Metabolismo de ácidos nucleicos

Prévia do material em texto

Metabolismo de ácidos nucleicos 
 Ácidos nucleicos – estrutura: 
 
Digestão de ácidos nucleicos: 
- O pH ácido do estômago ajuda a 
desenovelar um pouco da molécula 
de DNA. 
- As ribonucleases e as 
desoxirribonucleases pancreáticas 
vão sendo liberadas no intestino, 
fazendo a degradação de moléculas 
grandes (DNA e RNA) em moléculas 
menores (oligonucleotídeos). As 
ribonucleases e desoxirribonucleases 
são endonucleases: elas vão fazer a 
quebra da estrutura pelo meio dela, 
gerando pedaços menores. 
- As fosfodiesterases 
(exonucleases) pancreáticas vão 
liberando monodesoxirribonucleotídeos ou monorribonucleotídeos. As exonucleases vão fazendo a 
quebra de ligações pela parte mais externa, liberando estruturas formadas apenas por um nucleotídeo. 
As mononucleotidases (fosfatases) intestinais vão liberar desoxirribonucleosídeos e 
ribonucleosídeos. Os nucleosídeos não têm fosfato, portanto podem ser absorvidos pelos enterócitos. 
Isso porque o fosfato impede a passagem pela membrana. 
 
- As purinas e as pirimidinas, quando vão sendo degradadas, já serão degradadas para serem 
excretadas depois, ou seja, não necessariamente elas serão absorvidas. Ou seja, as purinas e 
pirimidinas podem ser degradadas completamente sem necessariamente serem incorporadas junto com 
a pentose. Dessa forma, é possível ter a degradação das purinas e pirimidinas isoladamente, e também 
é possível ter a absorção da pentose com a base nitrogenada (o grupo fosfato já foi perdido) e depois a 
degradação. 
- Na degradação, a purina e a pirimidina serão separadas da ribose ou da desoxirribose. Componentes 
nitrogenados não são armazenados: eles são ou utilizados ou excretados. 
 
 
Catabolismo das purinas: 
- A molécula liberada a partir dessa degradação é o ácido 
úrico. 
- Bases púricas: adenina e guanina. 
- A base nitrogenada vem de uma AMP (adenosina 
monofosfato). Ela perde o fosfato, virando adenosina, que 
liberará o grupamento amina, virando inosina. A inosina irá 
perder a pentose, liberando a hipoxantina. Hipoxantina e 
xantina são metabolizadas por uma enzima chamada 
xantina-oxidase. A xantina-oxidase vai converter 
hipoxantina em xantina e xantina em ácido úrico. 
- A GMP (guanosina monofosfato) perde o fosfato, virando 
guanosina, que liberará ribose, virando guanina. 
Se há muito ácido úrico sendo liberado, o metabolismo está 
mais acelerado, precisando liberar mais ácido úrico. Se há 
muito mais ácido úrico do que pode ser liberado, ele tende 
a se acumular, formando cristais. Eles formam cristais 
porque são poucos solúveis. Esses cristais costumam se 
acumular mais nas articulações, porque elas têm uma 
estrutura mais lipídica, sendo menos hidrofílica. 
- Gota: acúmulo de acido úrico na forma de cristais nas 
articulações. Alimentação rica em ácidos nucleicos e ação 
excelente da xantina-oxidase. 
- Um medicamento para tratar a gota deve inibir a enzima 
xantina-oxidase, para inibir a liberação de ácido úrico. 
Com isso, ele irá diminuir a formação de ácido úrico e 
aumentar os níveis que irão ser liberados de hipoxantina e xantina, que são mais solúveis, tendo assim 
maior facilidade para serem liberados na urina. 
- A hipoxantina e a xantina são mais hidrossolúveis do que o ácido úrico. Como o ácido úrico não é tão 
hidrossolúvel, ele forma cristais e se acomoda em locais que tenha maior concentração lipídica. 
- Pesquisar mecanismo de ação do alopurinol e qual a doença relacionada à deficiência de 
adenosina desaminase. 
 
