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“Esse produto é voltado para profissionais da área médica. O exercício da medicina é restrito a profissionais devidamente habilitados pelo conselho de classe correspondente a sua especialidade. Se você não possui esse registro, não siga as orientações recomendadas neste produto. Sempre consulte o seu médico sobre qualquer assunto relativo à sua saúde e aos tratamentos e medicamentos tomados por você ou pelas pessoas que recebem seus cuidados e atenção.” TESTOSTERONA (FISIOLOGIA, ESTÉTICA E SAÚDE) DUDU HALUCH Curitiba 2020 “Dudu Haluch”: Carlos Eduardo Ferreira Haluch Copyright © 2020 por Carlos Eduardo Ferreira Haluch - “Dudu Haluch” Todos os direitos reservados. Capa Dudu Haluch, Thaís Essu Editor Dudu Haluch, Gustavo Stocker, Thaís Essu Ilustrações Dudu Haluch, Carolina Simião e Thaís Essu Site: www.duduhaluch.com.br E-commerce: www.livrosduduhaluch.com.br facebook.com/eduardo.haluch.5 instagram.com/duduhaluch APRESENTAÇÃO A inspiração para escrever este ebook surgiu de forma inesperada no início de maio/2020 quando estava pensando em montar um curso online sobre algum tema relacionado a hormônios. Depois de algum tempo pensando qual tema abordaria veio a ideia de montar um curso online sobre testosterona, já que tenho uma longa experiência fazendo uso desse hormônio e também um bom conhecimento sobre estudos que utilizam testosterona em dosagens suprafisiológicas. Como gosto muito de escrever, naturalmente veio a ideia de escrever um ebook sobre o assunto, principalmente porque poderia aproveitar parte do material que já tinha escrito no meu livro Hormônios no Fisiculturismo (2017) e em diversos textos que tinha escrito ao longo dos últimos anos. Embora esse ebook aborde alguns conteúdos do meu primeiro livro (Hormônios no Fisiculturismo), a abordagem aqui é mais específica, focando nos efeitos da testosterona, o esteroide anabolizante mais utilizado para fins estéticos desde o início dos anos 50. Fisiculturistas têm utilizado testosterona desde a década de 50 e o uso desse hormônio para fins estéticos (hipertrofia muscular, emagrecimento) tem aumentado muito nos últimos anos entre homens e mulheres. Nesse ebook faço uma abordagem detalhada sobre os efeitos do uso da testosterona em doses suprafisiológicas, seus efeitos na composição corporal e os potenciais efeitos na saúde com o uso. A originalidade desse material é justamente abordar o uso de testosterona para fins estéticos. Abraços, Dudu Haluch SUMÁRIO 1) ASPECTOS HISTÓRICOS 9 1.1) O INÍCIO DO FISICULTURISMO E A DESCOBERTA DA TESTOSTERONA .. 9 1.2) TESTOSTERONA COMO BASE NOS CICLOS DE ESTEROIDES .................. 12 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................... 14 2) FISIOLOGIA DA TESTOSTERONA 15 2.1) INTRODUÇÃO .................................................................................................. 15 2.2) EFEITOS FISIOLÓGICOS DA TESTOSTERONA ............................................. 15 2.3) CONVERSÃO DA TESTOSTERONA EM DHT ................................................. 18 2.4) CONVERSÃO DA TESTOSTERONA EM ESTROGÊNIO (ESTRADIOL) ......... 20 2.4.1) ESTRADIOL SUPRIMIDO ..................................................................... 22 2.4.2) ESTRADIOL ELEVADO ......................................................................... 24 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................... 25 3) TESTOSTERONA E HIPERTROFIA MUSCULAR 26 3.1) INTRODUÇÃO .................................................................................................. 26 3.2) HIPERTROFIA MUSCULAR: TIPOS DE FIBRAS E HIPERTROFIA ................. 26 3.3) HIPERTROFIA MUSCULAR: SINALIZAÇÃO PARA O CRESCIMENTO........... 28 3.4) O POTENCIAL ANABÓLICO DA TESTOSTERONA ......................................... 30 3.5) TESTOSTERONA E HIPERTROFIA: RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA ............... 32 3.6) TESTOSTERONA E HIPERTROFIA: MECANISMOS DE AÇÃO ...................... 34 3.7) TESTOSTERONA, GENÉTICA E FISIOLOGIA................................................. 35 3.8) RECOMENDAÇÃO DE PROTEÍNA PARA HORMONIZADOS ......................... 37 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................... 39 4) TESTOSTERONA E EMAGRECIMENTO 40 4.1) INTRODUÇÃO .................................................................................................. 40 4.2) TESTOSTERONA E OBESIDADE .................................................................... 40 4.3) TESTOSTERONA E GORDURA CORPORAL: MECANISMOS DE AÇÃO ....... 42 4.4) TESTOSTERONA E EMAGRECIMENTO ......................................................... 45 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................... 46 5) EFEITOS COLATERAIS DA TESTOSTERONA E EXAMES LABORATORIAIS 48 5.1) INTRODUÇÃO .................................................................................................. 