Antipsicóticos

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Antipsicóticos 
 PSICOSE 
→ É uma síndrome, conjunto de sintomas no 
qual a capacidade mental, resposta afetiva, 
a capacidade de reconhecer a realidade, 
de se comunicar e de se relacionar com 
outras pessoas estão prejudicados 
→ Presença de delírios e alucinações 
• DELÍRIOS: Falsas interpretações de 
percepções e experiências, crença errada 
mantida com grande convicção 
 
• ALUCINAÇÕES: Modalidade sensorial 
(auditiva, visual, olfativa, gustatória e tátil) 
 
 
 Transtornos nos quais a psicose é 
acha característica definidora 
→ Esquizofrenia 
→ Transtorno psicótico induzido por drogas 
(anfetaminas) 
→ Transtorno psicótico breve (delírios) 
 Transtornos nos quais a psicose é 
acha característica associada 
→ Mania (elevação anormal do humor- 
euforia) 
→ Depressão: com componente maníaco 
(devem ser administrados antidepressivos + 
antipsicóticos) 
→ Transtornos cognitivos 
→ Demência de Alzheimer 
→ Primeiro episódio em adolescentes ou 
adultos jovens – não é doença de idosos
→ Afeta em torno de 1% da população
→ 25 a 50% dos esquizofrênicos tentam suicídio
→ Expectativa de vida 30 anos mais curta
→ Incidência possui um caráter genético
→ Causa desconhecida 
→ Doença crônica 
→ Demência precoce 
→ Controlável pois existe tratamento, porém 
não tem cura 
Objetivos terapêuticos 
• Controlar sintomas associados 
• Abolir sintomas psicóticos 
• Prevenção de surtos 
• Tratar sintomas negativos 
Critério diagnóstico para a esquizofrenia 
→ Segundo o DSM-IV 
• Deve durar, no mínimo, seis meses ou mais 
• Nesse período, deve ocorrer pelo menos um 
mês de delírios, alucinações, fala 
desorganizada, comportamento 
desorganizado ou catatônico (paralisação) 
Sintomas 
→ Sintomas positivos: excesso das funções 
normais (excesso atividade dopaminérgica) 
• Delírios, alucinações, exageros na fala, na 
comunicação, comportamento e agitação 
→ Sintomas negativos: redução das funções 
normais (redução atividade dopaminérgica) 
• Pobreza de relacionamento, passividade, 
atenção prejudicada, problemas na 
produção do pensamento e ausência de 
prazer (anedonia), ausência de desejo 
(abulia), embotamento afetivo 
• Sintomas Cognitivos: distúrbios de 
pensamento e uso estranho da linguagem 
• Sintomas Agressivos: problemas no controle 
de impulsos (abusos verbais, físicos e ataques 
à outros indivíduos, automutilação e suicídio) 
• Sintomas Depressivos e Ansiosos: culpa, 
tensão, irritabilidade e preocupação 
Causas da esquizofrenia 
→ Base biológica permanece desconhecida 
→ Mas é comprovado que o neurotransmissor 
dopamina é papel-chave 
→ Serotonina também pode contribuir para a 
doença 
• Tirosina: obtida na dieta 
• L-DOPA: precursor para dopamina 
• A dopamina é armazenada em uma 
vesícula através de um transportador 
vesicular 
• MAC: degrada dopamina 
• Receptores dopaminérgicos ou 
autorreceptores 
 
4 VIAS DOPAMINÉRGICAS ESSENCIAIS
 
Via dopaminérgica nigroestriatal
→ Nasce no tronco e se projeta da substância 
negra para os gânglios da base e estriado 
(controla funções motoras e movimento) 
→ Diminuição da dopamina: transtornos de 
movimentos, como rigidez, tremor, lentidão, 
falta de movimentos ou movimentos 
retorcidos (efeitos colateraisextrapiramidais) 
→ Sintomas do parkinson (extrapiramidais) 
Via dopaminérgica mesolímbica 
→ Via alterada na esquizofrenia 
→ Nasce na área tegumental ventral do 
tronco (ATV) e se projeta no sistema límbico 
(nucleus accumbens) 
→ Sistema límbico: comportamento 
emocional, alucinações, delírios e distúrbios 
do pensamento, relacionada a sensações 
prazerosas, euforia de drogas de abuso 
→ Aumento da dopamina: sintomas positivos 
psicóticos 
Via dopaminérgica mesocortical 
→ Via alterada na esquizofrenia 
→ Nasce na ATV e se projeta para 2 áreas: 
Dorsolateral (DLPFC) e Ventromedial (VMPFC) 
→ Baixa da dopamina: sintomas negativos 
(ausência de prazer, ausência de desejo) e 
cognitivos, atenção prejudicada 
Via dopaminérgica tuberoinfundibular 
→ Não está alterada na esquizofrenia 
→ Nasce no hipotálamo e faz projeções para 
a hipófise anterior e controla a secreção de 
prolactina 
→ Dopamina faz controle inibitório da 
prolactina 
→ Hiperprolactinemia: Funcionamento 
anormal (↓ níveis Dopamina – ↑ níveis de 
prolactina): secreções de mama 
(galactorreia), menstruações irregulares, 
ginecomastia e disfunção sexual 
 