Rota de salvação das purinas: 
- Nesse caso, em sua maioria, as purinas 
livres serão reaproveitadas nessa rota. 
- No caso da adenina, a adenina irá se 
associar ao PRPP, que será catalisado 
pela adenosina-fosforribosil-
transferase, e a adenina será convertida 
em AMP. 
- No caso da guanina e hipoxantina, são 
reaproveitadas com a mesma enzima, que 
é a HPRT (hipoxantina-guanina 
fosforribosil transferase), nessa reação 
da guanina haverá a participação do PRPP 
que é adicionado a estrutura da guanina, 
nesse caso, será adicionado fosfato e ribose a essa guanina que se transformará em GMP. 
- Enquanto que na reação da hipoxantina, haverá a adição do PRPP, catalisada pelo HPRT, que irá 
produzir IMP. 
- Essa rota salva bases nitrogenadas (guanina, adenina e hipoxantina), que voltam a sua estrutura de 
monofosfato. 
- O PRPP será uma molécula aceptora da base nitrogenada, assim, fornece a pentose e o grupo fosfato. 
 
A molécula PRPP: 
- O PRPP pode ser obtido da ribose-5-fosfato. 
- A ribose-5-fosfato será 
liberada quando há a 
separação da base 
nitrogenada da pentose, 
quando ela é uma ribose, 
havendo uma reação 
catalisada pela enzima 
fosfomutase que converte ribose e fosfato em ribose-5-fosfato. Essa pentose também pode ser obtida 
pela via das pentoses, então sempre terá ribose-5-fosfato disponível. 
- A ribose-5-fosfato será convertido em PRPP com a ajuda da enzima PRPP sintetase, que irá utilizar 
ATP, liberando AMP. Essa utilização de ATP vai permitir que tenha uma molécula trifosfato, liberando 
uma molécula monofosfato, ou seja: em algum lugar ficará 2 fósforos: eles irão para o PRPP (5-
fosforibosil-1-pirofosfato). 
- Na ribose-5-fosfato, há um fosfato no carbono 5. O PRPP continua tendo um fosfato no carbono 5, 
mas o carbono 1 ganha um pirofosfato. 
- O PRPP é importante para a rota de salvação e na via de síntese de purinas e pirimidinas. 
- Salvação de hipoxantina: há excesso de hipoxantina e é desejado salvá-la. A hipoxantina vai ser salva 
com a ação da enzima HPRT, entrando no carbono 1 do PRPP. 
Guanina + PRPP = GMP + pirofosfato 
 Hipoxantina + PRPP = IMP + pirofosfato 
- Na rota de salvação, a PRPP será uma molécula aceptora da base nitrogenada, porque ele irá fornecer 
a pentose e o grupo fosfato. 
 
Catabolismo das pirimidinas: 
- Pirimidinas: citosina, uracil e timina. 
- A citosina não tem uma rota de degradação exclusiva: ela 
primeiro é convertida a uracil. 
- Essa degradação, seja uracil ou seja timina, vai ser utilizada para 
rota de degradação. 
- Uracil e timina são degradadas, citosina é convertida a uracil ou 
a timina. 
- Na conversão de citosina em uracil, é removido um grupamento 
amina e adicionado um oxigênio. 
- Na conversão de citosina em timina, é removido um 
grupamento amina e adicionado um oxigênio e um CH3 (grupo 
metil). 
- A degradação de uracil e timina vai ocorrer até que tenha uma 
beta-alamina sendo oriunda da uracila, e uma beta-
aminoisobutirato sendo oriunda da timina. 
- Uracil sofre uma redução, sendo convertida em dihidrouracil 
(adiciona-se hidrogênio para quebrar a ligação dupla). A 
dihidrouracil recebe água para ter seu anel aberto, sendo 
convertida em beta-ureidopropionato, que liberará CO2 e NH3, 
sendo finalmente convertida em beta-alamina. 
- Timina sofre uma redução, sendo convertida em dihidrotimina (adiciona-se hidrogênio para quebrar 
a ligação dupla). A dihidrotimina recebe água para ter seu anel aberto, sendo convertida em beta-
ureidoisobutirato, que irá perder CO2 e NH3, sendo finalmente convertida em beta-aminoisobutirato. 
- Nas duas rotas tem-se: redução -> hidratação -> desaminação e descarboxilização. 
- Os produtos finais desse catabolismo é o beta-alanina e o beta-alaninaisobutirato, porém, esses 
produtos podem ser metabolizados pelo nosso organismo, não precisando de excreção, diferente do 
catabolismo das purinas que tem como produto final o ácido úrico, que é excretado. 
- A beta-alanina pode ser convertida em malonil-S-CoA, que será convertida em acetil-CoA, e a beta-
alaninaisobutirato em metilmalonil-S-CoA, que será convertida em proponil-CoA. 
 
