Agonistas e antagonistas adrenérgicos

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Giovanna Nina – Medicina Unicamp LX 
 
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Agonistas adrenérgicos 
Sinônimos: 
• Drogas simpatomiméticas 
• Drogas adrenominéticas 
• Agonistas de adrenoceptores 
 
Classificação dos simpatomiméticos: 
Se dividem em 3 classes: 
• Os agentes de ação direta (que seletivamente 
ativam alfa 1, alfa 2, beta 1, beta 2 ou beta 3) 
• Agentes de ação indireta (anfetaminas, inibidores 
de MAO/NET) *NET que responde ao término de 
ação rápida das catecolaminas = “permite 
liberação de NA no terminal simpático” 
• Agentes de ação mista (Efedrina) 
 
Agonistas de adrenoceptores alfa 1 
 
Fenilefrina: agonista alfa 1 
• Quase que totalmente idêntica a adrenalina, só 
não tem uma hidroxila na posição 4 do anel 
• Como não tem essa hidroxila = ligação menos 
eficiente = menos potente 
• Mas justamente por não ter essa hidroxila = 
menos metabolizada = permanece mais tempo 
• Se é agonista alfa 1, é usada majoritariamente 
como vasoconstritor! 
• Também é usada como agente midriático (uso 
tópico): tem o músculo radial da íris, que é rico 
em alfa 1 = quando coloca, o olho abre = pupila 
dilata, isso é midríase = então para exame de 
fundo de olho, ver o nervo óptico (tem outros 
agentes midriáticos que são mais usados do que 
fenilefrina). 
• Descongestionante nasal (uso tópico e oral): 
sempre tem fenilefrina + anestésico (paracetamol) 
+ anti histamínico 
 
 
 
(naldecon, coristina D = são fenilefrina) 
 
 
 
Metaraminol: 
• Uso intravenoso 
• Indicado para estados hipotensivos associados à 
raquianestesia (já que se é agonista seletivo alfa-1 
adrenérgico irá causar vasoconstrição), a 
hemorragias, a reações medicamentosas e ao 
choque cardiocirculatório 
• Usada para aumento da RVP e da PA 
 
Derivados imidazólicos (uso tópico) 
• Oximetazolina 
• Nafazolina 
• Nenhuma dessas sofre ação da MAO e COMT 
então efeito duradouro 
• Descongestionantes típicos, vasoconstrição 
prolongada, potencial em causar hipóxia da 
mucosa nasal, hiperemia reativa, rinite 
medicamentosa 
• Automedicação 
• Tem que tomar cuidado com crianças = gera 
alteração hemodinâmica. 
 
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Agonistas de adrenoceptores beta 
 
 
 
Isoproterenol (protótipo) 
• Em geral, as drogas agonistas beta não tem ação 
nenhuma em alfas 
• (vimos sobre ele na aula de farmacologia das 
catecolaminas) 
• Dobutamina (agonista preferencial beta 1) 
• Agonista preferencial beta 1 (preferencial, 
não seletivo! Percebeu que quando em 
concentrações elevadas de dobutamina, ela 
pode sim ativar alfa 1! Mesmo que seja mais 
potente em beta 1) 
• Logo, ação direta em adrenoceptores alfa 1 e 
beta 2 
• 10x mais potente em beta, em relação aos 
demais adrenoceptores (mas para ser 
considerado beta seletivo tinha que ser 300x) 
• Pensando que beta 1 é mais miocárdio, essa 
droga é usada mais quando a pessoa tem 
insuficiência cardíaca, porque essa droga 
aumenta inotropismo (ela não tem um 
resultado muito grande em cronotropismo, 
então não usa muito em bradicardia) 
• Uso rotineiro em UTI 
• Aumenta débito cardíaco (lembrando que DC 
= Força X frequência; inotropismo positivo = 
aumento da força de contração cardíaca) 
• Usado em indivíduos em sepse = porque tem 
insuficiência cardíaca 
 
 
 
EXERCÍCIO 1: 
 
 
 
Resolução: 
Um paciente com DC baixo que toma propranolol 
(beta bloqueador não seletivo) tomou dobutamina = 
não vai aumentar o DC porque a dobutamina não vai 
conseguir se ligar a beta 1, já que os receptores beta 
tão bloqueados, o DC não vai ser alterado. Mas a RVP 
vai aumentar, porque como dobutamina não se liga a 
beta 1, vai se ligar a alfa 1 (alternativa C). 
 