Fármacos Antipsicóticos 
→ Desenvolvido na década de 1950: 
Clorpromazina – Efeitos Antipsicóticos 
→ Ocorrência de Neurolepsia: lentificação ou 
ausência de movimentos motores, ausência 
emocional e indiferença afetiva 
neurolépticos 
→ Antagonistas dopaminérgicos 
 
Hipótese dopaminérgica mesolímbica 
para sintomas positivos esquizofrenia 
• Importante papel no comportamento 
emocional, alucinações, delírios e distúrbios 
do pensamento 
• Aumento de dopamina no nucleus 
accumbens 
• Hiperatividade mesolimbica: sintomas 
positivos na esquizofrenia 
 
ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS AINDA EM USO: 
→ CLORPROMAZINA (Amplictil®) 
• 25 mg/3 a 4 vezes ao dia (1600 mg/dia) 
• Psicoses agudos, ou no controle de psicoses 
de longa evolução. 
→ FLUFENAZINA (Flufenan®) 
• 2,5 a 10mg/3x/dia 
• Controle das desordens psicóticas, 
monitoramento da esquizofrenia, estados 
maníacos e outras psicoses 
→ HALOPERIDOL (Haldol®) 
• 0,5 a 2 mg, 2 a 3 x/dia 
Manutenção: 1 e 15mg/dia 
• Delírios e alucinações na esquizofrenia 
aguda e crônica 
→ PIMOZIDA (Orap®)• 2 a 4 mg/dia (20mg) 
• Alivia distúrbios que afetam pensamentos, 
sentimentos ou comportamento. 
→ SULPIRIDA (Dogmatil®) 
• 400 a 600mg, 2x/dia (1200mg) 
• Doenças mentais e no tratamento da 
esquizofrenia 
→ TIORIDAZINA (Melleril®) 
• 100 a 600mg/dia (800mg) 
• Esquizofrenia crônica ou exacerbações 
agudas não responsivas ao tratamento com 
outros fármacos 
 
 MECANISMO DE AÇÃO DOS 
ANTIPSICÓTICOS CONVENCIONAIS 
→ Neurolépticos: Bloqueio dos receptores 
dopaminérgicos D2 
 
Estimulação via dopaminérgica na 
esquizofrenia não tratada 
 
Via Mesolímbica 
→ Se há o excesso de dopamina na região 
mesolímbica → sintomas positivos 
→ Fármacos bloqueiam os receptores no 
nucleus accumbens → dopamina não se liga 
→ não modula sua resposta → queda da 
dopamina 
→ A desvantagem é que como há 
receptores D2 por todo corpo, ele iria se 
ligar em todos → mais efeitos colaterais
 
Via Mesocortical 
→ Essa área já não possui dopamina → 
sintomas negativos → fármaco ainda 
bloqueia os receptores → diminui mais ainda 
a quantidade de dopamina 
→ Aumento dos sintomas negativos
 
Via Nigroestriatal 
→ Fármaco antagonista D2 → bloqueia o 
estriado → corpo entende que não tem 
dopamina (fármaco bloqueando) 
→ Automaticamente, não vão ser controlado 
os movimentos (precisam de dopamina) 
→ Sintomas extrapiramidais (tremor, rigidez, 
ausência de movimento, etc) 
→ Parkinson medicamentoso
 
Via Tuberoinfundibular 
→ Dopamina faz um controle inibitório da 
prolactina → fármaco bloqueia o receptor 
D2 → perde o controle da dopamina sob a 
prolactina → aumenta prolactina 
(hiperprolactinemia) 
 