Síntese de novo (primeira vez) de purinas: 
Para produzir inosina 5’monofosfato (IMP): 
 5 moléculas de ATP 
 2 moléculas de glutamina 
 1 molécula de glicina 
 1 molécula de CO2 
 1 molécula de aspartato 
 2 moléculas de formato (carreados pelo 
THF) 
- No caso das purinas, a estrutura só começa a ser formada quando 
o PRPP está disponível. O PRPP vai dar a ribose e o fosfato para a base nitrogenadainosina, que será 
transformada em IMP. 
- A primeira reação envolve o PRPP, na qual a glutamina fornece o primeiro grupamento nitrogenado, 
liberando glutamato e pirofosfato. Basicamente, há adição de grupamento amina proveniente da glutamina 
na estrutura do PRPP. 
 
- Várias vezes nessa síntese há a entrada de um aminoácido e a saída, ou de um outro aminoácido ou de 
um esqueleto carbônico, pois ele deixará seu grupo amina disponível para formar a base nitrogenada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Na segunda etapa, a glicina vai fornecer nitrogênio e dois carbonos para a glicinamidaribonucleotídeo 
(GAR), essa etapa envolve a utilização de energia, pois não é só apenas remoção de uma cadeia lateral, 
mas é a quebra da estrutura do aminoácido, assim é necessário de energia para abrir essa estrutura, 
sendo a glicina de uma estrutura simples e sua cadeia lateral é um H. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Na terceira etapa, o formil vai ser carreado pelo tetrahidrofolato. Agora será formado um anel cíclico. 
- Na quarta etapa, o FGAR será convertido a formilglicinamidina-ribonucleotídeo (FGAM), haverá remoção 
de oxigênio e a glutamina irá doar o nitrogênio, essa conversão torna a molécula estável para que ocorra o 
seu fechamento na etapa 5. Vale ressaltar que haverá uso de energia nessa conversão. 
- Na quinta etapa, o FGAM será convertido em 5-aminoimidazol-ribonucleotídeo (AIR), há uso de energia 
e perda de H2O. A perda de água é importante para que haja o fechamento do anel. 
- Na sexta etapa, o AIR é convertido em N5-CAIR (N5-carboxiaminoimidazol-ribonucleotídeo), nessa 
etapa há presença do HCO3 e uso de energia. Na etapa 7, há conversão do N5-CAIR em CAIR. Em casos 
de eucariotos superiores, há conversão de AIR em CAIR, apenas com a presença de CO2, proveniente do 
ciclo do carbono. 
- Na oitava etapa, o CAIR é convertido em SAICAR (N-succinil-5-aminoimidazol-4-
carboxiamidaribonucleotídeo), com uso de energia e envolvimento do aspartato que fornece nitrogênio e 
uma cadeia carbônica. 
- Na nona etapa, ocorrerá a retirada dessa cadeia carbônica já que a molécula não precisa dela, assim, o 
SAICAR é transformado em AICAR (5-aminoimidazol-4-carboxiamida-ribonucleotídeo), com a saída da 
cadeia, haverá liberação de fumarato. 
- Na décima etapa, haverá envolvimento do N10-formil H4 folato, que irá carrear o formil que é 
acrescentado a estrutura do AICAR que passará a ser FAICAR 9N-formilaminoimidazol-4-carboxiamida-
ribonucleotídeo), o formil, nessa etapa, é colocado no segundo anel que ainda está se formando. 
- Na décima primeira etapa, o FAICAR se converte em inosinato (IMP), havendo uma liberação de H2O, 
para que haja o fechamento do segundo anel. 
 