Agonistas seletivos B2-adrenérgicos: 
• Os broncodilatadores mais potentes 
(principalmente em casos de asma e DPOC) 
• Uso principalmente por inalação (para agir direto 
no pulmão, para não vazar para circulação 
sistêmica) 
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• Associação com corticoide inalado (o pilar 
terapêutico da asma é broncodilatador + anti-
inflamatório (corticoide) 
• São divididos em 3 classes: (o que diferencia é a 
duração da broncodilatação, e não a potência em 
si): 
• Ação curta (SABA): fenoterol, salbutamol, 
terbutalina, procaterol 
• Ação prolongada (LABA): formoterol, 
salmeterol 
• Ação ultralonga (VLABA): indacaterol, 
olodaterol, vilanterol 
 
 
 
• Efeitos adversos: ativação do adrenoceptor Beta 2 
extrapulmonar: 
• Quando usado por via inalatória tem efeitos 
adversos bem mais discretos (taquicardia, 
arritmias, tremores) 
• Quando usado por via oral: taquicardia 
(porque ativa beta 1 e beta 2 cardíacos + 
soma à taquicardia reflexa porque beta 2 já 
estava causando vasodilatação), sobredose 
pode gerar taquiarritmias, tremores (porque 
estimula beta 2 na musculatura esquelética) 
 
Mirabegrona (agonista seletivo beta 3 adrenérgico): 
• Usado para tratamento da síndrome da bexiga 
hiperativa e incontinência urinária (aumenta a 
capacidade da bexiga) 
 
 
 
Efedrina (agonista de ação mista) 
 
 
 
 
 
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Anfetamina (agente de ação indireta) 
 
• Molécula sem hidroxila nos anéis aromáticos: não 
é metabolizada pela COMT, além disso lipofílica = 
consegue atravessar a barreira hematoencefálica, 
então tem mais efeitos no sistema nervoso 
central “efeito estimulante central” 
• Foram desenvolvidas como efedrina, mas hoje são 
drogas diferentes 
• Capacidade de desenvolver dependência física e 
tolerância 
• Efeitos simpatomiméticos periféricos na maioria 
dos órgãos 
• Em uso clínico: ritalina (para tratamento de 
TDAH), anorexígenos (hoje acho que proibidos) 
• Uso recreativo (metanfetamina, ecstasy) 
 
 
 
 
 
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Antagonistas adrenérgicos (alfa 1) 
Vamos focar nos antagonistas alfa 1 adrenérgicos 
• O alfa 1 está densamente localizado nos leitos 
vasculares (arteriais, venosos etc) 
• Quando alfa 1 é ativado, quer pelas catecolaminas 
endógenas (tanto A quando NA tem alta afinidade 
por alfa1) ou por exógenas (como fenilefrina) = 
vasoconstrição, elevando a RVP 
• Então antagonista alfa 1 = utilizado para 
diminuição da RVP, ou seja, usados em especial 
como anti-hipertensivos (hoje sabemos que 
existem medicamentos melhores, mas ainda 
muito utilizados) 
• Também usado como tratamento para HPB 
(hiperplasia benigna da próstata) 
• Os 3 antagonistas alfa 1 mais usados: 
• Prazosina 
• Doxazosina 
• Terazosina 
• Antes desses 3 usaram muito o fenoxbenzamina e 
fentolamina 
• Esses 2 são antagonistas duplo, não são 
seletivo o alfa1, eles bloqueiam alfa 1 e alfa 2, 
o que não é interessante para apenas 
hipertensão 
• Fentolamina ainda é usado para disfunção 
erétil 
• Tansulosina é pouco usado, inclusive é estranho 
se ver sendo usado para hipertensão 
• Tem grau de seletividade para subtipo 1 A 
dentre as alfas 1 
 
EXPERIMENTO: 
• Voce aplicou a fenilefrina (que é agonista alfa 1) = 
faz pico de hipertensão, já que alfa 1 é 
vasoconstritor 
• Depois coloquei um bloqueio alfa 1 adrenérgico = 
então vai bloquear e aí a pressão abaixa de volta 
• Deixa de fazer vasoconstrição 
• Mas depois, se eu colocar fenilefrina novamente = 
não vai acontecer nada com a pressão, porque to 
com o bloqueador 
 
 
 
o mesmo experimento com noradrenalina: 
• Faz pico de pressão (NA se liga aos receptores alfa 
1, vasoconstrição), mas volta mais rápido, tanto 
por ser metabolizada, mas principalmente por 
NET que recapta 
• Depois coloca bloqueador alfa 
• Então não vai elevar a RVP 
• Mas o beta 1 cardíaco está livre: então quando 
aplicar NA, o débito cardíaco vai elevar = se 
elevar o débito cardíaco, então a pressão vai 
aumentar (mesmo que não aumente a RVP) 
• Mas obviamente esse pico de pressão é 
menor do que o anterior 
 