 
Mecanismo de ação dos 
Antipsicóticos Convencionais
 
EFEITOS ADVERSOS 
→ Sintomas extrapiramidais 
• Acatisia: impossibilidade de estar parado 
(inquietação, ansiedade, agitação) 
• Tremor 
• Rigidez 
• Parkinson Farmacológico 
• Distonia Aguda: contração que afeta de 
modo regular um ou vários músculos 
TRATAMENTO 
→ Ajuste da dose 
→ Fármacos anticolinérgicos como a 
Benzotropina ou Biperideno 
→ Uso de benzodiazepínicos como o 
Clonazepam – sedação 
→ Fármacos anticolinérgicos como a 
Benzotropina ou Biperideno – bloqueio de 
acetilcolina (obrigatoriamente prescrito junto 
com esse tipo de fármaco) 
• Falta de dopamina no estriado → perda do 
controle dos movimento 
• Fisiologicamente, há um balanço da 
dopamina sobre a acetilcolina (regulação 
do movimento) 
• Dopamina inibe a liberação de acetilcolina 
(muita dopamina = pouca acetilcolina) 
 
• A dopamina se liga em receptores D2 
presentes no interneurônio colinérgico → 
inibe a liberação de acetilcolina. 
• Uso do antipsicótico, bloqueia receptores 
D2 e aumenta a liberação de acetilcolina no 
estriado, prejudicial para o movimento 
(agrava transtornos de movimento) 
• O médico sabendo disso, prescreve o 
anticolinérgico que bloqueará os receptores 
no estriado 
Outros efeitos colaterais
 
FARMACOCINÉTICA 
→ Via Oral (tratamento crônico) e Intra 
Muscular (agudamente psicóticos) 
→ Altamente lipofílico (hidrossolúvel) 
→ Efeitos biológicos de doses únicas persistem 
por pelo menos 24h (dosagem 1x/dia) 
→ Liga-se altamente as proteínas plasmáticas 
(albumina) que segura o fármaco no sangue, 
por isso a ação/biodisponibilidade alta 
→ Extenso metabolismo pela CYP (fase I) e 
glicuronidação (fase II) 
→ Excretados na urina como metabólito inativo 
→ Não são inibidores importantes das enzimas 
CYP – não vão influenciar em outros 
fármacos, porém são influenciados 
→ Exceções: Clorpromazina e Tioridazina 
inibem a CYP2D6 
→ Meia vida plasmática de vários AP é 
alterada por indução ou inibição de CYP 
hepática 
O QUE TORNA UM 
ANTIPSICÓTICO ATÍPICO? 
→ A dúvida farmacológica aqui é o que fazer 
quando se deseja diminuir a DA na via 
mesolímbica para tratar sintomas + e 
simultaneamente aumentar a DA da via 
mesocortical para tratar os sintomas 
negativos e cognitivos, deixando ainda 
inalterada a via nigroestriatal e 
tuberoinfundibular para evitar efeitos 
colaterais 
 
Antipsicóticos Atípicos 
→ Bloqueio simultâneo de receptores 
dopaminérgicos D2 e serotoninérgicos 5-HT2A 
→ Baixos índices de sintomas extrapiramidais 
e eficácia nos sintomas negativos 
→ Melhora nos sintomas positivos 
 CLOZAPINA (Leponex®) 
- Dose inicial: 12,5 mg, 2x/1 dia 
25mg, 2x/2 dia 50mg 
- Até 300mg/dia 
 
 OLANZAPINA (Zyprexa®) 
- 5 e 20 mg, Esquizofrenia 
15 mg, Mania (ou episódios mistos) 
associada a transtorno bipolar 
 
 RISPERIDONA (Risperdal®) 
- A dose inicial recomendada é de 
2 mg/dia, até 4mg 
 
 QUETIAPINA (Seroquel®) 
- Dose inicial: 50mg/dia 
- Manutenção: 400 a 800 mg/dia. 
- Tratamento da esquizofrenia: 
monoterapia ou adjuvante nos 
episódios de mania associados ao TB, 
episódios de depressão associados ao 
TB, manutenção do TB (episódios 
maníaco, misto ou depressivo) em 
combinação com os estabilizadores 
de humor lítio e monoterapia na 
manutenção no TB 
 
