iônica: matriz formada de partículas carregadas que retem moléculas de carga contrária. Como o pH e a força iônica controla a associação a modificação destes fatores permite controlar a sepração.
2. Filtração em gel: matriz tem poros que separam as proteínas em função de seu tamanho, como uma peneira molecular.
3. Afinidade: partículas da matriz unidas por ligações covalente a enzimas/anticorpos, que interagem c/ a proteína de interesse. Para liberar a proteína retida utiliza mudanção de pH ou a concentração salina – proteína purificada.
· Eletroforese
Se uma mistura de peptídeos for colocada em um campo elétrico, eles migrarão de acordo com sua carga, forma e tamanho, formando cada um deles uma banda característica que será visualizada mediante um corante ou uma reação química específica.
Enzimas
A catálise enzimática age diminuindo a energia de ativação necessária de uma reação química, sendo capazes de promove-las e acelerá-las, sem ser alteradas ou destruídas.
O substrato é específico, quando a enzima reconhece o substrato forma o estado de transição, facilitando a transformação do substrato no produto.
No final a enzima é recuperada e pode atuar inúmeras vezes.
Características:
· Especificidade: cada enzima é extremamente especifica, como a lactase não agirá na sacarose.
· Dependente do pH, temperatura, presença de cofatores inorgânicos (zinco, ferro, cobre) e/ou orgânicos (coenzimas, muitas das quais são vitaminas).
· Biodegradáveis.
 Inibição:
A inibição da ação das enzimas pode ocorrer de duas formas:
· Inibição competitiva: molécula parecida com o substrato compete com este para ocupar o sítio ativo da enzima.
· Inibição não competitiva: molécula se liga a determinada parte da enzima alterando a estrutura espacial e dificultando o encaixe com o substrato.
Tipos de enzima
Classificadas pelo tipo de reação que catalisam acrescentando o sufixo “ase”, na maioria das vezes.
Importância das enzimas
Devido as suas características as enzimas apresentam diversas vantagens e são muito utilizadas na indústria alimentícia na produção de adoçantes, pão, biscoitos, bolachas e queijos; na área dermatológica e cosmética combate ao envelhecimento (protease e lipase), tratamento de acne e caspa, no desbridamento e limpeza de ferimentos infetados e na destruição de tecidos necrosados.
Aplicações gerais
· Clarificação de vinhos e suco de grutas, substituição de maltagem, fabricação de pão, biscoito, bolacha, adoçantes, lacticínios, suplementação de rações animais.
· Detergentes, lava-roupas p/ remoção de manchas difíceis, produtos para limpar dentaduras e lentes de contato.
· Amaciante de couros
· Branqueamento de polpa de celulose 
· Produtos de higiene bucal, depilatórios, tratamento de acne e da caspa, cosmocêuticos em geral
· Reagentes para uso em análises clínicas, nucleases para a manipulação gênica, bioconversões.
· Combate de inflamações, edemas e lesões, dissolventes de coágulos sanguíneos, agentes terapêuticos em transtornos digestivos.
Anticorpos
Proteínas fundamentais no reconhecimento do próprio e do antígeno.
A produção do anticorpo é induzida pelo contato do antígeno com o sistema linfoide do indivíduo – reação antígeno-anticorpo, ocorre quando um anticorpo encontra no antígeno uma forma complementar, geralmente parte de uma molécula livre ou ancorada na membrana celular.
Essa reação ocorre, em condições experimentais, através do encontro desses reagentes em meio líquido em concentrações adequadas. Pode ocorrer duas reações:
· Precipitação: reagentes dissolvidos em meio líquido ou em gel poliacrilamida.
· Aglutinação: antígenos localizados sobre partículas, como as hemácias.
Um antígeno tem vários epítopos e podem ser reconhecidos por diferentes anticorpos.
Produção de anticorpos no organismo 
Após o encontro com o epítopo específico, o linfócito B prolifera e origina um clone de células secretoras de anticorpos. Após a eliminação do antígeno algumas células desse clone permanecem, as células de memória.
