Lista - Química Farmacêutica

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As questões de 1 a 4 são referentes ao oseltamivir (TamifluÒ), cuja estrutura está representada a seguir:
 
 
1ª. Questão TAMY
O oseltamivir é um pró-fármaco. Considerando esta afirmação, identifique em sua estrutura o grupo funcional mais provavelmente envolvido na sua bioativação.
O grupo funcional que provavelmente está envolvido com a bioativação deve destinar o pró farmaco ao rim e por isso precisa tornar a molécula mais lipofilica, a fim de que esta seja reabsorvida porem deve aumentar sua solubilidade para ser excretada na urina, alem disso, o medicamento atua através da clivagem dos acetil resíduos de acido N- acetilneuroaminico (ácido sialico, que é um ácido carboxílico) da cobertura da célula permitindo que as particulas virais recentemente formadas, sejam retiradas da célula hospedeira, por isso o pro farmaco deve ser um composto que se transforme com maior facilidade em ácido carboxilico, permitindo a interação e que não seja facilmente degradada, portanto é o grupo amida
2ª. Questão TAMY
Proponha duas vias de metabolização (biofase e conjugados) para o oseltamivir, indicando as enzimas responsáveis pelas reações.
 
	Metabólito da biofase
	Enzima (fase 1
	Conjugado
	Enzima (fase 2)
	 
 
 
 
 
 
 
 
	 
	 
	 
	 
 
 
 
 
 
 
	 
	 
	 
 
Calcule o Log P do oseltamivir e de seus metabólitos. (log: 1,16)
3ª. Questão Bi
Identifique as interações entre o oseltamivir e os resíduos de aminoácidos presentes no sítio catalítico da neuraminidase, representadas abaixo.
 
Interação A: Glu: 
(slide 20 do arquivo: Parte 5 - A - Interação Fármaco-receptor) interação iônica. Fiquei em dúvida se é isso mesmo pq o N não está positivo na molécula do fármaco. Talvez poderia ser ligação de hidrogênio (na imagem parece que a ligação está sendo feita com o H e não com o N, mas não sei se isso deveria ser algo a considerar)? ACHO Q EH IONICA BI, pq ™ cargas, lig de H eh H- FON sem carga
 
Interação B: Tyr: 
(slide 25 do mesmo arquivo) interação íon dipolo (para mim novamente poderia ser ligação de H ??)
 
Interação C: Asp: 
(slide 20 do mesmo arquivo) interação iônica (NH3+ na molécula do fármaco)
 
4ª. Questão
Proponha a estrutura de dois bioisósteros do oseltamivir (considere a estrutura do pró-fármaco apresentado no início da prova), que tenha a característica pedida nos itens:
a) Bioisóstero de hidrólise mais lenta
a) cheguei numa estrutura louca aqui. Amanhã me lembrem de mostrar, please. (:
(pensei em substituir um grupo que não o farmacofórico. Dai, pensei em substituir o éster por uma metila (grupo menos apolar, logo reduz a hidrolise) com os seguintes passos: esterificação do éster - fica uma ácido carboxilico - substitui por uma metila)
 
b) Bioisóstero mais hidrofóbico
 b) mais hidrofóbico = mais lipofílico (olhei no slide 59 do arquivo de Pró Fármacos que ela disponibilizou no EA, mas a molécula está igual a original do oseltamivir =/ ) - Bi
Acho que a estrutura não é igual, Bi! Tá vendo aquele O do canto esquerdo? A cadeia depois dele tá “aberta”, sendo que na molécula original ela é “fechada”, eu acho que isso altera (eu ACHO) a molécula - Camis
então Ca, é que eu achei que a alteração era a da cadeia do lado direito da molécula, pq no slide essa parte da molécula para estar sutilmente avermelhada…. Falta fazer a letra a) que eu não sabia, só coloquei essa parte aqui para ajudar quem fosse ficar de fazer essa questão - Bi
ALGUEM SABE AS ESTRUTURAS POSSIVEIS?
5a. Questão (Babi)
 É mostrada abaixo, uma série de tiofenoimidazolas com atividade inibidora da tromboxana sintetase, e seus respectivos valores de IC50.
Pergunta-se:
a) que estratégia de modificação molecular foi adotada na elaboração desta série ? 
R: homologação
 
	n
	IC50 (nM)
	3
	600
	5
	200
	6
	200
	8
	70
 
 
 
 
 
b) que propriedade físico-química pode ser afetada com esta modificação? R: Interação farmaco- receptor
c) qual é o derivado mais ativo? R: o derivado com n=8. Menor valor de IC50.
d) proponha uma explicação para a variação dos valores de IC50. R: a variação ocorre pq há diferença na posição dos grupos e assim eles ficam mais ou menos próximos dos receptores. Qto mais próximo, maior a interação. OU seja, com 8 carbonos a estrutura fica mais longa e a interação com os receptores ocorre mais fortemente e é melhor. 
 