 ZIPRASIDONA (Geodon®) 
- Tratamento de esquizofrenia e TB 
- A dose inicial recomendada é de 40 
mg duas vezes ao dia (160mg) 
 ARIPIPRAZOL (Abilify®) 
- Tratamento de esquizofrenia e TB 
10 mg/dia ou 15 mg/dia uma vez ao 
dia, 15 mg, 1vez ao dia monoterapia 
ou como terapia adjuntiva com lítio no 
TB 
 
RECEPTORES SEROTONINÉRGICA 
→ Receptores 5HT1A e 5HT2A têm ações 
opostas na regulação da liberação de DA: 
• Quando a serotonina se liga no receptor 
5HT2A é um freio dopaminérgico 
• Quando a serotonina se liga no receptor 
5HT1A é um acelerador dopaminérgico 
 
→ Observaram que a serotonina modulava a 
liberação de dopamina → receptor de 
serotonina está no neurônio de dopamina. 
→ Receptores serotoninérgicos presentes no 
neurônio dopaminérgico = heteroreceptores 
(regula liberação de outro neurotransmissor) 
• Região Mesocortical: ↓ Dopamina 
• Região Mesolímbica: ↑ Dopamina – a 
preocupação era o aumento da dopamina 
na região mesocortical 
→ Receptor 5HT2A é um freio dopaminérgico: 
Diminui liberação de dopamina e estimulaliberação de glutamato. 
• Quando a serotonina entrava no receptor 
5HT2A em um neurônio dopaminérgico 
diminuía a dopamina.
 
 
Teoria Serotoninérgica da 
Esquizofrenia - 
→ Neurônio nasce no núcleo dorsal da rafe e 
projeta-se para o córtex (região 
mesocortical) → libera serotonina que 
interage com os receptores 5HT2A e inibe a 
liberação de dopamina (inibe receptor) 
→ Administração de antipsicótico atípico 
(antagonista 5HT2A) → bloqueio 
serotoninérgico e dopaminérgico → 
antagonismo serotoninérgico reverte o 
antagonismo dopaminérgico → aumento da 
dopamina 
→ Necessidade de diminuir a dopamina na 
região mesolímbica: melhorar os sintomas 
positivos 
→ Quando há pouca dopamina liberada na 
região mesocortical → sintomas negativos. 
→ Quando há muita dopamina liberada na 
região mesolímbica → sintomas positivos. 
→ Região Mesocortical: Nos neurônios 
dopaminérgicos a serotonina se liga e diminui 
a dopamina → prejudicial (pois já tem 
pouca). O fármaco bloqueia o receptor de 
serotonina e aumenta dopamina → abolição 
dos sintomas negativos 
→ Região mesolímbica: Nos neurônios 
glutamatérgicos a serotonina se liga e 
aumenta glutamato (excitatório) → estimula 
neurônios dopaminérgicos e aumenta 
dopamina → prejudicial. O fármaco bloqueia 
o receptor de serotonina, diminui glutamato 
e dopamina → melhora dos sintomas 
positivos 
 
 
Como antipsicótico atípico pode 
melhorar sintomas positivos? 
 
→ Antagonista de R 5HT2A + R 5HT2A → 
aumenta liberação de DA e diminui a 
liberação de glutamato
 
→ 5-HT → liga R5HT2A → diminui a liberação 
de dopamina 
→ Antagonista de R5HT2A → aumenta a 
liberação de dopamina 
→ Fármaco: aumenta a liberação dopamina 
mesocortical → melhora sintomas negativos 
→ 5-HT → liga R5HT2A neurônio glutamato → 
aumenta liberação de glutamato 
→ Antagonista de R5HT2A → diminui a 
liberação glutamato 
→ Diminui a estimulação da via dopamina 
para via mesolímbica → diminui dopamina → 
melhora sintomas positivos
 
→ 5-HT → liga R5HT2A → diminui a liberação 
de dopamina 
→ Antagonista de R5HT2A → aumenta a 
liberação de dopamina 
→ Aumenta a liberação dopamina 
nigroestriatal → melhora sintomas SEP
 
→ Dopamina tem controle negativo sobre 
prolactina, ou seja, ↑Dopamina ↓Prolactina 
→ Serotonina tem controle positivo sobre a 
prolactina, ou seja, ↑ 5HT + R5HT2A 
↑Prolactina 
→ Fármaco antipsicótico típico bloqueia D2 
→ diminui a ação da dopamina e aumenta a 
prolactina – efeitos colaterais 
→ Fármaco antipsicótico atípico bloqueia 
5HT2A: diminui a liberação de prolactina