FARMACOLOGIA - RECEPTORES

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(
RECEPTOR:
 
é
 
uma
 
macromolécula
 
ou parte
 
de uma. (proteínas,
 
em sua maioria).
Quando
 
o
 
fármaco
 
se
 
liga
 
ao
 
receptor há
 
uma
 
mudança conformacional no
 
receptor
 
e
 
é
 
essa mudança que vai ativar essa proteína G. (um trímero, constituída de alfa, beta e
 
gama).
Receptor
 
metabotrópico (acoplados a
 
proteína G, podem
 
ser
 
inibitórios também).
o
 
O agonista se liga no alfa1 receptor, e o modifica, assim, ativa a proteína. Porque
 
entra
 
um
 
grupo
 
de fósforo
 
e
 
transforma
 
GDP
 
em
 
GTP,
 
a
 
subunidade
 
alfa
 
é ativada,
 
e
 
seu combustível é o GTP. O receptor gama1 acoplado à proteína G, ativa na
 
membrana a prote
ína fosfolipase C, e essa fosfolipase vai quebrar um composto da
 
membrana chamado 4,5 bifosfato fosfato de pinositou, quando ela quebra esse
 
composto vai
 
originar
 
o
 
DAG
 
que
 
vai
 
ativas
 
a PKC
 
e gera
 
IP3,
 
que vai
 
liberar
 
cálcio, esse cálcio vai ativar uma série de proteínas quinase que vai dar a contração
 
da
 
membrana
 
pra
 
que
 
haja
 
vascularização.
) (
Tipos
 
de
 
receptores:
Acoplados
 
à
 
proteína
 
G
 
=
 
receptores B-adrenérgicos
Acoplados
 
à
 
canais
 
iônicos
 
(receptores
 
nicotínicos)
Enzimas
 
transmembranas
 
(receptores
 
tirosina
 
quinase)
Não
 
–
 
enzimas
 
transmembranas
 
(receptores citocinas)
Nucleares
 
(receptores
 
de
 
esteroides)
Enzimas
 
intracelulares
 
(receptores
 
guanilil
 
ciclases
 
solúveis)
) (
Específicas
 
->
 
receptor
Inespecíficas
 
->
 
modificam
 
propriedade físico-química
 
da
 
célula.
)
 (
Complementariedade
 
estrutural
 
=
 
entre
 
a
 
molécula
 
do fármaco.
)
 (
Tipos
 
de
 
ligação
 
droga-receptor:
+
 
Força
 
de
 
ligação
 
=
 
covalente: praticamente
 
irreversível,
 
se liga
 
facilmente, mas
 
não
 
se
 
desliga
 
facilmente.
Iônica
Ponte
 
de
 
hidrogênio
 
Dipolo-dipolo
Força
 
de
 
Van
 
de
 
Nalls
 
(mais
 
fraco,
 
a
 
maioria
 
dos
 
fármacos são
 
desse
 
tipo).
)
 (
Receptores
 
ligados
 
à
 
quinase:
 quando
 
o
 
fármaco
 
se
 
liga ao
 
receptor
 
existe
 
uma
 
série
 
de fosforilação de proteínas que vai amplificar esse sinal até que tenha um processo
 
de transcrição e de tradução de sinal, ou seja, a produção de RNA mensageiro que
 
vão
 
sintetizar novas proteínas para
 
produzir o efeito celular.
) (
*Citocinas:
 
são
 
importantes
 
mediadores
 
inflamatórios.
) (
Receptores nucleares:
 diferente dos outros receptores que tem o receptor na
 
membrana, os nucleares estão dentro da membrana. Vai depender, inicialmente das
 
características físico-químicas da minha molécula. Se for uma molécula que tenha
 
lipofilidade, vai t
er facilidade de atravessar a membrana da célula e se ligar ao
 
recepetor quando ela se liga ao receptor há também um processo de transcrição e de
 
tradução gênica que vai levar ao mesmo efeito. A molécula que tem dificuldade de
 
atravessar a membrana celular
, dependendo dessa molécula, existem no nosso
 
organismo os chamadoss carregadores, eles seguram a droga do lado de fora e
 
atravessam
 
com ela
 
pela
 
membrana
 
até
 
chegar ao
 
núcleo.
) (
Processos
 
que
 
dependem
 
de
 
tradução
 
e
 
transcrição
 
de
 
genes
 
levam
 
horas
 
para
acontecer.
) (
Explicando 
a interação do receptor com o fármaco. Porque é importante? Porque
 
permite
 
‘’prever’’
 
o efeito do fármaco
 
antes de
 
ser
 
administrado.
) (
Teoria
 
dos
 
receptores
:
) (
o
 
Clark
 
(1933):
 Teoria
 
da
 
ocupação
Clark
 
partiu da
 
lei de
 
ação
 
de
 
uma
 
equação físico-química.
O fármaco ou uma droga quando interage com o receptor, ele forma um complexo
 
droga-receptor, essa reação molecular é reversível, ou seja, uma constante de
 
desdobramento. E a partir da formação desse comp
lexo droga-receptor, eu vou ter o
 