- A enzima da primeira etapa (glutamina-PRPP-aminotransferase) é um ponto de regulação da via de 
síntese de novo das purinas. Essa enzima será inibida para que o grupo amina não seja adicionado ao 
PRPP, a fim de que não haja continuação na síntese. 
- O primeiro nucleotídeo a ser produzido nesse processo é um IMP. 
 
IMP precursor do AMP e GMP: 
- O IMP vai ser utilizado para obter AMP e GMP. 
- O AMP é precursor do ATP, assim o organismo vai produzir muito AMP. 
- Para produzir AMP, é necessário um aspartato, para fornecer o nitrogênio, com a cadeia carbônica junto. 
Há uma segunda etapa só para quebrar essa cadeia e liberar o fumarato. O IMP produz adenilossuccinato 
através da catálise por uma enzima chamada adenilossuccinato-sintetase, utilizando aspartato como 
fornecedor de nitrogênio e de um esqueleto carbônico, com o uso de energia liberada pelo GTP. Através 
do adenilossuccinato, uma nova reação é catalisada pela adenilossuccinato-liase, que provoca uma 
quebra que libera o esqueleto carbônico (fumarato), a fim para obter o adenilato (AMP). 
- Para produzir GMP, é preciso que o IMP ganhe um grupamento amina. Primeiro é feita uma oxigenação 
do IMP, com a entrada de água e do NAD+, que irá remover o hidrogênio da água (NADH + H+). Isso é 
catalisado pela enzima IMP-desidrogenase. Com isso, tem-se o xantilato (XMP). Esse oxigênio vai ser 
trocado por nitrogênio. O nitrogênio vai ser fornecido pela glutamina (Gln), que sairá como glutamato 
(Glu), o que irá precisar de energia (ATP), sendo liberado AMP + PPi (pirofosfato), sendo assim uma reação 
muito energética. Essa reação é catalisada pela enzima XMP-glutamina-amidotransferase. 
- Aminoácidos usados nesses processos: aspartato e glutamina. 
Se o paciente apresentar deficiência de ácido fólico haverá deficiência na formação de DNA e RNA. Por 
exemplo, na etapa 3, há presença do formil que tem como carreador o tetrahidrofolato (H4 folato), da mesma 
forma que o H4 folato será carreador em outros momentos dessa síntese de novo de purinas, assim, sem a sua 
presença essa síntese será afetada, ou seja, não será possível formar purina e, muito menos, o nucleotídeo, e 
tudo isso afeta a formação do DNA. Então, no caso do desenvolvimento do feto, se a mãe apresentar a 
deficiência em ácido fólico, haverá uma deficiência na formação dos folatos também, assim, além de outros 
mecanismos que serão afetados, a síntese de novo de purinas também será extremamente afetada. 
 
 
 
 
 
 
Regulação: 
Etapa de Síntese de PRPP 
Inibidor – ADP 
Enzima – PRPP sintetase 
 
Etapa de Síntese de 5-fosforribosilamina 
Inibidores – IMP, GMP e AMP 
Enzima – glutamina-PRPP amidotransferase 
 
Etapa de Síntese de XMP 
Inibidor - GMP 
Enzima – IMP desidrogenase 
 
Etapa de Síntese de adenilosuccinato 
Inibidor – AMP 
Enzima – Adenilosuccinato sintase 
 