6ª. Questão.
 A idoxuridina é um antimetabólito. O que isto significa? Qual foi o processo de modificação molecular empregado no seu desenvolvimento?
O antimetabólito é composto de estrutura química semelhante à de um dado metabólito e essa característica de complementaridade permite que ele se combine com o centro ativo de uma enzima específica, interferindo na ligação enzimasubstrato. Este mecanismo é válido para as enzimas em geral, com exceção das ditas enzimas alostéricas, por terem um sítio ligante diferente do centro ativo, o centro alostérico. Falta a segunda parte da pergunta e quem ficar de responder essa ver se acha correto o que eu coloquei a respeito do antimetabólito - Bi
(http://www.ebah.com.br/content/ABAAAAy5QAE/aspectos-teoricos-na-acao-dos-farmacos?part=7)
O processo de modificação molecular é uma reaação de aprimoramento?? ou tem a ver com as estrategias la? Nao entendi a pergunta
 
7ª. Questão
O número de pacientes portadores de dislipidemias e diabetis necessitam de controlar os valores séricos das substâncias envolvidas neste metabolismo. Para tal, foi feita uma proposta de hibridação molecular entre um hipoglicemiante oral (metformina) e um agente anti-lipêmico (genfibrosila). Pede-se:
 
 
 
a) a estrutura de um híbrido molecular, que você vai chamar de GENTFORMINA
b) a partir da GENTFORMINA, proponha a estrutura de seu retroisóstero.
c) compare a velocidade de hidrólise das estruturas dos ítens a e b. Justifique.
a. 
 
8ª. Questão.
PAOLA
Qual foi a estratégia empregada no desenvolvimento do metilmercaptometil-3-PPP, a partir do pergolido?
 
Resposta:No desenvolvimento da molécula do metilmercaptometil-3-PPP foi mantido o grupo farmacofórico, e com a alteração feita, o molécula se tornou muito mais polar. Portanto este será muito mais facilmente eliminado pelo organismo. 
GENTE, NÃO CONSEGUI PENSAR NADA ALÉM DISSO SOBRE ESSA QUESTÃO, SE 
ALGUEM TIVER ALGO A ACRESCENTAR/CORRIGIR POR FAVOR!! :)
 
A figura a seguir representa a interação de um candidato anestésico local (R1 =H) com uma proteína de membrana. As questões 9 e 10 são referentes a este complexo.
9ª. Questão. ANNA
A alternativa (I, II, II, IV ou V) que melhor expressa os tipos de interação (A, B, C) entre este anestésico (R1 = H), ionizado no pH fisiológico, e a membrana, é: (valor 1,5)
	I
	A = ligação de H
	B = íon-dipolo
	C = interação hidrofóbica
	II
	A = interação íon-dipolo
	B = interação iônica
	C = interação aromática p-p
	III
	A = ligação de H
	B = íon dipolo
	C = interação p-stacking
	IV
	A = ligação de H
	B = interação iônica
	C = interação p-stacking
	V
	A = íon-dipolo
	B = interação iônica
	C = interação hidrofóbica
 Resposta: IV
]
10ª. Questão Anna
 A seguir são feitas várias afirmações sobre o candidato a fármaco (R1 = H) e outros candidatos desenvolvidos por modificações estruturais a partir dele. Assim sendo, assinale com V as alternativas e com F as falsas.
	( V )
	Se R1 = butila, há uma nova interação (D) fármaco receptor
	( F)
	Se R1 = OCH3, a força da interação com a serina aumenta
	( V)
	Se R1 = NO2, a força da interação C com a tirosina aumenta
	( F )
	A substituição bioisostérica NH x CH2 aumenta a força de interação com a Ser
	( F )
	A homologação inferior no espaçador dos nitrogênios aumenta a atividade
	( V)
	A substituição do N terciário por um CH aumenta a afinidade
	( V)
	A estratégia que troca o H na posição R1 por F, é chamada de bioisosterismo clássico
	( V)
	Se R1 = OH a interação D poderá ocorrer
	( V )
	A troca de uma metila do N terciário por uma butila aumenta a afinidade
	(V )
	A ramificação do espaçador entre os nitrogênios (mantendo o mesmo número de carbono) diminui a afinidade pelo receptorAs questões 11 e 12 são referentes ao modelo de interação abaixo representado:
11ª. Questão
Proponha um substituinte R de modo que a afinidade pelo receptor aumente significativamente, assumindo que a forma representada é a conformação bioativa. Justifique sua resposta, INDICANDO qual será o tipo de interação resultante.
R deveria ser um desses grupos de íons mais comuns (?) - Bi (slide 25 do arquivo: Parte 5 - A - Interação Fármaco-receptor) interação íon dipolo
 
12ª. Questão
Que derivado poderia ser preparado para que uma interação com o resíduo de glutamina seja possível? Justifique.
R-- xente, nessa pensei em só interagir o ácido carboxílico da molécula com o grupo nitrogenado da amida (foi o que ela fez num dos exercícios do começo do semestre).
 
13ª. Questão
 Defina os tipos de interações existentes e proponha derivados com base na estrutura deste ligante para a timidina quinase.