48 5.2) EFEITOS COLATERAIS ANDROGÊNICOS ..................................................... 50 5.2.1) ACNE E TESTOSTERONA ................................................................... 50 5.2.2) ALOPÉCIA ANDROGENÉTICA ............................................................. 51 5.2.3) PRÓSTATA E TESTOSTERONA .......................................................... 52 5.3) EFEITOS COLATERAIS POR AROMATIZAÇÃO ............................................. 52 5.3.1) GINECOMASTIA ................................................................................... 53 5.4) SISTEMA CARDIOVASCULAR ........................................................................ 54 5.5) TESTOSTERONA E PERFIL LIPÍDICO ............................................................ 56 5.6) TESTOSTERONA E HEMATÓCRITO............................................................... 57 5.7) EFEITOS PSICOLÓGICOS............................................................................... 58 5.8) TESTOSTERONA, LIBIDO E COMPORTAMENTO .......................................... 59 5.9) OUTROS EFEITOS COLATERAIS ................................................................... 60 5.10) EXAMES LABORATORIAIS ............................................................................ 61 5.10.1) HEMOGRAMA ..................................................................................... 61 5.10.2) PERFIL LIPÍDICO ................................................................................ 62 5.10.3) ENZIMAS HEPÁTICAS ........................................................................ 64 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................... 66 6) FORMULAÇÕES DE TESTOSTERONA 68 6.1) INTRODUÇÃO .................................................................................................. 68 6.2) ESTEROIDES INJETÁVEIS E SEUS ÉSTERES .............................................. 68 6.3) TESTOSTERONA AQUOSA (SUSPENSÃO) ................................................... 70 6.4) ÉSTERES DE TESTOSTERONA...................................................................... 70 6.5) UNDECANOATO DE TESTOSTERONA (NEBIDO) .......................................... 73 6.6) TESTOSTERONA EM GEL (ANDROGEL) ....................................................... 74 6.7) UNDECANOATO DE TESTOSTERONA ORAL (ANDROXON) ........................ 75 6.8) METILTESTOSTERONA .................................................................................. 75 6.9) TESTOSTERONA SUBCUTÂNEA .................................................................... 76 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................... 77 7) TPC E PÓS-CICLO DE ESTEROIDES 797.1) INTRODUÇÃO .................................................................................................. 79 7.2) EIXO HIPOTÁLAMO-PITUITÁRIA/HIPÓFISE-TESTICULAR (HPT) .................. 80 7.3) TERAPIA PÓS-CICLO (TPC) ............................................................................ 82 7.4) TIMING PARA INÍCIO DA TPC E EXAMES LABORATORIAIS ......................... 86 7.5) ALIMENTOS E TESTOSTERONA .................................................................... 90 7.6) TESTO BOOSTER - A ILUSÃO ........................................................................ 91 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................... 93 8) TRT E BLAST & CRUISE 95 8.1) INTRODUÇÃO .................................................................................................. 95 8.2) HIPOGONADISMO ........................................................................................... 96 8.3) TRATAMENTO DO HIPOGONADISMO (TRT) ................................................. 98 8.4) BLAST & CRUISE ............................................................................................. 100 8.5) USO CRÔNICO DE TESTOSTERONA E ESTEROIDES .................................. 103 8.5.1) EFEITOS CARDIOVASCULARES DE DOSES SUPRAFISIOLÓGICAS 103 8.5.2) TESTOSTERONA E INFERTILIDADE ................................................... 106 8.6) O MITO DA SATURAÇÃO DE RECEPTORES (DOWNREGULATION) ............ 108 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................... 110 9) MULHERES E TESTOSTERONA 112 9.1) INTRODUÇÃO .................................................................................................. 112 9.2) ESTROGÊNIO E TESTOSTERONA NAS MULHERES .................................... 113 9.3) TESTOSTERONA, ESTEROIDES E HIPERTROFIA ........................................ 114 9.4) ESTEROIDES ANABOLIZANTES E VIRILIZAÇÃO .......................................... 117 9.5) DROGAS PARA COMBATER VIRILIZAÇÃO: ANTIANDRÓGENOS ................ 120 9.6) PÓS-CICLO E SÍNDROME DE INSUFICIÊNCIA ANDROGÊNICA FEMININA (SIA) ........................................................................................................................ 