De baixo para cima, o GMP inibe a IMP desidrogenase e o 
AMP inibe a adenilsuccinato sintetase, mas quando é o AMP 
e o GMP que estão em quantidades suficientes, o IMP vai 
aumentar de quantidade e vai inibir a glutamina-PRPP-
amidotransferase. 
Da mesma forma que se houver uma alta produção de AMP e 
de GMP, a inibição da adenilsuccinato-sintetase (pela AMP) 
e da IMP desidrogenase (pelo GMP) vai ocorrer, além da 
inibição da glutamina-PRPP-amidotransferase, e, consequentemente, haverá acúmulo de IMP, com isso, o 
IMP também irá inibir essa enzima. 
Se houver uma quantidade maior de GMP sendo produzido, mas a quantidade de AMP está normal (até 
porque nosso organismo tem uma maior demanda pelo AMP, já que é o precursor do ATP), o GMP irá inibir 
a IMP desidrogenase e a glutamina-PRPPamidotransferase, com isso, a produção de IMP é diminuída já 
que só irá precisar ser utilizada na conversão em AMP. Quando a 
quantidade de AMP produzida for o suficiente, haverá inibição da adenilsuccinato-sintetase e da 
glutamina-PRPP-amidotransferase, o que vai aumentar a quantidade de IMP que também vai inibir a 
glutamina-PRPP-amidotransferase. 
 
 
 
Síntese de novo (primeira vez) de pirimidinas: 
Para produzir CTP: 
 1 molécula de CO2/HCO3- 
 2 moléculas de ATP 
 2 molécula de glutamina 
 1 molécula de aspartato 
 3 ATP para conversão de UMP a CTP 
1 molécula de CO2/HCO3- e 2 moléculas de ATP formam carbamoil fosfato. 
- Diferente da síntese de novo de purinas, a síntese de novo de pirimidinas não começa a partir do PRPP. A 
base nitrogenada começa a ser formada, e só depois é que ela vai ser adicionada à estrutura do PRPP. 
Nessa adição, há a liberação do pirofosfato (PPi). 
- A primeira etapa desse processo é uma etapa na qual há a formação do carbamoil-fosfato, que será 
importante, pois usará uma glutamina como aminoácido. A glutamina irá doar seu grupamento amina, 
saindo como glutamato da reação. A glutamina irá reagir com o bicarbonato, sendo uma reação catalisada 
pela enzima carbamoil-fosfato sintetase II (CPS II) que irá liberar carbamoil-fosfato e glutamato. Essa 
reação terá uso de energia, tendo a utilização de 2 ATP e a liberação de 2 ADP + Pi. 
 
 
- Na segunda etapa, une-se a carbomoil-fosfato uma molécula de 
aspartato, um aminoácido que fornecerá um grupamento amina. Essa 
reação é catalisada pela enzima aspartato-trans-carbomoilase. Nessa 
reação, há a união do grupamento amina do aspartatocom a estrutura 
do carbamoil-fosfato, liberando fosfato inorgânico (Pi) e resultando no N-
carbamoil-aspartato. 
- Na terceira etapa, necessita ser feito a ligação entre o carbono e o 
nitrogênio do N-carbamoil-aspartato, fechando o anel, liberando água 
(desidratação) e resultando na L-Di-hidro-orotato. 
- Na quarta etapa, há a remoção de dois hidrogênios da L-Di-hidro-
orotato, o que ocorre no (CH2-CH), estabelecendo uma ligação dupla e 
resultando no orotato, que caracteriza o anel pirimídico. 
- Na quinta etapa, o orotato irá se ligar ao PRPP, liberando PPi e 
resultando na estrutura orotidilato. 
- Na sexta etapa, há uma adequação dessa estrutura, removendo um 
CO2, resultando em uridilato (UMP). Esse uridilato nada mais é do que a 
estrutura de um uracil (base nitrogenada). 
- Na sétima etapa, o uridilato (UMP) recebe dois grupamentos fosfatos, 
virando uridina 5’trifosfato (UTP). Essa adição vai ser importante, pois a 
partir daí teremos o UTP alterando a sua estrutura. 
 