Em um segundo contato a resposta imune se torna mais rápida e intensa que a primeira. Apesar de cada linfócito reconhecer um único epítopo, todos os linfócitos reconhecem uma grande gama de epítopos.
Produção de anticorpos no laboratório
Os anticorpos são destaque nos testes de diagnóstico clínico pois possuem especificidade e diversidade.
Anticorpos policlonais
Através de uma injeção em animais de um antígeno com vários epítopos conseguimos induzir uma produção de uma mistura de anticorpos específicos, contra impurezas do antígeno e contra outros antígenos que o animal esteve exposto anteriormente, que podem ser separados do soro sanguíneo do animal, porém essa purificação é um processo longo e complexo a ser repetido a cada extração de sangue animal.
Anticorpos monoclonais
Em 1975 criou-se a tecnologia de hibridoma – célula resultante de uma fusão entre um linfócito B e uma célula cancerosa de mieloma (tumor maligno que se desenvolve nos plasmócitos). Cada hibridoma é capaz de sintetizar um único tipo de anticorpo monoclonal e de se multiplicar infinitamente tanto em cultivos de tecidos ou na cavidade do peritônio de um animal hospedeiro. 
Utilização de anticorpos
Visualizar a reação antígeno-anticorpo é facilitada se o anticorpo receber alguma marcação direta como fluorescente ou radioativa, ou, indireta como uma enzima que, em presença do substrato correspondente, forma um produto colorido.
· Western blotting: anticorpo marcado reconhece uma proteína determinada em uma amostra, após eletroforese e transferência a uma membrana de nitrocelulose.
· Dosagem de substâncias: os anticorpos associados a uma molécula radioativa permitem a quantificação da radioatividade por exposição de uma placa sensível.
· Cortes histológicos: o antígeno é localizado pelos anticorpos acoplados a uma molécula fluorescente que possa ser identificada.
· Teste de ELISA: anticorpos acoplados a uma enzima que reage com o seu substrato, formando um produto colorido.
HIV-AIDS
Relatos como pneumonia pelo Pneumocystis carinii, infecção do SNC por Toxoplasma gondii, infecções de pele por herpes, infecções disseminadas com Candida albicans, perda de peso, febre e sarcoma de Kaposi levaram a descoberta do quadro da AIDS (síndrome da imunodeficiência adquirida).
Em 1983 um retrovírus foi isolado, seu nome era HIV-1; dois anos depois na África foi isolado o HIV-2. Bastava-se relacionar a AIDS com o HIV. 
Transmissão
O HIV foi isolado de:
· Sangue 
· Sêmen 
· Lágrima
· Secreção vaginal
· Urina
· Saliva
· Leite materno
Os meios de transmissão são
1. Contato sexual 
2. Via parental (compartilhamento de agulha entre usuários de droga)
3. Transfusão sanguínea
4. Materno-fetal (probabilidade grande, em caso de gêmeos o primeiro a nascer tem a maior chance.
Prevalência 
As novas infecções concentram-se na África Subsaariana, e a transmissão heterossexual é a forma mais importante tendo 1,4:1 de homem:mulher.
No Brasil, são obrigatórias as notificações de AIDS e infecção de HIV em grupos específicos, mas não em geral. Calcula-se que haja 593.787 pessoas entre 15 a 49 anos infectados pelo vírus, sendo a prevalência de 0,6% da população total (0,08% homem). Apesar de tem predominância masculina a velocidade de transmissão de HIV para mulheres é mais elevada.
Aspectos clínicos
A duração de cada fase é consequência da progressão virológica e imunológica após a infecção por HIV.
· Infecção aguda
Após o período de incubação de 2-3 semanas os sintomas começam a aparecer (não em todos os casos) e essa fase é marcada como o pico de viremia resultante das altas taxas de replicação viral.
Alguns principais sintomas são: febre, fadiga, exantema, faringite, mialgia, artralgia e adenomegalia.
· Fase latente
Período em que ocorre o controle parcial da replicação viral pelas T CD8+, enquanto ocorre progressiva e lentamente a depleção das células T CD4+ tanto pela replicação viral quanto peloataque das T CD8+.
· Síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS)
Quando a depleção da T CD4+ atinge o estado de AIDS temos a manifestação de doenças secundárias devido a deterioração do sistema imunológico.
Infecções oportunistas, doenças neoplásicas e quadros clínicos por infecção crônica do própria HIV.
(Pneumonia, sarcoma de Kaposi, tuberculose, neurotoxoplasmose, linfomas, criptococse, citomegalovirose, candidíase, câncer cervical)
Anormalidades laboratoriais na infecção pelo HIV
1. Número absoluto de linfócitos T CD4+. O declínio linear dessa célula indica a gravidade da doença.
2. Linfócitos T CD8+. Inicialmente não são afetados, mas aumentam 2-3x no decorrer da doença e sofrem violento declínio nos estágios finais de infecção.
3. Β2-microglobulina. No começo da doença ocorre a elevação dos níveis no soro.
4. Neopterina. Subproduto do metabolismos dos aminoácidos aromáticos sintetizada por macrófagos sob estímulo de fatores derivados de linfócitos T. Ocorre a elevação.
Diagnóstico 
Teste realizada após 2 a 3 semanas de infecção. É exigido um teste sorológico de triagem, um teste de ELISA (detectar anticorpos anti-HIV-1 e anti-HIV-2).
Antes era feito PCR de RNA viral livre ou DNA proviral integrado.
Controle da infecção pelo HIV
Como não há cura o controle é feito através de drogas que dificultem a replicação viral e tratamento adequado para as complicações da doença.
Estabelecer uma terapia é uma decisão critica, pois a maior parte das drogas usadas são medula-supressoras e podem piorar a imunodeficiência. 
É utilizado também azidotimidina, antiviral.
O HIV
Os dois tipos de HIV são família dos retrovírus, pequenos vírus de RNA dupla fita envelopados. 
A infecção por HIV inicia-se pela invasão das células-alvo após interação de glicoproteínas do envelope viral com moléculas da superfície celular. Após a interiorização da partícula, sucedem-se as várias etapas do ciclo reprodutivo.
O HIV tem tropismo por células CD4+, molécula acessória que estabiliza as interações entre as moléculas da classe II do MHC ao reconhecimento do antígeno.
Célula dendríticas e macrófagos tem baixos níveis de CD4 superficiais – reservatórios virais.
Na fase aguda o HIV-1 apresenta intensa replicação levando a um declínio agudo nas células TCD4+, que são destruídas diretamente (brotamento viral ou formação de célula sincicial gigante) ou indiretamente por apoptose ou citotoxicidade mediada por células TCD8+. No gráfico observamos a queda das CD4+ e aumento das CD8+. 
Na fase crônica temos o controle parcial pelos linfócitos TCD8+, mas progressivamente temos a depleção das células TCD4+.
Tratamento
Tratamento inicial: concentra-se em quando iniciar o tratamento, qual a combinação de medicamentos e como garantir a adesão do paciente ao mesmo.
Tratamento de resgate: todo tratamento iniciado após falha terapêutica. Desafio é escolher o melhor medicamento e o que irá ser mais efetivo. 
Primeiro medicamento com aprovação foi o inibidor de transcriptase reversa análogo de nucleotídeo ITRN) – Zidovudina (AZT). 
Além deste medicamento os inibidores de proteases (IP) e o uso combinado de pelo menos três medicamentos (HAART – terapia de alta eficácia).
A vacina é um tratamento futuro, porém o que impede é o vírus se esconder dentro das células, genoma viral estar inserido na célula hospedeira, reservatórios de infecção, vírus hipermutável, modelos animais inexistentes.
HEPATOPATIAS
O fígado é alvo de vários distúrbios imunologicamente mediados que ilustram uma variedade de mecanismos que lesam os tecidos.
Hepatite Auto-Imune 
Caracterizada por inflamação ativa, necrose e fibrose dos hepatócitos podendo resultar em insuficiência hepática, cirrose e falência.
O diagnóstico é baseado em um quadro histológico de hepatite agressiva crônica com elevados níveis séricos de Ig e auto-anticorpos não órgão-específicos e fígado-específicos.
