IMUNOBIOLOGIA DO TRANSPLANTE

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IMUNOBIOLOGIA DO TRANSPLANTE 
LARA CAMILA DA SILVA ALVES – MEDICINA – 3º SEMESTRE 
 
NOMENCLATURAS IMPORTANTES 
Enxerto – tecido transplantado; o órgão transplantado é 
chamado de enxerto. 
Doador – fonte do tecido; 
Receptor – paciente que recebe o tecido; 
Ortotópico – transplante no mesmo tecido de origem do 
exerto; ou seja, o enxerto será usado para a mesma 
finalidade que tinha no doador. 
Heterotópico – transplante em outro tecido ou órgão; ex: 
células de cordão embrionário para substituir a medula óssea. Ou seja, as células no doador eram 
do cordão embrionário, e serão usadas no receptor como substituição da medula óssea; assim, terá 
finalidade diferente entre o receptor e o doador. 
 
Transplante: Transferência de órgãos, tecidos ou células de seu local de origem para um outro. 
Exerto autólogo -> de um local do corpo para outro local, do mesmo indivíduo. 
Enxerto singenéico -> entre indivíduos geneticamente idênticos; ex: gêmeos univitelinos. 
Alogenéico – Aloantígenos -> entre indivíduos diferentes da mesma espécie; ex: gêmeos bivitelinos, 
pois não têm o mesmo material genética. É o tipo mais comum. 
Xenogenéico -> entre indivíduos de diferentes espécies; 
 
REJEIÇÃO DE ENXERTOS TRANSPLANTADOS É MEDIADA POR RESPOSTA ADAPTATIVA 
Em média, precisa-se de 2 a 3 semanas para que o enxerto seja destruído – rejeição inicial. 
Lembrar: 2 a 3 semanas é mais ou menos o tempo em que há a ativação da resposta imune 
adaptativa. 
Após a rejeição inicial, colocaram novamente o enxerto no rato laranja. Após 3 dias o segundo 
transplante morreu – rejeição secundária. 
Isso mostra que quando recebe um segundo transplante, a tendência é que a resposta imune 
aconteça mais rápido aquele enxerto, e ele morra mais rapidamente. 
 
➢ A rejeição a transplantes, em geral, está associada à ativação dos linfócitos T. O tipo de 
resposta imune que contribui para a rejeição aguda, são as células CD8 + CD4. Se retirarmos 
ambas células, o enxerto vive mais. 
 
Quais os fatores que levam à rejeição? 
1- Diferença genética entre as pessoas; 
 
O principal gene que responsável pelas diferenças 
imunológicas é MHC – nos humanos, tem nome de HLA. 
MHC é um complexo de histocompatibilidade, ou seja, é um 
complexo de genes. 
Existem vários tipos de MHC do tipo I: como MHCa e MHCb; 
e vários tipos de MHC do tipo II. 
➢ O MHC é um conjunto de genes que contribui para o 
entendimento da imunobiologia da transplantação. 
➢ É um complexo de co-dominância; ou seja, se sua mãe 
é MHCa e seu pai é MHCb, a pessoa será MHCab. 
 
Todos os indivíduos que estão na lista de transplantação precisa ter MHC sequenciado; pois é 
necessário analisar a compatibilidade entre os indivíduos. No entanto, a similiaridade de MHC não 
precisa ser 100%, se o receptor for co-dominante, isso aumenta as chances de aceitar o 
transplante. 
Se o doador for co-dominante, o receptor A, por ex, irá responder ao B (exemplo D na imagem). 
➢ Transplantes singênicos não são rejeitados; 
➢ Transplantes alogênicos são os mais comuns; 
➢ Transplantes xenogênicos normalmente são utilizados em modelos experimentais. 
 
MECANISMOS DE REJEIÇÃO 
1- Direto 
2- Indireto 
3- Semi-direto 
 
VIAS DE ALORRECONHECIMENTO – reconhecimento de aloantígenos 
Ao implantar um novo rim, por ex, as APC que estão no órgão e os macrófagos teciduais também 
irão para o receptor, além disso, antígenos do doador também irão. 
Via direta: as APC do doador são diferentes das APC do receptor; assim, quando a APC do doador 
interage com o linfócito T do receptor, o linfócito T reconhece a APC como corpo estranho: tanto 
o HLA, quanto o peptídeo são reconhecidos como estranhos. Assim, haverá uma ativação do SI. 
Essa via é a principal via de ativação do SI responsável pela rejeição dos transplantes. 
 
Via indireta: a APC do receptor entra no órgão, capta 
os antígenos e, assim, irá apresentá-lo ao linfonodo. 
 
Via semi-direta: as células trocam pedaços de 
membrana plasmática; a APC do doador transfere 
uma parte de sua membrana plasmática para a célula 
do receptor, e a célula do receptor apresenta 
antígenos usando a membrana plasmática do doador. 
Ou seja, há uma transferência do MHC/peptídeo 
doador para as células do receptor. 
 
 
Reconhecimento direto: o MHC 
sozinho conseguiu ativar a célula T 
do receptor, independentemente do 
antígeno que está apresentando. 
É tão grave que, se o MHC for muito 
diferente, pode ativar a célula T do 
receptor de modo bem potente, 
resultando na rejeição. 
Reconhecimento indireto: a APC 
invade o tecido enxertado, fagocita 
antígenos e apresenta ao linfócito T. 
 