- Na oitava etapa, há uma troca de um 
oxigênio da uridina 5’trifosfato (UTP) por 
um grupamento amina. Esse grupamento 
amina vem da glutamina, que sai como 
glutamato. 
- Na nona etapa, é usado ATP como 
energia, liberando ADP + Pi, finalmente 
trocando a estrutura do oxigênio por 
NH2. Isso resulta em citidina-5’-
trifosfato (CTP), o produto final. 
 
 
Regulação: 
Etapa de Síntese de N-carbamoilaspartato 
Inibidor – CTP 
Enzima – Aspartato transcarbamoilase 
O CTP inibe a enzima aspartato transcarbamoilase, fazendo com que essa via não seja utilizada a partir do 
momento em que há muito CTP. 
 
- Há UTP, UMP, CTG, mas ainda falta a timina, para que possamos produzir o DNA. As células irão sempre 
estar produzindo RNA, necessitando de adenina, citosina, uracil e guanina. A timina só é necessária para a 
replicação de DNA. É necessário fazer algumas alterações para produzir moléculas que irão ser 
adicionadas ao DNA: é preciso produzir timina e mudar a estrutura da molécula, porque, ao invés de uma 
ribose, precisa-se ter uma desoxirribose. 
- O CTP perde um grupamento fosfato (desforilação), o que é feito por uma nucleosideo difosfato 
quinase, então o CTP vira CDP. 
- O CDP pode ser reconhecido para o processo de redução, que é catalisado pela enzima ribonucleotídeo 
redutase. Essa enzima pode, a partir da análise da molécula, trocar a estrutura de uma ribose por uma 
desoxirribose. Essa redução vai fazer a troca de uma hidroxila por um hidrogênio, originando dCDP. 
- A dCDP (dois fosfatos) vira dCTP (desoxicitidina trifosfato), com a ajuda de uma nucleosídeo difosfato 
quinase, que adiciona um grupamento fosfato que ela removeu anteriormente (fosforilação). 
 
- A síntese de timina é completamente diferente de outras pirimidinas, porque é necessário ter o anel 
completamente pronto, uma base estruturada para que essa mudança ocorra, e essa estruturação passa 
por converter uma ribose em uma desoxirribose. 
- Para produzir DNA é necessário dTTP (produzida de forma mais complexa para prevenir altas 
concentrações de dUTP). 
- Isso pode acontecer com a CTP ou com a UTP, originando dCTP ou dUTP. 
- Se é uma uridina, ela precisa ser aminá-la, porque ela tem um oxigênio, para ter uma citidina. Se é uma 
citidina, é preciso desaminá-la, para ter uma uridina. 
- Para produzir a timina como base, é preciso remover a estrutura de fosfato, ou seja, remover 
grupamentos fosfatos, de forma que o que era trifosfato (dUTP) vira monofosfato (dUMP). 
- A dUMP pode ser convertida em dTMP. 
 
 
 
 
Para obter dTMP: 
- Para obtenção de uma timina no modelo deoxitimidina monofosfato, 
ela já irá estar ligada a sua pentose (desoxirribose) e o fosfato. 
- A base do tipo citosina se parece muito menos com uma base do tipo 
timina, por isso a dCTP é convertida em dUTP. 
- Na conversão de dUMP em dTMP, há a adição de um radical metil 
(CH3), que será carreado pelo tetrahidrofolato. 
- O tetrahidrofolato vai pegar um hidroximetil da serina, que é 
catalisado pela serina-hidroximetil-transferase. 
- O N5,N10-Metileno-tetra-hidrofolato vai ser a molécula junto com a 
timidilato-sintase, que irá catalisar a reação de transferência da 
estrutura metil para a dUMP, que vira dTMP. 
- O N5,N10-Metileno-tetra-hidrofolato sai da reação como 7,8-di-
hidrofolato, e será reciclado pela enzima di-hidrofolato-redutase, 
ganhando hidrogênio para que ela possa seguir sendo carreadora do 
metil. 
- Substratos: dUMP e N5,N10-Metileno-tetra-hidrofolato. 
- Catalisa: timidilato-sintase. 
- Produtos: dTMP e 7,8-di-hidrofolato. 
Câncer: 
- O câncer de mama pode ter 3 subtipos moleculares, que são diferenciados por moléculas que estão mais 
ou menos expressas nesses subtipos. Existem 3 moléculas que caracterizam o câncer de mama, que são 
utilizadas para diferenciar os subtipos a nível histológico: receptor de estrogênio, receptor de progesterona 
e um receptor chamado RAR 2. 
- Subtipos: 
 Luminal: tem receptor de estrógeno e/ou de progesterona, cujo tratamento passa pelo uso do 
tamoxifeno, regula a expressão do receptor de estrógeno. Pode ou não ter RAR 2. 
 Presença de RAR 2: RAR 2 é um receptor de membrana relacionado a multiplicação celular, e que 
uma vez ativado, inicia uma cascata intracelular que leva à multiplicação celular. A terapia envolve 
a inibição da ligação do estrógeno no seu receptor. 
 Triplo negativo: não tem nenhum dos três marcadores utilizados atualmente. Normalmente o 
processo terapêutico passa só pelo uso de quimioterápicos. 
- Quimioterápicos são moléculas produzidas pela indústria farmacêutica que vão atuar em cima de 
processos biológicos inibindo normalmente enzimas e que vão impedir a multiplicação celular. 
 