 
 
O mesmo experimento com adrenalina:• Também faz pico de pressão (vasoconstrição 
pelos receptores alfa 1) 
• Coloca bloqueador com alfa 
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• Um detalhe da adrenalina: afinidade com beta 2, 
o que a noradrenalina não tinha 
• Então alfa 1 está bloqueada, então o que o 
adrenalina ve na sua frente é alfa 2 e beta 2 
• Alfa 2 = vai elevar débito cardíaco (que é o 
que a noradrenalina fazia) 
• Beta 2 = vai fazer vasodilatação 
• No caso, os efeitos no leito vascular predominam: 
a vasodilatação predomina = pode acontecer 
então de ter queda na pressão = hipotensão 
 
 
 
Quais os usos dos antagonistas alfa 1 adrenérgicos? 
• Para tratamento da hipertensão arterial 
• Tratamento da hiperplasia benigna da próstata 
• Tratamento do neuroblastoma / 
feocromocitoma 
• Hiperreflexia autonômica em indivíduos com 
lesão medular (descarga em massa de 
catecolaminas) 
• Vimos os 3 mais usados 
• Prazosina = quase exclusivamente anti-
hipertensiva 
• Antagonista reversível e seletivo para 
adrenoceptores alfa 1 (passa um tempo e 
para de bloquear, não é irreversível) 
• Mas não discrimina os subtipos: bloqueia 
igualmente alfa 1 A, 1B, 1D 
• Inibição da vasoconstrição pelas 
catecolaminas endógenas 
• Queda da RVP 
• Portanto, queda de pressão arterial 
• Lembrando que não interfere em 
frequência cardíaca (quem faz isso é beta 
1) 
• Mas se o antagonista acabar gerando uma 
vasodilatação exagerada = ao nível do 
coração, pode gerar uma taquicardia 
reflexa (era o caso das 2 drogas 
antigamente utilizadas). Se for um 
paciente idoso e cardiopata é ruim. 
Também pode dar hipotensão postural 
leve. 
• Bloqueiam seletivamente alfa 1, deixando 
beta 2 livre para dilatar o quanto for o 
caso, então não devem interferir na 
vasodilatação 
 
 
 
• As outras 2 para hipertensão + hiperplasia 
prostática: 
• Prazosina, cloridrato 
• Minipress = nome comercial 
• Para hipertensão primária 
• Meia vida de 2 a 6 hrs = ruim, porque aí 
tem que tomar 3x ao dia (se idoso = ruim) 
• Eventualmente pode gerar hipotensão 
postural ou ortostática (quando levanta = 
o idoso acorda de noite para ir ao 
banheiro, gera hipotensão, cai, quebra 
bacia) 
• Tem estudos que diz que prazosina 
melhora o perfil lipídico, mas não é uma 
droga usada para isso, só é conveniente se 
o paciente tem colesterol alto, diabetes 
• Pode ser utilizado isoladamente ou 
combinado com outras drogas 
• as 3 tem o duplo anel benzênico 
• vimos que os últimos 2 são usados para HBP 
ou HPB 
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• no homem mais velho é uma hiperplasia 
que acontece normalmente, benigna 
• o normal é a próstata não fazer pressão 
sobre a uretra, então elimina a urina fácil 
• mas o que acontece com o homem: 
próstata começa a crescer com a idade, 
então começa a pressionar a uretra, 
impedindo o homem de eliminar 
facilmente a urina, essa obstrução crônica 
gera os “sintomas do trato urinário 
inferior”, diminui o calibre da uretra, 
dificultando a passagem de urina 
• jato urinário fraco 
• demora para iniciar a micção 
• necessidade frequente de urinar a noite, 
acorda a noite inteira 
• presença de sangue na urina, pelo esforço 
de urinar 
• urgência de urinar, vontade repentina 
• pode dar infecção urinária 
• então a HBP é consequência de 2 fatores: 
• aumento da massa prostática 
(fazendo compressão na uretra) 
• a próstata tem muito músculo liso = 
se aumentou de tamanho = maior 
área com receptores para alfa 1 
• inicialmente o médico vai recomendar 
inibidores 5-alfaredutase (efeito final 
lento, demora uns 6 meses para ver se 
melhora, é a enzima que converte 
testosterona em DII acho). E depois o 
antagonista alfa 1. Pode usar a 
monoterapia (1 dos 2 medicamentos) ou 
os 2 combinados 
• se não funcionar = precisa fazer ressecção 
prostática cirúrgica (RTU = ressenção 
transuretral da próstata) 
• muitas vezes gera ejaculação 
retrógrada (joga para dentro do 
corpo) 
 