MECANISMOS EFETORES DE REJEIÇÃO 
➢ Resposta citotóxica humoral do tipo Th1 
Linfócito T citotóxico -> citotoxicidade: perforina, granzima e apoptose. 
Linfócito T auxiliar -> Produção de citocinas, como IFN-gama 
Linfócito B -> Anticorpos 
 
TIPOS DE REJEIÇÃO 
São caracterizados com base na velocidade em que o enxerto é destruído. 
Hiper-aguda: acontece minutos após o transplante; há uma necrose em minutos e o órgão precisa 
ser imediatamente retirado, pois o tecido necrosado pode causar uma inflamação sistêmica. 
Microscopicamente é possível identificar congestões vasculares, ocorre uma vasculite imediata, o 
que leva a trombos disseminados no enxerto e, consequentemente, lesões isquêmicas. 
➢ Depende da concentração de anticorpo: pode ser minutos a horas após o transplante, a depender 
da quantidade de anticorpos. 
➢ É possível que o paciente faça uma resposta imune ao enxerto A, que responda ao enxerto B. 
Por isso, o risco é maior em um segundo transplante. Assim, o enxerto B não pode ser muito 
similar ao A, para que o SI do paciente não reaja. 
 
Aguda: acontece devido à infiltrados inflamatórios, e essas células que infiltraram irão ocasionar 
a perda do parênquima (resposta Th1). 
➢ Há destruição do vaso sanguíneo, mas também do parênquima do órgão – mediada por células 
T. Por isso, é possível ver infiltrado inflamatório – na hiper-aguda não dá tempo ver infiltrado 
inflamatório. 
➢ Ocorre entre 2 a 3 semanas. 
Crônica: acontece quando o doador é muito semelhante, mas não é uma semelhança total, o órgão 
será inflamado cronicamente. 
Pessoas que recebem um órgão transplantado, normalmente, o enxerto tem um limite de vida – 
justamente devido à não semelhança total. 
➢ Ocorre após 6 meses de recebimento do transplante. É mediada por anticorpos e células TCD4, 
principalmente. Envolve a secreção de fatores de crescimento por células endoteliais, 
musculares lisas e macrófagos em resposta a IFN-gama e TNF. 
➢ Ou seja, é uma inflamação não muito potente; é basal, persistente e de leve intensidade que 
causa fibrose e espessamento dos vasos sanguíneos: arterioloesclerose. 
➢ Hipersensibilidade tardia crônica no endotélio, proliferação da camada muscular lisa, oclusão 
vascular e morte do tecido. 
RECOMENDADO PARA PACIENTES À ESPERA DE TRANSPLANTES: 
>> SEQUENCIAMENTO DO HLA + TIPO SANGUÍNEO + RPA 
O que é RPA? Painel de anticorpos reativos; irá analisar se o receptor tem anticorpos contra 
determinado HLA. Assim, é possível saber se o paciente reage aos HLA do teste. 
 
➢ Se o paciente responde aos testes, há uma terapia: anti-CD20 para eliminar as células B. Assim, 
haverá depleção ou anulação dos anticorpos. O perigo é a eliminação da resposta humoral do 
paciente e, assim, torna-se imunodeficiente. 
Também é possível fazer uma plasmaferese -> retira todo o IgG do plasma do paciente, e assim, 
por um período o paciente não terá igG circulante. Outro modo é a administração de 
imunossupressor em altas doses, mas no geral, para a rejeição hiper-aguda é inefetiva. 
TRANSPLANTE XENOGÊNICO 
Se o paciente come porco, naturalmente, produz anticorpos contra ptn do porco. Quando acontece 
o transplante de um tecido de porco, por ex, a reção do SI contra o antígeno será mais rápida. Ou 
seja, haveráuma rejeição hiper-aguda. 
➢ Rejeição mediada por respostas de células TCD4 e CD8 – muito potente, dificilmente controlável. 
PROFILAXIA E TRATAMENTO 
- Mapear bem o paciente: HLA + tipo sanguíneo + RPA 
OBS: 100% de similaridade para HLA ainda podem causar rejeição; sempre pode haver rejeição. 
- Imunossupressão: drogas mais utilizadas que inibem a ativação de linfócitos: ciclosporina e 
tacrolimus. 
- Dar anticorpos para inibir a RI, para o paciente não rejeitar o enxerto. 
TRANSPLANTES DE MEDULA ÓSSEA 
É indicado quando o paciente tem doença genética (ou degenerativa) hematopoiética e não 
consegue gerar alguma célula ou quando o paciente tem um câncer de medula óssea. 
Inicia-se com quimioterápicos e radioterapia para destruir a medula óssea do paciente, em seguida 
insere a medula óssea de outra pessoa. Nesse momento, todas as células do sangue do paciente 
são de outra pessoa. Assim, essas células podem responder às moléculas próprias, destruindo 
tecidos do receptor. 
Doença de enxerto x hospedeiro: (GVHD) o enxerto matando o hospedeiro. 
AGUDA: morte celular extensiva na pele, fígado e TGI; pode ser fatal. 
CRÔNICA: fibrose e atrofia de um ou mais órgãos. Pode causar obliteração de vias aéreas pequenas 
nos pulmões. Há infiltração e inflamação basal. 
Como prevenir? 
- Redução das células T no enxerto; 
- Células NK parecem envolvidas em GVHD; por isso, tratamentos de imunossupressão 
normalmente utilizados são menos efetivos contra essas células. 
- Ciclosporina e metotrexato (imunossupressores potentes) são utilizados profilaticamente contra 
GVHD.