Protocolo CMF (quimioterapia) para tratamento do câncer: 
- Usa 3 medicamentos: ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluoracil. 
- Ciclofosfamida: agente alquilante que vai fazer com que haja ligações entre moléculas da estrutura do 
DNA. Essa ligação vai inibir a reação de duplicação dessa fita, ou seja, a partir do momento que essas 
ligações são feitas, a dupla fita não consegue ser aberta, diminuindo a eficiência do processo de 
replicação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Metotrexato: molécula que vai se assemelhar à estrutura do ácido fólico, e por isso, ela pode ser uma 
estrutura inibidora de uma enzima que está relacionada a esse processo, como é o caso da dihidrofolato 
redutase. 
 
- Uma vez que se tenha a estrutura semelhante, é possível utilizar esse inibidor, e ao invés da enzima se 
ligar ao substrato correto ela se liga ao inibidor. 
 
 
- O metotrexato, a aminopterina e a trimetoprima inibem a recuperação do di-hidrofolato em 
tetrahidrofolato, e uma vez que não se tem tetrahidrofolato, não é possível carrear a estrutura metil para 
converter uracil em timina. 
- A 5-fluoracil vai atuar inibindo a timidilato-sintase, que se dá porque a estrutura da 5-fluoracil é muito 
semelhante à estrutura da uracila. Por isso, ela pode ser utilizada como inibidora devido à semelhança do 
seu substrato. A partir do momento que há a formação do complexo que vai catalisar a reação da 5-
fluoracil junto com o N5,N10-metileno-THF e a enzima, agora terá uma ligação forte quando deveria ter 
apenas uma estabilização dessa ligação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A dUMP vai estabelecer uma 
ligação de hibridização com o 
metileno-H4 folato. 
O flúor está presente na 
molécula do 5-Fluoracil ligada 
ao carbono que deve interagir 
com o N5, N10-metileno-TH. 
Se tem 5-fluoracil como 
inibidor, a ligação, pela 
presença do flúor, vai acabar 
levando à uma estabilização 
muito forte, uma ligação 
covalente que não será 
desfeita. (inibidor suicida) 
O Flúor presente na molécula 
do 5-Fluoracil inibe a 
formação de dTMP. 
Efeitos colaterais dos quimioterápicos: 
Pele e cabelo: possui muitas células se multiplicando, e com o quimiterápico as células param de produzir 
timina, diminuindo a quantidade decélulas que conseguem se multiplicar e o cabelo vai ficando fraco e 
cai, e as unhas também ficam fracas. 
Olhos e pele amarelados: o fígado vai possui muitas células se multiplicando, que serão atacadas pelo 
quimioterápico, havendo morte celular, que libera componentes hepáticos no sangue, fazendo com que 
haja um processo de icterícia, que é a liberação de bilirubina pelas células hepáticas que estão lesionadas.