 
 
• Terazosina 
• derivada da prazosina 
• também não é específico para subtipos, 
bloqueia igualmente alfa 1A, 1B, 1D 
• meia vida de 12h (melhor que prasozina) 
• 18h de duração de efeito = vai precisar tomar 
1X ao dia 
• Também usada para hipertensão + HPB 
• Alguns estudos mostram que reduzem o 
componente dinâmico da HPB. Mas outros 
mostram que a droga inibe a proliferação 
celular e induz a apoptose das musculatura 
lisa (ou seja, impacto da droga no 
componente da massa no HPB, porém tudo 
isso foi estudo in vitro, não no humano) 
 
• Doxazosina 
• Também bloqueiam igualmente os três 
subtipos 
• meia vida de 20hrs 
• duração de efeito de 36hrs, certamente 
apenas 1X ao dia 
• cardura = nome comercial 
• também para hipertensão arterial e HPB 
 
• Tansulosina 
• Família de drogas que bloqueia seletivamente 
subtipo alfa 1 A (o que está em grande 
quantidade no tecido prostático!) 
• Então droga usada essencialmente para 
tratar HPB 
• Não é usada como anti-hipertensivo!! Não 
tem muito efeito na pressão 
• Farmacocinética ruim = a meia vida é só de 5 
a 10 hrs 
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Por bloquear esse subtipo = pode causar distúrbio de 
ejaculação, em especial ejaculação retrógrada 
(em vez do esperma ser ejaculado para fora, ele 
volta para a bexiga urinária) 
 
Agonistas adrenérgicos (alfa 2) 
 
• Clonidina 
• Foi muito usada, reduz pressão, mas não 
deveria ser usada mais 
• Foi desenhada como descongestionante nasal, 
para pingar, por efeito vasoconstrição que 
tem 
• Mas viu que a pessoa ficava com hipotensão, 
bradicardia e sonolento = viu que ela tinha um 
efeito central 
• Então passo a usar com anti-hipertensivo, foi 
muito usado para isso, mas hoje não mais 
• Chegou a ser usada para glaucoma, para 
reduzir pressão no globo ocular 
 
 
 
• Metildopa 
• Anti-hipertensivo de ação 
predominantemente central 
• É uma pró-droga (ela é transformada 
biologicamente) 
• Quando a droga chega nos neurônios 
simpáticos do SNC, a enzima que 
transformava DOPA em Dopamina (na via das 
catecolaminas) reconhece a droga e 
transforma alfa-metildopa em alfa-metil-
dopamina. Se antes a dopamina virava 
noradrenalina, agora então, a alfa-metil-
dopamina vira alfa-metil-noradrenalina. A 
alfa-metil-noradrenalina então causa efeito 
anti-hipertensivo 
• Como se incorporada à via 
• Ainda tem inconclusões, mas acredita que 
a alfa-metil-noradrenalina é anti-
hipertensiva por ser agonista alfa 2, tendo 
influência no organismo inteiro, mas em 
especial em nível de SNC 
• Usada para tratamento da hipertensão 
gestacional 
• Por que se usa uma droga tão antiga se 
hoje temos anti-hipertensivos melhores? 
• Porque o tempo de uso mostrou que 
ela não acarreta risco nem para mãe 
nem para o feto = diminui risco de 
aborto, ausência de efeitos adversos 
para feto 
• O fato de ser droga muito antiga 
permitiu observar isso 
• Claro que se não estiver sendo 
efetiva, aí usa outras drogas 
• Efeitos colaterais: sedação transitória, 
boca seca, bradicardia, anemia (mas 
nenhum efeito significante suficiente para 
a mãe parar de usar na gestação) 
 
 
 
 
 
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• Apraclonidina e brimonidina 
• São derivados da clonidina usado para 
glaucoma, mas não é a primeira opção de 
tratamento 
• Glaucoma é pressão intraarterial, precisa ser 
tratado para não evoluir para cegueira! 
• Apraclonidina: uso tópico não sai para cair no 
sangue. Mas a brimonidina sai do local sim, e 
aí pode afetar a pressão arterial, ir para SNC, 
mas se isso tá sendo efetivo para glaucoma 
não é suficiente para interromper o 
tratamento 
• A 1 não atravessa a barreira 
hematoencefálica mas a 2 sim (apesar de 
que pouco atravessa) 
 
 
 
 
 
 
 
 
RESUMO DO USO CLÍNICO DE AGONISTAS 
E ANTAGONISTAS SIMPÁTICOS: