Ciclo celular

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Ciclo Celular 1
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Ciclo Celular 
Júlia Agra- P2 CESMAC
🧬 RELEMBRE 
Proto oncogenes- célula se dividindo, reparo de lesão
Oncogenes- ganho de função, no caso, função de acelerar a divisão celular 
(mutação que reflete no ganho de função → apesar da ausência de sinal, o 
receptor emite sinais para a célula se dividir)
Genes supressores de tumor- perda de função, perda de proteínas que 
induzem à apoptose → se perde essa proteína o sinal não é passado para 
parar o ciclo, então continua se dividindo
Genes do mecanismo de reparo- câncer se instala quando esse 
mecanismo é falho
Funções 
1. Gerar vida em unicelulares
2. Regulação do metabolismo de pluricelulares
crescimento ósseo, de tecidos, pêlos..
reposição de células mortas
regeneração de partes danificadas de tecidos 
🧬 Logo, o fenótipo é determinado pelo genótipo dos genes relacionados ao 
ciclo
Ciclo Celular 2
💡 Como saber que a célula está em divisão? 
→ Microscopia analisa a morfologia da célula e ela fica maior e até mais 
arredondada
Etapas
Ciclo Celular 3
Interfase: G1, S e G2
G1 
Aumento da massa celular 
 1° PONTO DE CHECAGEM - Ponto de restrição/ Início da 
transição 
Entrada no ciclo celular e progredir para a fase S
Ambiente favorável? DNA danificado? Tamanho da célula 
adequado? 
O corpo precisa dessa divisão? 
→ se NÃO → G0
Ciclo Celular 4
→ se SIM→ segue para S
S
10 a 12h - METADE do tempo do ciclo 
Replicação semiconservativa do cromossomos 
💡 QUANTIDADE DE DNA NO CICLO CELULAR 
G2 
Duplicação do centrossomo 
2° PONTO DE CHECAGEM - Transição G2/M
Ciclo Celular 5
DNA foi replicado? Ambiente favorável?
→ NÃO → APOPTOSE (apenas em células saudáveis, pois células cancerígenas 
dividiriam)
→ SIM → segue para mitose 
FASE M : Mitose ou divisão do núcleo + Citocinese 
CARIOCINESE = divisão nuclear 
CITOCINESE = divisão do citoplasma
3° PONTO DE CHECAGEM- Transição Metáfase/Anáfase
Todos os cromossomos foram ligados ao fuso?
Sistema de controle do ciclo celular 
💡 Proteínas de controle do ciclo não é a mesma coisa que proteínas de 
replicação do DNA
Ciclo Celular 6
PONTOS DE CHECAGEM
1 - Início da transição (ponto de restrição) 
2- Transição G2/Mitose
→ ATIVAÇÃO DE PROTEÍNAS 
3- Transição Metáfase/Anáfase 
→ DEGRADAÇÃO DE PROTEÍNAS: para ajudar na divisão dos cromossomos e 
definir que o ciclo chegou o fim 
Proteínas de controle 
Ciclo Celular 7
💡 Lembrar
sítio ativo é uma conexão química, e não estrutural; 
regulação alostérica ocorre fora do sítio ativo;
sequência do DNA determina a forma da proteína e depois que ela 
estiver pronta, ela passará pelo processo de dobramento, que é a 
mudança final para sua finalização.
Tipos de dobramentos
FOSFORILAÇÃO: adição de Fosfato (P)
METILAÇÃO: adição de metila (-CH3)
ACETILAÇÃO ou ETANOILAÇÃO: ex: acetil-CoA
DESFOSFORILAÇÃO: remoção de Fosfato
UBIQUITINAÇÃO: sinalização celular que leva à degradação 
Proteínas e o que fazem 
CINASES ou Kinases → FOSFORILAÇÃO, adição de P
permanecem constantes durante o ciclo 
Cinases que são dependentes das CICLINAS para serem ativadas atuam no 
ciclo celular e podem ser chamadas de Cdk (”cyclin-dependent kinases”)
CICLINAS → ATIVAÇÃO DE CINASES
produção cíclica que inicia no fim de S e se acumula em G2 
aumento da concentração do complexo ciclina/cdk na metáfase 
ciclinas são degradadas na anáfase para desativar as Cdks
Tipos:
 G1/S-Ciclinas: ativam CDKs no final de G1; níveis diminuem na fase S
S-Ciclinas: se ligam a CDKs após o ponto de checagem do início e 
estimulam duplicação dos cromossomos, níveis ficam elevados até a 
Ciclo Celular 8
mitose e diminuem no 3° ponto de chec.
M-Ciclinas: ativam CDKs que estimulam entrada na mitose, níveis 
aumentam a partir de G2 e diminuem na metade da mitose 
FOSFATASES → DESFOSFORILAÇÃO, remoção de P
UBICTINAS LIGASE → UBIQUITINAÇÃO, degradação
APC/C: Complexo promotor de anáfase, principal ubiquitina ligase → 3° 
ponto de checagem→ degrada as outras proteínas 
💡 LOGO, NO 3° PONTO DE CHECAGEM OS NÍVEIS DOS 3 TIPOS DE 
CICLINAS DIMINUEM PELA AÇÃO DA APC/C → CDKS INATIVAM 
Como é o mecanismo de ativação das CDKs pelas CICLINAS? 
Ciclinas ativam e também direcionam as CDKs para realizar o seu papel 
ATENÇÃO: CDK + Ciclina = ativação parcial, para ativação total precisa da 
CAK
CAK = Cinase ativadora de CDK → ela fosforila um aminoácido perto do sítio 
ativo da cdk
 NA CDK:
Sem ciclina → Sítio ativo obstruído por uma alça proteica 
Com ciclina → alça proteica move do sítio ativo = Ativação parcial
Ciclo Celular 9
Como é o mecanismo de inibição das CDKs pelas CICLINAS? - 2 
maneiras
PRIMEIRA MANEIRA:
Atuação de duas outras enzimas: Cinase Wee1 e fosfatase Cdc25 
Cinase wee1 - inibe a CDK 
Fosfatase cdc25 - reativa a CDK
CDK ATIVA (CDK+Ciclina+P) → cinase wee 1 adiciona um P no sítio ativo → CDK 
INATIVA 
essa reação pode ser invertida pela ação da cdc25, que remove o fosfato e reativa 
a cdk
Ciclo Celular 10
SEGUNDA MANEIRA:
Atuação de uma proteína inibidora: CKI - inibe o complexo CDK+Ciclina (p16, p21 
e p27 são tipos de CKIs)
A CKI muda a conformação do sítio ativo da CDK 
A CKI p27 pode ser considerada uma supressora tumoral 
Esse mecanismo é usado na regulação das G1/S-CDKs e S-CDKs
Ciclo Celular 11
💡 LOGO, A progressão G1/S e G2/M (1° e 2° pontos de checagem) são 
controladas pelos complexos CDK+Ciclina (por esses mecanismos de 
ativação ou inibição), mas a transição metáfase/anáfase (3° ponto de 
checagem) são controlados pela degradação de proteínas (proteólise), que é 
feito pela proteína APC/C, um tipo de ubiquitina ligase
Como funciona essa proteólise? 
APC/C (Complexo promotor da anáfase ou ciclossomo) → principal 
ubiquitina-ligase
regula transição entre metáfase e anáfase
é ativa quando se liga à outra proteína chamada Cdc20, que a ajuda a 
reconhecer suas proteínas-alvo
catalisam a ubiquitinação de outras proteínas : Securinas, S-ciclinas e M-
ciclinas
M-ciclina: degradada quando a APC/C é ativa e estimula a ação de 
enzimas de ubiquitinação, que adicionam um complexo proteico que a 
degrada e, consequentemente, inativa a M-Cdk
Ciclo Celular 12
Securina: protege as ligações que mantém a união entre cromátides-
irmãs, quando degradada ela ativa a protease que separa as cromátides 
(Separase→ cliva Coesinas)
1. APC/C (Inativa) → SECURINA + SEPARASE (Inativa) 
2. APC/C + Cdc20 (Ativação) → UBIQUITINAÇÃO E DEGRADAÇÃO DA 
SECURINA → Separase ATIVA
3. Coesinas (ligação entre cromátides na G2) →Metáfase → Separase cliva as 
coesinas → Anáfase 
Ciclo Celular 13
Como atuam esses “interruptores” durante o ciclo?
Resumo
Ciclo Celular 14
Fase S
É onde ocorre a síntese de DNA
CROMOSSOMOS
 DNA + Histonas e não histonas → sistema de compactação e organização do 
DNA no núcleo
Histonas: H1
Histonas: Nucleossomo (sem histona) e Cromatossomo (com histona)
Ciclo Celular 15
Nucleossomo +H1 = Cromatossomo
metilação acetilação
cauda da Histona fica POSITIVA fica NEGATIVA
DNA NEGATIVO NEGATIVO
o que acontece atração = enrolado repulsão = separado
Centrômero = constrição primária, composto por heterocromatina
Telômero = proteção do DNA
Origens de replicação 
Tipos de cromossomo: Metacêntrico, Submetacêntrico, Acrocêntrico
Cromatina
Eucromatina - condensada → quanto mais condensada, os genes ficam menos 
expostos e serão menos ativados e transcritos
Heterocromatina- descondensada
Eventos epigenéticos
Acetilação de histonas- maior expressão gênica
Metilação do DNA- silencia o gene
S-CDK
Inicia a replicação do DNA uma vez por ciclo 
S-CDK ativada → ativação das helicases → abertura da fita dupla de DNA para a 
replicação
Ciclo Celular 16
Formação do complexo replicativo 
1. No ciclo anterior, final da mitose → a APC/C degrada uma proteína chamada 
GEMININA, e ela inibe outra chamada de CDT1. A CDT1 recruta as helicases, por 
isso precisa estar ativa
2. CDT1 + Helicase = Complexo pré replicativo 
3. Complexo direcionado para o local de atuação 
4. S-CDK ativa aHelicase por meio de fosforilação
5. Helicase ativa separa as fitas de DNA 
Coesinas 
Ligação de cromátides-irmãs 
Atuam como um “grampeador”
Principal proteína: SCC1
São clivadas na anáfase pela APC/C 