Classificação
1. Tipo I: associado ao anticorpo antimúsculo liso e/ou anticorpo antinuclear 
2. Tipo II: associado ao anticorpo antimicrossomal hepático/renal. É dirigido contra o citocromo P45202D6 – enzima que metaboliza drogas.
Relacionada com deficiência de IgA (nas áreas mucosas – secreções e leite materno) e a uma evolução mais grave com progressão para cirrose, mesmo com uso de imunossupressores.
Patologia
Forte influencia genética e mais comum em mulheres.
Necessário biopsia para estabelecer diagnóstico. 
Quadro histológico: hepatite agressiva caracterizada por infiltrado (células inflamatórias circundam hepatócitos que estão morrendo) portal.
Função supressora linfócito T: a função supressora das células T são comprometidas, pois pacientes com AIH apresentam um defeito especifico em uma subpopulação de células T supressoras que controla a resposta imune à antígenos de membrana específicos do fígado.
Auto-anticorpos contra antígenos de membrana: pacientes com AIH apresentam concentrações séricas elevadas de anticorpos contra LSP (lipoproteína hepática específica) – correlaciona com a extensão da lesão hepática -, provavelmente a ASGPR (proteína de membrana encontrada somente em hepatócitos).
Mecanismo de lesão hepática: dirigida por linfócitos T CD4+ que reconhecem peptídeo antigênico próprio.
Desta forma iremos ter:
· Expressão de antígenos HLA de classe II normalmente não expressos e podem apresentar peptídeos auto-antigênicos.
· Linfócitos TCD4+ e linfócitos ativados em áreas de necrose.
· Altos títulos de auto-anticorpos fígado-específicos revestindo os hepatócitos, os quais se tornam suscetíveis às células NK.
· Células T supressoras deficientes
Características clínicas
Fadiga, icterícia, mal-estar, anorexia e febre baixa, e às vezes por manifestação das complicações de cirrose.
Diagnóstico
Verifica-se a presença de auto-anticorpos diagnósticos.
Tratamento
Controlada pelo tratamento prolongado com agentes imunossupressores. A condição é tratada com uma combinação de corticosteroides e azatioprina (imunossupressora).
Colangite Esclerosante Auto-Imune
Caracterizada por inflamação crônica e fibrose resultando em estreitamento e dilatação dos ductos intra- e extra-hepáticos.
Na maior parte dos casos associa-se a colite ulcerativa ou outras doenças intestinais inflamatórias crônicas.
Pode ser confundida com o diagnóstico de AIH tipo I, pois apresenta as mesmas características. O diagnóstico diferencial é estabelecido por demonstração de anormalidades características dos ductos biliares por colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE).
Patogenia
Apresenta auto-anticorpos hepáticos específicos (incluindo LSP e ASGPR) e a função e número de células T supressoras são normais.
Característica clínica
A evolução e o tratamento da colangite esclerosante auto-imune são semelhantes aos da AIH.
Cirrose Biliar Primária (PBC)
É uma hepatopatia crônica de etiologia desconhecida, caracterizada por colestase (diminuição ou interrupção do fluxo biliar) intra-hepática lentamente progressiva, causada pela destruição inflamatória dos pequenos ductos biliares intra-hepáticos. Mais comum em mulheres.
A doença é caracterizada pela presença de altos títulos de anticorpos antimitocondriais e níveis séricos elevados de IgM e pacientes apresentam frequentemente distúrbios auto-imunes associados.
Patologia
O quadro histológico caracteriza-se por infiltração linfocítica e destruição dos ductos biliares de pequeno e médio tamanho – fibrose – cirrose.
No infiltrado linfoide portal ocorre predominância das células TCD4+ (globalmente também), já as células TCD8+ (efetores) estão ao redor e nas células dos ductos biliares, possivelmente como resposta a um peptídeo mitocondrial associado a uma molécula de classe I do HLA sobre a superfície do epitélio biliar.
Características clínicas
Geralmente assintomática. O prurido é o primeiro sintoma, depois icterícia, manifestações decorrentes do comprometimento da excreção biliar (redução da absorção de vitaminas lipossolúveis (osteomalácia, equimoses e cegueira noturna) e elevação dos níveis séricos de lipídios), e, aumento dos níveis séricos de fosfatase alcalina e bilirrubina.Tratamento
O UDCA (ácido ursodesoxicólico) é um ácido biliar hidrofílico natural com propriedades menos hepatotóxicas do que os ácidos biliares endógenos que têm sido amplamente utilizados no tratamento da PBC.
Cerca de 30% dos pacientes têm resposta completa ao tratamento, com normalização bioquímica e melhora ou estabilização das lesões histológicas.
Hepatite Viral
Hepatite B
A lesão hepática causada pelo vírus da hepatite B (HBV) pode ser discreta e transitória, grave e prolongada, ou fulminante. Muitas investigações sugeriram que o HBV não é diretamente citopático e que a lesão hepática se origina da resposta imunológica do hospedeiro aos hepatócitos infectados pelo vírus, pois uma resposta normal resultaria em hepatite aguda autolimitada, mas uma resposta imunológica comprometida resultaria em hepatite crônica e uma resposta hiperativa produziria insuficiência hepática fulminante.
Após a infecção do hepatócito, os peptídeos virais podem ligar-se às moléculas da classe I do HLA, que transportam os antígenos virais até a superfície celular, onde o complexo se transforma em alvo para os linfócitos T citotóxicos CD8 +. É provável que a evolução da infecção seja determinada por uma combinação de fatores do hospedeiro, do agente infeccioso e do ambiente. 
Persistência da infecção pelo HBV
1. Os linfócitos infectados e funcionalmente comprometidos se tornam incapazes de desenvolver resposta imune normal.
2. Deficiência genética ou adquirida na produção de interferon resulta em apresentação deficiente de HLA classe I na superfície dos hepatócitos – apresentação reduzida dos peptídeos virais ao sistema imune.
3. Células T supressoras HBsAg-específicas desempenham papel de manutenção na ausência de resposta ao HBsAg em portadores crônicos de HBV.
4. Podem ocorrer replicação viral e produção de antígenos virais através de uma alteração na transcrição e tradução dos genes virais – mutações.
Na hepatite B crônica, ocorre a produção de grande número de partículas virais defeituosas, indicando que as mutações espontâneas no genoma estão associadas ao desenvolvimento de formas agressivas de hepatite crônica ou insuficiência hepática fulminante.
Hepatite A
Semelhante a Hepatite B um ataque imunológico mediado pelas células T nas células infectadas pelo vírus possa desempenhar um importante papel patogênico.
Entretanto, a infecção pelo vírus da hepatite A (HAV) não se torna crônica, sugerindo que a interação entre vírus e hospedeiro seja diferente daquela observada na infecção por HBV e que o sistema imunológico é, de modo geral, muito eficaz na eliminação do HAV.
Hepatite C
A hepatite causada pelo vírus C (HVC) pode ser aguda e autolimitante, ou pode progredir para uma lesão hepática crônica. Pode ter relação com a hepatite auto-iume.
Hepatite induzida por drogas
Exemplo mais bem documentado de lesão hepática induzida por drogas com patogenia imunológica seja a hepatite grave que se desenvolve após a exposição ao halotano.
A lesão hepática ocasionada pelo halotano varia desde pequenas elevações nas concentrações séricas de aspartato aminotransferase (AST) até casos mais raros de insuficiência hepática fulminante (frequentemente em pacientes expostos ao halotano em mais de uma ocasião).
A doença é rara, afeta principalmente o sexo feminino e, com frequência, está associada a manifestações de distúrbio imunológico – auto-anticorpos não-órgão-específicos.
Estudos demonstram que os pacientes também apresentam uma elevada incidência de anticorpos dirigidos contra componentes hepáticos normais e, especificamente, contra antígenos relacionados ao halotano.
PERGUNTAS
1) Como é a estrutura de um aminoácido e quais os níveis estruturais que uma proteína pode assumir?
Um aminoácido é composto de um carbono, um grupo amino e um grupo carboxila, e, um radical variável. 
As proteínas podem apresentar 4 níveis estruturais sendo eles: sequenciamento de aminoácidos, folha ou beta, dobramento e associações com outros polipeptídeos.
2) O que é proteômica e qual sua importância dentro da Imunologia?
O proteoma estuda a expressão de certas proteínas específicas de uma célula, tecido ou organismo em determinado momento, conseguindo entender que as diferenças nesta expressão em situações de normalidade ou estresse geram um biomarcador para diversas doenças, como o câncer.
3) O que é uma enzima e de que forma esta consegue catalisar uma em nosso organismo?
É uma proteína responsável por catalisar diversas reações químicas. As enzimas tem sítios de ligação específicos para um substrato. Quando este substrato liga-se ocorre a produção do produto, o substrato é consumido, mas a enzima não.
4) Explique o que é uma reação antígeno-anticorpo e quais suas principais características imunológicas.
Quando é apresentado um epítopo deve ser encontrado um anticorpo especifico para ele. Assim quando o linfócito B específico é encontrado, ele faz diversos clones para secretam o anticorpo (e alguns clones se tornam células de memória). A reação antígeno-anticorpo acontece quando o anticorpo secretado encontra o antígeno livre ou associado a alguma partícula, e por complementariedade, liga-se a ele inativando-o ou marcando para as demais células de defesa. 
5) Cite uma aplicação dos anticorpos e explique a técnica molecular escolhida.
Uma das principais aplicações dos anticorpos é o teste de ELISA, onde se é acoplado a um anticorpo uma enzima e durante o teste adiciona-se o substrato da enzima dando cor e alguma reação química, permitindo a visualização de um teste positivo ou negativo. 
6) Explique quais são as características do HIV e como este consegue infectar as células humanas.
O HIV é um retrovírus de RNA fita dupla que tem tropismo pela molécula CD4+. A glicoproteína presente na superfície do envelope liga-se ao CD4+ das células hospedeira, permitindo a entrada do vírus junto com as enzimas necessárias para a replicação viral. A transcriptase reversa transforma RNA em DNA. O DNA viral vai para o núcleo onde a integrase viral integra o DNA viral ao DNA humano, criando um provírus. Ao ser lido esse genoma viral se torna um mRNA viral que será lido pelos ribossomos. Os ribossomos produzem as proteínas virais, que juntando com o RNA vão para perto da membrana, onde a protease monta o vírus. Por brotamento o vírus sai da célula criando um envelope com a membrana celular.
7) Quanto à manifestação clínica da AIDS, essa pode ser dividida em três fases. Quais são essas fases e qual a característica de cada uma?
Fase aguda: começa após 2-3 semanas da infecção. Acontece uma alta taxa de viremia, levando a apresentação de sintomas como febre, mialgia, cefaleia, exantema, entre outros.
Fase latente: os linfócitos T CD8+ passam a controlar a replicação viral matando os reservatórios virais, ocasionando na depleção progressiva dos linfócitos T CD4+. Geralmente sem sintomas.
Síndrome de imunodeficiência humana: quando a depleção do linfócito T CD4+ atinge uma taxa altíssima ocorre a queda dos linfócitos T CD8+, desta forma a replicação viral volta a aumentar. Com o sistema imunológico comprometido o indivíduo torna-se suscetível a doenças oportunistas e doenças neoplásicas.
8) A transmissão do HIV foi polêmica por muitos anos, o que gerou preconceito e ajudou na propagação do vírus. Assim sendo, explique quais são as formas de transmissão do HIV, bem como a prevalência da doença.
O HIV atua com quatro mecanismos de transmissão: contato sexual, via parental, mãe-feto e transfusão sanguínea. A prevalência é 1,4 homens para 1 mulher e tem sido mais alta entre a população hétero, devido ao não uso de preservativos de forma correta e ao não diagnósticos dos assintomáticos.
9) Uma vez que a AIDS ainda não possui uma cura, os tratamentos atuais baseiam-se no controle da doença. Explique como isto é feito.
Para controlar o AIDS é necessário o uso de imunossupressores em uma tentativa de impedir a depleção das células T CD4+. Também são usados antivirais como: inibidores de proteases e inibidores da transcriptase reversa, em uma tentativa de diminuir a taxa de replicaçãoviral. Hoje em dia são utilizados três medicamentos em conjunto para o controle da AIDS.
10) Quais são os principais métodos diagnósticos da doença?
A partir de 2-3 semanas é feita o teste de ELISA para testar se há o antígeno do HIV. Antes disso é utilizado o teste de PCR para encontrar o genoma viral.
11) A hepatite auto-imune (AIH) é uma doença grave que pode resultar em morte. Assim sendo, quais são os principais aspectos imunológicos dessa doença?
A hepatite auto-imune tem por aspectos imunológicos:
· Deficiência das células T supressoras de antígenos de membrana fígado-específico (como LPS e ASGPR).
· Auto-anticorpos contra antígenos de membrana fígado-específico.
· Expressão anormal pelo HLA de classe II de peptídeos auto-antigênicos na superfície dos hepatócitos. Devido a expressão os hepatócitos tornam-se suscetíveis as células NK.
12) Quanto à colangite esclerosante auto-imune, de que forma essa doença se assemelha à AIH?
Semelhante a AIH a Colangite Esclerosante auto-imune também é causa pela presença de auto-anticorpos inespecíficos e fígado-específicos. 
13) A cirrose biliar primária é uma patologia que geralmente resulta em cirrose hepática. Quais são as vias que levam a esse problema?
Ocorre um infiltrado linfoide portal onde a células T CD8+ atuam atacando as células epiteliais biliares devido a apresentação de peptídeo mitocondrial associado a HLA I, o que leva a destruição dos pequenos e médios ductos biliares provocando um colestase e fibrose. Com o tempo leva a um quadro de cirrose devido a não excreção da bile e pela reação inflamatória crônica.
14) Dentre as hepatites virais, a hepatite B é a mais bem caracterizada. Assim sendo, explique a patologia relacionada ao HBV.
Ao infectar os hepatócitos o HBV torna eles um alvo para os linfócitos T CD8+, podendo ocasionar em uma resposta normal – hepatite aguda autolimitada, resposta comprometida – hepatite crônica, ou, resposta hiperativa – insuficiência hepática fulminante. 
Alguns fatores como linfócitos infectada levando a resposta comprometida, deficiência genética em produzir interferon que acaba diminuindo a expressão do antígeno, células T supressoras passam a cumprir papel de manutenção para o antígeno viral e por fim, as mutações do vírus, juntamente com as condições do hospedeiro, a cepa e o ambiente contribuem para o agravamento da doença e possível hepatite crônica ou insuficiência hepática.
15) De forma comparativa ao HBV, discorra sobre a HAV e HCV.
A HAV age de forma semelhante ao HBV, mas não consegue produzir hepatite crônica, pois o sistema imunológico é mais eficaz.
Já a HCV não causa a insuficiência hepática fulminante, mas pode causa hepatite crônica e ter relação com a hepatite auto-imune. 
IMUNIDADE
inata
primeira defesa, não é tão específica (reconhecem os DAMPs e os PAMPs), não tem memória, APC
Resposta inflamatória (fagócitos - macrofágo e neutrófilos) - sinal clínico: quente, edema, eritema, dor, prurido
Resposta antiviral: conter que o vírus se replique mais rápidos (células NK).
EM SUMA, CONTER PARA PREPARAR O ADAPTATIVO
adaptativa
(específica, inúmeros tipos, memória, 
HUMORAL
Linfócito B - anticorpos 
(plasmócitos secretam)
servem para bactérias extracelulares 
anticorpos (IgG/ IgM/ IgE/ IgA/ IgD)
CELULAR (Linfócito T) 
Auxiliares (CD4+) - ativa os plasmócitos, ativa o CD8+, ativa a fagocitose)
Citótoxicos (CD8+) - reconhecem uma células comprometida e atacam