efeito.
) (
O
 
efeito
 
máximo
 
é
 
obtido
 
quando
 
todos
 
os
 
receptores
 
estiverem
 
ocupados.
Toda vez que o efeito for metade do efeito máximo, a concentração é igual a
 
constante de dissociação. Á medida que vou aumentando a concentração do meu
 
fármaco
 
maior
 
será
 
meu efeito
 
no
 
organismo,
 
mas vai
 
chegar
 
uma
 
hora
 
que por mais
 
que
 
eu aumente
 
a
 
concen
tração o meu efeito não vai
 
mais aumentar, unificar
 
uma
) (
Regular
 
o
 
canal
 
iônico:
 
mudança
 
na
 
excitabilidade,
 
promove
 
despolarização
 
ou
hiperpolarização. (algumas
 
proteínas
 
G
 
fazem
 
isso).
)
 (
linha
 
paralela e
 
isso
 
tende
 
ao infinito,
 
isso
 
é
 
o
 
que chamamos de
 
HIPÉRBOLE
RETANGULAR.
)
 (
No
 
gráfico,
 
quanto
 
mais
 
a
 
ESQUERDA
 
tiver,
 
mais
 
POTENTE
 
é
 
o
 
fármaco.
)Δ
 (
Todas 
as drogas produzem o efeito máximo? Sim, no entanto a minha droga x ‘é
 
100 vezes mais potente que a minha droga y. se olhar só o valor de PD2: quanto
 
maior
 
(menos concentrada
 
é
 
a
 
droga) ele for, mais potente é
 
a
 
minha
 
droga.
) (
Afinidade (quando o
cupa metade dos receptores): é a tenacidade, é a capacidade
 
com
 
que a
 
droga
 
se
 
liga
 
ao receptor.
) (
o
 
Anens
 
(1954):
 
introduziu
 
a
 
constante de
 
proporcionalidade.
 
Atividade
 
intrínseca.
Situação 1: aumentava a concentração do fármaco e ele atingiu o efeito máximo.
 
Situação 2: aumentava a concentração do fármaco, mas por mais que eu aumentasse
 
jamais
 
obteria
 
o efeito máximo. (o
 
que
 
contradiz
 
o que
 
o
 
outro falou)
Situação 3: não obtem nenhu
m efeito, mesmo que aumente a concentração do
 
fármaco.
Então
 
para
 
justificar
 
essas
 
três
 
situações, ele
 
introduziu
 
uma
 
constante
 
de
 
proporcionalidade
 
que
 
chamamos de
 
atividade
 
intrínseca.
) (
Baseado
 
nisso,
 
ele
 
classificou
 
os
 
fármacos
 
em
 
três
 
tipos:
Agonista
 
total:
 tem atividade
 
intrínseca
 
igual a
 
1.
 
Não
 
muda
 
em nada
 
o
 
produto,
 
continua
 
efeito de
 
100%.
Agonista parcial:
 também chamado de dualista, porque se ele tá ocupando um
 
receptor
 
e
 
ele
 
produz
 
30%
 
da
 
resposta e
 
ele
 
tá
 
impedindo
 
que um
 
agonista
 
total
 
se
 
ligue e produza 100% de resposta, ele tá sendo um antagonista em relação ao de
 
100%. Ele pode ser agonista ou antago
nista ao mesmo tempo, dependendo da
 
situação.
Mesmo que tenha ocupado 100% dos receptores, se meu delta é menor do que 1, eu
 
nunca
 
terei no resultado
 
100.
Antagonista
 (delta=0): se eu admitir que o meu delta é igual a zero, mesmo que eu
 
ocupe 100% dos receptores, quando eu multiplicar por 0, eu terei sempre 0, por isso
 
que
 
falamos que
 
é
 
uma constante de
 
proporcionalidade.
) (
Então
 
agora
 
o
 
efeito
 
de
 
um
 
fármaco
 
ainda
 
continua
 
sendo
 
diretamente
 
proporcional,
 
mas
 
é
 
a
 
atividade
 
intrínseca
 
x
 
a
 
fração de
 
receptores.
)
 (
o
 
Stephson
 
(1956):
O efeito de uma droga é uma função matemática desconhecida de um estímulo
 
produzido
 
por uma
 
droga
 
em
 
um tecido,
 
sendo o
 
estímulo (e
 
não mais
 
o efeito como
 
propunha Anens) relacionado com a quantidade de receptores ocupados e com a
 
eficácia(capacidade
 
que
 
o fármaco tem
 
de
 
estimular o receptor) da
 
droga.
Eficácia:
Expressa o caminho pela qual diferentes agonistas variam na sua habilidade para
 
produzir uma resposta, muitas vezes podem ocupar a mesma proporção de
 
receptores.
Droga-
 
tecido
 
relacionado
 
(isto
 
é,
 
uma
 
dada
 
droga pode
 
ter
 
diferentes eficácias
 
em
 
diferentes
 
tecidos).
)
 (
Afinidade
 
e
 
eficácia
 
são
 
parâmetros
 
do
 
fármaco.
)Maria Eduarda Henrique.
Biomedicina 4ºperíodo.