122 9.7) TRATAMENTO COM ANDRÓGENOS PARA MULHERES............................... 123 9.8) TPC FEMININA ................................................................................................. 125 9.9) ANTICONCEPCIONAL, HIPERTROFIA E TESTOSTERONA ........................... 126 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................... 130 Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 9 1 ASPECTOS HISTÓRICOS 1.1) O INÍCIO DO FISICULTURISMO E A DESCOBERTA DA TESTOSTERONA Foi em meados do século XIX que o cientista alemão Arnold Adolf Berthold, realizando experiência com galos, descobriu que os testículos influenciam o comportamento masculino através da secreção na corrente sanguínea de uma substância desconhecida. Décadas mais tarde o fisiologista francês Charles Édouard Brown-Séquard anunciou na Sociedade de Biologia em Paris que ele tinha idealizado uma terapia de rejuvenescimento para o corpo e a mente. Ele alegou que a injeção do extrato líquido, extraído dos testículos de cachorro e porquinho da índia, poderia aumentar a força física e capacidade intelectual em seres humanos. Apesar dos efeitos desse extrato serem apenas placebo, a pesquisa de Brown-Séquard inspirou vários cientistas para fazer pesquisa com extratos testiculares. Em 1889 o atleta de beisebol Pud Galvin foi o primeiro atleta a testar o uso do extrato de Brown-Séquard com a finalidade de aumentar seu desempenho no beisebol. Pode-se dizer que ele foi o primeiro atleta a fazer uso de esteroides androgênicos, mesmo que o efeito tenha sido nulo, comparável ao que obtemos com o uso de testosterona sintética. Apesar disso tudo, a estrutura da testosterona não seria elucidada até a década de 1930 e os extratos de testículos de animais estavam longe de fornecer os benefícios dos esteroides anabolizantes que conhecemos hoje, devido a grande quantidade de testículos necessária para extrair uma quantidade de testosterona da ordem de poucos mg. O fisiculturismo começou a dar os primeiros passos no início do século XX, graças a grande influência do talentoso Eugen Sandow (1867-1925). Sandow se destacou na Europa como um forte levantador de peso, mas se destacou ainda mais pela ótima Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 10 qualidade estética do seu físico. Em 1901 ele idealizou a primeira competição oficial de fisiculturismo, que levou cerca de três anos para ser planejada e contou com a participação de 156 atletas, além de contar com o ilustre Arthur Conan Doyle (famoso criador de Sherlock Holmes) como um dos jurados. Além de Eugen Sandow, muitos outros famosos levantadores de peso foram responsáveis pelo desenvolvimento do fisiculturismo na era pré-esteroides (1900-1950). Importante lembrar que nesse tempo as competições de fisiculturismo eram diferentes, pois não era valorizado apenas o aspecto estético, mas também a performance do atleta em outras modalidades esportivas. Mais detalhes sobre a história do fisiculturismo podem ser encontrados na Enciclopédia de Fisiculturismo e Musculação do Arnold Schwarzenegger. Foi só nos anos 40 que as competições de fisiculturismo começaram a mudar, com a criação do concurso Mister América pela AAU (Amateur Athletic Union), que no decorrer dos anos passou a dar mais ênfase à aparência física. Com isso os levantadores de peso passaram a gozar de uma maior vantagem nas competições contra atletas oriundos de outras modalidades, como nadadores, ginastas, pugilistas. Um dos primeiros vencedores do Mister América foi John Grimek (1910-1998), que foi um levantador de peso por excelência, inclusive competindo nas olímpiadas de Berlim em 1936. Entre suas façanhas, Grimek nunca foi derrotado no fisiculturismo e derrotou Steve Reeves no primeiro concurso do Mister Universo NABBA em 1948. Outro fato importante sobre Grimek é que ele foi um dos primeiros fisiculturistas a usar testosterona nos EUA, sob a supervisão do famoso médico John Ziegler. Antes de abordar como Ziegler iniciou os testes com esteroides androgênicos nos fisiculturistas da costa oeste dos Estados Unidos, vamos voltar aos anos 30, onde a testosterona foi sintetizada pela primeira vez. Na década de 1930 aconteceu a grande revolução dos esteroides anabolizantes e dos hormônios sexuais como um todo, onde os químicos que trabalhavam para grandes empresas farmacêuticas como Schering, Organon, Ciba, foram responsáveis pela síntese de uma série de hormônios esteroides, entre os quais o mais importante foi a testosterona, em 1935. A síntese da testosterona e de outros esteroides rendeu o prêmio Nobel de química a Adolf Budenandt (Schering) e Lavoslav Ruzicka (Ciba) em 1939. Nos anos seguintes várias outras formulações de testosterona foram sintetizadas, como a metiltestosterona (oral) e o propionato de testosterona. Entre 1936 e 1938 testes Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 11 em humanos e animais demonstraram os efeitos anabolizantes da testosterona na massa muscular. As alegações