💡 Falhas de coesão leva a erros na disjunção: pode acarretar em trissomias, 
por exemplo
Ciclo Celular 17
Mitose 
ETAPA INICIAL → M-CDKS 
Prófase: cromátides duplicadas e condensadas (pelas condensinas), formação 
dos elementos do fuso mitótico
Prometáfase: degradação da carioteca, interação entre fuso e cromátides
Metáfase: placa equatorial, pico de condensação dos cromossomos, melhor 
visualização
ETAPA FINAL → APC/C
Anáfase: clivagem das coesinas e separação das cromátides
Telófase: anel contrátil, cromossomos nos polos 
Fuso mitótico 
arranjo bipolar de microtúbulos que separa as cromátides na anáfase
bipolares: extremidade + → irradiam para fora dos polos ; extremidade - → irradia 
para o centro dos polos
Ciclo Celular 18
MICROTÚBULOS
1. do cinetócoro → conecta os polos do fuso aos cinetocoros das cromátides irmãs 
(cinetocoro é um disco de proteínas que se localiza no centrômero)
2. interpolares → entre polos mas não acertam as cromátides 
3. astrais→ dos polos para o córtex celular, posiciona o fuso 
Proteínas que atuam no microtúbulo para separar o fuso 
Cinesinas: puxa para fora dos polos → puxa para +
Dineínas: puxa em direção aos polos → puxa para -
Biorientação → tentativa e erro
os cinetocoros detectam a ligação correta pela tensão que faz nele
Ciclo Celular 19
Citocinese
Começa na anáfase e termina antes de terminar a telófase
ACTINA e MIOSINA - acumulam e estreitam, formando o anel contrátil. Durante a 
formação desse anel, aparecem sulcos de clivagem na carioteca e o corpo 
mediano, que é a parte do meio da célula que está sendo contraída
Tem a cascata de ativação da actina e miosina pela RhoA
Meiose 
Meiose I
Prófase I
Leptóteno
Zigóteno
Paquíteno→ crossing-over 
Diplóteno
Diacinese
Metáfase I
Anáfase I → separação dos cromossomos homólogos
Telófase I
Ciclo Celular 20
Controle da divisão e crescimento celular 
1. Mitógenos: estimulam a divisão por meio da diminuição dos controles que 
bloqueiam o ciclo
2. Fatores de crescimento: estimulam a síntese proteica para que ela cresça
3. Fatores de sobrevivência: promovem a sobrevivência ao impedir a apoptose
CASCATA DE DANO→ impede a divisão para não propagar erros do DNA (EX: 
câncer)
Dano ativa cinases que fosforilam e ativam a p53 → ativa a p21 (é uma CKI- 
INIBIDORA) → p21 inibe G1/S CDK e S/CDK → então não acontece mais o ciclo 
celular
💡 Por isso a p53 é uma supressora tumoral tão importante
Apoptose 
morte celular programada 
se desintegra formando corpos apoptóticos que são englobados por macrófagos → 
não há extravasamento de conteúdo → NÃO GERA INFLAMAÇÃO
CASPASES: proteína atuante na degradação de outras proteínas 
Caspases iniciadoras→ ativam Caspases executoras → realizam a apoptose
1. Sinal apoptótico interage com a iniciadora 
2. Caspase iniciadora muda a conformação e fica ativa, ativando a Caspase 
executora que também sofre mudança conformacional
3. Caspase executora degrada proteínas importantes para a célula
Ex: componentes do citoesqueleto, inibidoras de endonucleases (logo, a caspase, ao 
quebrar as inibidoras, liberam as endonucleases para realizarem a quebra de DNA) 
Ciclo Celular 21
Via Intrínseca
Sinal Vem de dentro da célula
Via mitocondrial 
Caspases 9 - iniciadora
Forma apoptossomo = APAF1 + CASPASES
1. Sinal de dentro da célula chega na mitocôndria, que libera citocromo C 
2. Citocromo C ativa a APAF1, que ativa a caspase 9 (iniciadora), que ativa a caspase 
executora
Via Extrínseca
Sinal Vem de fora da célula 
Via do ligante de morte
Caspases 8
Forma DISC = Ligante de morte + Receptor de morte + Proteína adaptadora + 
Caspase 8
1. Linfócito killer com o ligante de morte se liga ao receptor de morte localizado na 
célula
2. Receptor passa a informação para a caspase 8 por meio de uma proteína 
adaptadora, que transmite esse sinal 
Ciclo Celular 22
3. Formação do DISC
4. Ativação da caspase 8 que ativa a executora e causa a apoptose 
Necrose
Patológico 
Resposta a um dano: trauma, falta de sangue
Células explodem e gera inflamação
Contamina outras células 
Ciclo Celular 23