de que os soldados alemães teriam usado testosterona na Segunda Guerra Mundial são carentes de evidências. O professor de Estudos Germânicos John Hoberman acredita que o uso de esteroides por soldados nazistas é um mito. A popularidade da testosterona aumentou com a publicação, em 1945, do livro “O Hormônio Masculino” do escritor Paul de Kruif. Nesse livro Kruif exalta o potencial da testosterona para causar rejuvenescimento e aumentar produtividade, argumentando que também poderia ser utilizada por atletascomo um potente recurso ergogênico. Não demorou muito para que os fisiculturistas da costa oeste dos EUA vissem grande potencial no uso de esteroides androgênicos para ganho de massa muscular. No entanto, tudo indica que não foram os americanos os primeiros atletas a fazer uso da testosterona e sim os levantadores de peso soviéticos (russos), provavelmente entre os anos de 1952 a 1954. Foi em 1954, no campeonato mundial de levantamento de peso na cidade de Viena, que o Dr. John Ziegler (1920-1983), médico da equipe americana, entrou em contato com o médico da equipe soviética, que lhe disse que os atletas soviéticos estavam fazendo uso de testosterona. Ao voltar para os Estados Unidos Ziegler convenceu os levantadores de peso John Grimek, Jim Park (Mister Universo em 1954) e Yaz Kuzahara, associados ao York Barbell Club de Bob Hoffman, a testar o uso de testosterona. Os resultados foram decepcionantes, provavelmente pela forma equivocada do uso, já que na época era pouco conhecido a melhor forma de se usar testosterona e controlar seus efeitos colaterais. Mas Ziegler não desistiu e em 1955 ele foi trabalhar na Ciba, grande indústria farmacêutica e pioneira na síntese de esteroides, inclusive da testosterona. Trabalhando na Ciba, Ziegler teve acesso a diversos esteroides androgênicos derivados da testosterona para fazer testes em atletas. Porém, foi só em 1958 que a Ciba Pharmaceuticals introduziu o Dianabol no mercado e revolucionou o uso de esteroides no fisiculturismo. Ziegler não foi responsável pelo desenvolvimento do Dianabol, como dizem muitos sites e fóruns de musculação, mas foi ele que apresentou o Dianabol para os levantadores de peso do York Barbell Club e para a equipe americana de levantamento de peso. Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 12 No entanto, o primeiro esteroide oral sintético liberado pela FDA (Food and Drug Administration – órgão governamental responsável pelo controle de medicamentos, alimentos e suplementos nos EUA) - para comércio nos EUA foi o Nilevar (Noretandrolona), produzido pela Searle em 1956. Bill Pearl foi um dos primeiros fisiculturistas a experimentar o Nilevar em 1958, sob a orientação de Artur Jones, o criador do High Intensity Training (HIT) e das máquinas Nautilus. Pearl relatou um ganho de peso de 11 kg com um ciclo de 12 semanas usando 30 mg por dia de Nilevar. Bill Pearl também admitiu que fez uso de esteroides androgênicos na sua preparação para o Mister Universo NABBA de 1961, onde foi campeão. Nessa época Pearl, assim como Larry Scott (vencedor do Mr. Olympia em 1965 e 1966), relatam que o uso de esteroides anabolizantes já era uma prática comum entre os principais fisiculturistas. 1.2) TESTOSTERONA COMO BASE NOS CICLOS DE ESTEROIDES Os fisiculturistas dos anos 60, 70 e 80 pareciam evitar o uso de testosterona, provavelmente pela dificuldade no controle do estrogênio, já que não existiam drogas eficazes disponíveis para controlar os efeitos do estrogênio. Vários relatos de atletas da época relatam ciclos sem a presença de testosterona. Sergio Oliva confirmou ter usado Dianabol e deca, sem mencionar as dosagens, mas confirmou que todos na época estavam usando. Dave Draper, ator e Mister Universo pela IFBB em 1966, relatou como era um ciclo razoável entre 1965 e 1970, que parece ser mais realista, exceto pelas dosagens baixas em relação aos dias de hoje: “Entre 1965 e 1970, um esboço razoável consistiria de um ciclo de 12 semanas de Deca Durabolin injetável, 1 ml por semana, além de Winstrol (estanozolol), Anavar (oxandrolona), ou Dianabol em forma de pílulas, 4 a 6 comprimidos por dia. Dosagens seriam maiores ou menores de acordo com os resultados, a necessidade, ou ignorância do patife, a ousadia, o desespero, a disponibilidade dos ingredientes, humor, e assim por diante. A cada seis semanas durante a fase de não competição, um ciclo curto e leve poderia ser feito para sustentar os ganhos musculares e a força.” Muitas pessoas se perguntam como os fisiculturistas lidavam com a libido fazendo ciclos sem testosterona, mas esquecem que após um ciclo de esteroides o contexto fisiológico pode ser muito pior do que simplesmente ciclar sem usar testosterona. Indivíduos diferentes podem sentir impactos distintos na função sexual. A grande Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 13 verdade é que libido baixa é um efeito comum após o uso de esteroides, mas muitos usuários só se preocupam realmente quando sofrem com disfunção erétil. Outros poderiam remediar isso simplesmente usando alguma testosterona, mesmo não sendo a principal droga de um ciclo como nos dias de hoje. Nos anos 80 a testosterona passou a ser mais utilizada pelos fisiculturistas, provavelmente porque drogas que controlam os efeitos colaterais estrogênicos (ginecomastia) estavam disponíveis. Ainda assim, muitos fisiculturistas preferiam evitar o uso de testosterona nos ciclos. Veja o relato de Mike Quinn, que foi Mister Universo em 1984: “Eu nunca tinha os altos e baixos selvagens com o desejo sexual, porque eu nunca abusei de testosterona. Um monte de caras tem amor a testo porque é barato e você terá toda a força e ganho de peso rapidamente. Eu nunca gostei da forma como a testosterona me fez sentir. Eu sempre usei deca como minha base e combinei com um pouco de Equipoise e D-bol, passando seis semanas ON, duas semanas OFF. Nas últimas seis semanas antes de uma competição seria apenas Primobolan, Winstrol-V e uma droga oral mais androgênica, como a Halotestin no final.” Parece que foi o guru Dan Duchaine que introduziu o uso do tamoxifeno no fisiculturismo, tanto para controle da ginecomastia, como também para ser usado na terapia pós ciclo (TPC). No seu livro Underground Steroid Handbook (1981) também aparecem as primeiras ideias sobre TPC, recomendando o uso da gonadotrofina coriônica humana (hCG) e tamoxifeno ou clomifeno em conjunto para auxiliar no retorno da produção natural de testosterona após um ciclo de esteroides. É curioso notar que o Franco Columbu venceu o Mister Olympia em 1981 com uma ginecomastia aparente. No seu livro Duchaine relata doses altas de testosterona, como 2000 - 4000 mg por semana entre atletas de força e jogadores de futebol americano. Nessa época os ésteres de testosterona mais conhecidos já eram disponíveis, como propionato, enantato e cipionato. Como o fisiculturismo se tornou um esporte muito competitivo nos anos 80, tudo indica que os atletas estariam em uso mais frequente de hormônios, muitos sem períodos OFF hormônios. A testosterona se tornou a base do ciclo dos fisiculturistas profissionais provavelmente nessa época, assim como o GH se tornou de uso comum entre atletas de elite, principalmente no final dos anos 80. Nos anos 90 o uso de ésteres de testosterona parece ter se consolidado entre os fisiculturistas e muitos passaram a fazer uso contínuo de testosterona. Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 14 Além disso, a testosterona também passou a ser utilizada por muitos praticantes de musculação que não buscam competição. Muitas pessoas têm utilizado testosterona sem necessidade terapêutica e sem noção dos potenciais riscos do uso dessa substância. É compreensível que o uso de testosterona para fins estéticos não desperte preocupação de muitos usuários, já que os efeitos colaterais do seu uso costumam ser pouco preocupantes no curto prazo (meses). Neste livro vou abordar sobre os efeitos fisiológicos da testosterona, seus potenciais efeitos na otimização da composição corporal (hipertrofia e emagrecimento) e também os riscos envolvidos quando indivíduos usam testosterona em doses suprafisiológicas para fins estéticos. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS BAHRKE, M. S.; YESALIS, C. E. “History of doping in sport”. In: Performance enhancing substancesin sports and exercise. Champaign, IL: Human Kinetics, 2002. BAKER, M. The Amazing History of Anabolic Steroids in Sports, 2011. https://thinksteroids.com/articles/history-anabolic-steroids-sports/ COLUCCI, C. An Interview with the Blond Bomber (Dave Draper), 2009. https://www.t- nation.com/training/interview-with-the-blond-bomber HALUCH, D. Hormônios no fisiculturismo – história, fisiologia e farmacologia. Florianópolis, Letras Contemporâneas, 2017. HOBERMAN, J. M; YESALIS, C. E. “The history of synthetic testosterone”. Scientific American. Feb. 76-80, 1995. HOHL, A. Testosterona: dos aspectos básicos aos clínicos. Tradução 1 ed. Rio de Janeiro, Di Livros, 2019. SCHWARZENEGGER, A. Enciclopédia de Fisiculturismo e Musculação. Porto Alegre, Artmed, 2001. Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 15 2 FISIOLOGIA DA TESTOSTERONA 2.1) INTRODUÇÃO Além de atuar em vários tecidos do organismo para exercer diversos efeitos anabólicos e androgênicos, mediante sua ligação com o receptor androgênico (AR – androgen receptor), a testosterona pode exercer parte dos seus efeitos através da sua conversão em estrogênio (aromatização) e também pela sua conversão em di- hidrotestosterona (DHT), um hormônio androgênico que possui o dobro da afinidade da testosterona com o AR. As ações da testosterona são mediadas por esses dois metabólitos em muitos tecidos e muitos dos colaterais dos esteroides anabolizantes são associados ao aumento das concentrações de estrogênio e DHT. Nos homens quase toda a testosterona (95%) é produzida nos testículos (sintetizada a partir do colesterol), estimulada pela ação do hormônio luteinizante (LH), liberado pela hipófise sob estímulo do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), que por sua vez é liberado de forma pulsátil pelo hipotálamo. A produção de testosterona nos homens funciona pelo mecanismo de feedback negativo. 2.2) EFEITOS FISIOLÓGICOS DA TESTOSTERONA A maior parte da testosterona presente na circulação está ligada a duas proteínas plasmáticas, a globulina de ligação dos hormônios sexuais (SHBG) e a albumina. Nos homens cerca de 50 - 68% da testosterona está ligada à albumina e 30 - 45% está ligada ao SHBG, sendo que a afinidade da testosterona com essa proteína é quatro vezes maior em magnitude que a afinidade de ligação com a albumina. Cerca de 1 - 3% da testosterona está na forma livre, não ligada às proteínas plasmáticas e por isso é considerada a forma biologicamente ativa, podendo entrar nos tecidos alvos e exercer Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 16 seus efeitos metabólicos. Por ter afinidade mais fraca com a albumina, parte da testosterona pode dissociar-se dessa proteína e também entrar nos tecidos-alvo para exercer seus efeitos metabólicos. Portanto, a soma das frações de testosterona ligada às proteínas plasmáticas: (SHBG + albumina) ~ 98% mais a testosterona livre (~ 2%) constituem a testosterona total presente na circulação. Enquanto a fração da testosterona ligada à albumina somada com a testosterona livre constitui a chamada testosterona biodisponível. Um ponto importante a se considerar é que a concentração de SHBG aumenta com uso de estrogênios, tamoxifeno e hormônios da tireoide; e diminui pelo uso de androgênios, glicocorticoides, insulina e GH. A redução do SHBG aumenta a quantidade de testosterona livre. Figura 2.1. Biossíntese da testosterona a partir do colesterol. As duas vias descritas na figura acima ocorrem no testículo, nas células de Leydig, sob estímulo do hormônio luteinizante (LH) secretado pela hipófise. A via da esquerda, que passa através da pregnenolona, 17 OH- pregnenolona, DHEA e androstenediol é a que predomina no testículo humano. A testosterona ainda pode atuar como um pró-hormônio e se converter em estrogênio (estradiol) e di- hidrotestosterona (DHT) nos tecidos periféricos. Os efeitos fisiológicos do estradiol e do DHT são descritos no texto (HALUCH, 2017). Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 17 A testosterona controla uma série de efeitos no organismo, como a diferenciação sexual (desenvolvimento dos ductos de Wolff), a libido (função sexual), o crescimento puberal da laringe (responsável pelo engrossamento da voz), os efeitos anabólicos no músculo, a estimulação da espermatogênese, aumento da densidade mineral óssea (DMO). Além disso, a testosterona estimula o metabolismo de repouso (taxa metabólica), a lipólise, aumentando o número de receptores lipolíticos β-adrenérgicos, e inibe a diferenciação de células precursoras dos adipócitos. O principal motivo pelo qual fisiculturistas usam esteroides anabolizantes é pelo seu efeito anabólico no músculo esquelético, aumentando a síntese de proteínas e reduzindo sua degradação. A maioria desses efeitos da testosterona e dos demais esteroides anabolizantes - incluindo o DHT - são mediados pela sua ligação ao receptor androgênico (AR), receptor localizado no interior da célula (citoplasma). Após se ligar ao AR no citoplasma, a testosterona e o receptor formam um complexo hormônio-receptor que se transfere para o núcleo da célula, regulando a expressão de genes-alvo no DNA. Esse é o processo de transcrição gênica (síntese do RNA mensageiro a partir do DNA), que dá início à síntese de proteínas. A informação contida no RNA mensageiro é transferida até os ribossomos, informando a sequência de aminoácidos que deve formar as proteínas. Essa regulação dos genes-alvo pela testosterona e pelos demais androgênios depende do tecido alvo. Sendo assim, no músculo esquelético a testosterona vai ativar principalmente a região do DNA responsável pela produção de proteínas contráteis, como os filamentos de actina e miosina, que formam as fibras musculares. Há sinais inconclusivos de que alguns efeitos androgênicos podem ser mediados por receptores não-genômicos sobre a membrana celular. Tem sido hipotetizado também que parte dos efeitos anabólicos e anticatabólicos da testosterona e dos esteroides androgênicos seriam pela inibição da ação dos hormônios glicocorticoides (cortisol), que são hormônios catabólicos. Os androgênios podem se ligar a esses receptores, impedindo a atividade do cortisol, embora maior parte dos estudos indique que os androgênios têm baixa afinidade com os receptores de glicocorticoides. Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 18 2.3) CONVERSÃO DA TESTOSTERONA EM DHT Os efeitos da testosterona sobre a próstata, glândulas sebáceas da pele, cabelo e pelos do corpo ocorrem através da sua conversão em di-hidrotestosterona (DHT), por meio da enzima 5α-redutase. Cerca de 80% dessa conversão ocorre nos tecidos periféricos e o DHT tem uma afinidade maior que a testosterona com o AR, além de uma meia-vida mais longa quando ligada a esse receptor. O DHT tem um importante papel no desenvolvimento de estruturas como escroto, pênis, uretra peniana e também contribui com o crescimento dos pelos faciais e corporais, além de ser o principal responsável pela calvície de padrão masculino em indivíduos com predisposição genética. Cerca de 7 - 10% da testosterona total se converte em DHT e essa conversão ocorre nas células-alvo que expressam a enzima 5α-redutase. A atividade dessa enzima é muito baixa ou ausente no músculo esquelético, de forma que não se deve esperar um efeito anabólico do DHT nos músculos. As concentrações de DHT em homens se situam na faixa de 250 a 1000 pg/ml (25 – 100 ng/dl). Para um homem com concentrações de testosterona de 600 ng/dL, é esperado uma concentração de DHT de aproximadamente: 600 ng/dL x 0,1 = 60 ng/dl = 600 pg/ml (com 10% de conversão) 600 ng/dL x 0,05 = 30 ng/dl = 300 pg/ml (com 5% de conversão) É comum ver usuários de testosterona sintética preocupados com altos níveis de DHT nos exames laboratoriais, valoresque muitas vezes ultrapassam 2500 pg/mL, que é o valor máximo normalmente disponibilizado pelos laboratórios. Para um homem usando doses suprafisiológicas de testosterona, como 600 mg por semana, seria normal níveis de testosterona na faixa de 3000 – 5000 ng/dL e, portanto, níveis de DHT acima de 2500 pg/mL. Será que o DHT elevado é realmente um problema? Além da testosterona, outros esteroides podem sofrer ação da 5α-redutase (boldenona, nandrolona, Dianabol) e em doses elevadas pode ser responsável por uma série de importantes efeitos colaterais associados ao DHT. Entre os principais efeitos adversos do DHT estão a acne e a queda de cabelo, e nas mulheres também o hirsutismo (excesso de pelos com padrão de distribuição masculina). A finasterida, um medicamento inibidor da enzima 5α-redutase, usada para tratar câncer de próstata e hipertrofia benigna da próstata, também pode ser usada para controlar esses efeitos Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 19 colaterais, pelo menos parcialmente. Outro inibidor menos conhecido da 5α-redutase é a dutasterida. Existe uma forte crença que os inibidores da 5α-redutase podem ajudar alguns efeitos colaterais relacionado ao DHT e também podem prejudicar a função sexual e o ganho de massa muscular. Muito se discute sobre o papel do DHT na função sexual dos homens, principalmente na função erétil. Alguns estudos clínicos mostraram disfunção sexual em homens que usaram inibidores da 5α-redutase para hipertrofia benigna da próstata. Como esses indivíduos apresentam altas taxas de disfunção sexual, não é possível saber se finasterida ou dutasterida podem ser responsabilizadas por esse efeito adverso. O estudo de Bhasin (2012) mostrou que o uso de dutasterida com doses suprafisiológicas de testosterona não prejudicou o ganho de massa muscular e nem a função sexual em homens saudáveis (18 a 50 anos). Nesse estudo a dose de dutasterida foi de 2,5 mg/ dia, uma dose que tem potencial para suprimir os níveis de DHT. Isso acontece porque o DHT tem baixa atividade no músculo esquelético (tecido com baixa atividade da 5α-redutase), mas é importante por amplificar os efeitos da testosterona em tecidos com alta atividade da 5α-redutase, como pele e próstata. No estudo de Bhasin (2012) não houve diferença entre os grupos que usaram dutasterida (tabela 2.1) e os grupos que usaram placebo (tabela 2.2) em relação às mudanças na massa corporal magra (MLG), massa gorda, força muscular, função sexual, nível de hematócrito e níveis de colesterol. Também não houve diferença no volume prostático, nível de PSA, produção de sebo e escores de acne (marcadores de atividade androgênica em tecidos com alta atividade de 5α-redutase) entre os grupos que usaram dutasterida e placebo com diferentes dosagens de enantato de testosterona. Tabela 2.1. Grupos de homens que utilizaram testosterona com dutasterida, 2,5 mg por dia (BHASIN, 2012). Dosagem Testosterona (ng/dl) MLG (kg) 50 mg 519 (378 – 660) 0,6 (- 0,1 – 1,2) 125 mg 895 (616 – 1173) 2,6 (0,9 – 4,3) 300 mg 1706 (1341 – 2071) 5,8 (4,8 – 6,9) 600 mg 3898 (3089 - 4708) 7,1 (6,0 – 8,2) Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 20 Tabela 2.2. Grupos de homens que utilizaram testosterona sem dutasterida, placebo (BHASIN, 2012). Dosagem Testosterona (ng/dl) MLG (kg) 50 mg 385 (261 – 508) 0,8 (- 0,1 – 1,7) 125 mg 822 (658 – 986) 3,5 (2,1 – 4,8) 300 mg 1702 (1201 – 2203) 5,7 (4,8 – 6,5) 600 mg 3578 (2876 – 4279) 8,1 (6,7 – 9,5) A conversão da testosterona em DHT não parece ser obrigatória para os efeitos androgênicos da testosterona nos tecidos, mas o DHT amplifica os efeitos da testosterona nos tecidos com maior expressão da enzima 5α-redutase, como próstata e pele. Sendo assim, é compreensível que o uso de inibidores da 5α-redutase não prejudique a função sexual em homens que estão utilizando doses suprafisiológicas de testosterona, e também não reduzam a acne e a hipertrofia da próstata, já que mesmo com os níveis de DHT suprimidos as concentrações elevadas de testosterona estarão atuando no receptor androgênico. Por outro lado, em homens mais velhos com baixos níveis de testosterona a dutasterida e a finasterida reduzem o volume da próstata e podem prejudicar a função erétil, já que nesse contexto tanto os níveis de DHT como os níveis testosterona estão reduzidos. 2.4) CONVERSÃO DA TESTOSTERONA EM ESTROGÊNIO (ESTRADIOL) Uma pequena parte da testosterona também pode se converter em 17β-estradiol nos homens, o estrogênio biologicamente mais potente (comparando com a estrona e o estriol). A conversão da testosterona em estradiol (E2) é mediada pela enzima aromatase, presente nas células de Leydig dos testículos e principalmente nos tecidos extragonadais, como o tecido adiposo. A expressão da aromatase é diretamente proporcional ao grau de adiposidade e por esse motivo homens obesos podem apresentar níveis de estradiol elevados e baixa testosterona. Isso acontece porque o estradiol provoca feedback negativo no hipotálamo e na hipófise, inibindo a secreção de gonadotrofinas (LH e FSH) e, consequentemente, reduzindo a produção de testosterona. Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 21 Os efeitos da testosterona sobre lipídios plasmáticos (colesterol), fechamento das epífises, progressão da aterosclerose e diferenciação sexual no cérebro requer sua aromatização em estradiol. Cerca de 80% da conversão da testosterona em estradiol ocorre nos tecidos periféricos, sendo o tecido adiposo o principal responsável pela aromatização da testosterona. Além da testosterona, outros esteroides também podem sofrer aromatização. Entre os principais estão: nandrolona (Deca), Dianabol e boldenona. O principal efeito colateral conhecido causado pelo aumento dos níveis de estrogênio é a ginecomastia (tetas de cadela na linguagem popular). Por outro lado, existem drogas que podem controlar os efeitos do estrogênio, inibindo sua atividade pelo bloqueio dos receptores de estrogênio (tamoxifeno, clomifeno, raloxifeno), ou inibindo a atividade da enzima aromatase, como fazem os inibidores de aromatase (anastrozol, letrozol, exemestano). Os bloqueadores de receptores de estrogênio são chamados de moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (sigla em inglês: SERMs) e podem promover uma série de efeitos distintos no organismo, mas sem redução dos níveis de estradiol. Já os inibidores de aromatase não podem bloquear os efeitos do estradiol diretamente, podem apenas reduzir as concentrações de estrogênio por inibirem a atividade da enzima aromatase e, consequentemente, bloquear a conversão da testosterona em estradiol. As concentrações séricas de estradiol em homens saudáveis ficam na faixa de 10 a 50 pg/mL. Como aproximadamente 0,5% da testosterona se converte em estradiol, para um homem com níveis de testosterona em 600 ng/dL, os níveis de estradiol devem ficar em torno de 30 pg/mL. Acompanhe o cálculo abaixo: 0,5% de 600 ng/dL → 600 x 0,005 = 3 ng/dL Para converter ng/dL em pg/mL basta multiplicar por 10. Logo 3 ng/dL = 30 pg/mL. Para um homem com 500 ng/dL de testosterona seria esperado um estradiol de aproximadamente 25 pg/mL. Sendo assim, podemos ver que existe uma relação de 20:1 entre testosterona e estradiol. Então basta dividir as concentrações de testosterona por 20 para encontrar qual seria o valor de estradiol esperado para a concentração de testosterona. Isso não significa que o estradiol nesse nível não possa causar nenhum efeito colateral, apenas que é mais improvável. Também é um erro achar que o estradiol dentro do intervalo de referência não seja um problema, já que um estradiol próximo do valor máximo do exame Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 22 (50 pg/mL) estaria em desproporção com um nível de testosteronapróximo do valor mínimo da referência (250 ng/dL). Isso pode ser visto com frequência em homens obesos e em homens mais velhos. Existem algumas especulações sobre o controle dos níveis de estrogênio e até que ponto níveis altos e baixos podem ser prejudiciais. Outro ponto importante é que um desequilíbrio na razão androgênio/estrogênio pode acentuar os malefícios dos esteroides androgênicos no perfil lipídico. Outros malefícios associados a forte supressão do estradiol são baixa libido, disfunção erétil, ganho de gordura e dores articulares. 2.4.1) ESTRADIOL SUPRIMIDO O estrogênio (estradiol) é visto como vilão há muito tempo, principalmente entre fisiculturistas. Muitos acreditam que ele promove ganho de gordura, retenção hídrica e prejudica a libido. Na verdade, os estudos em animais e humanos têm mostrado justamente o contrário. O estrogênio favorece a deposição de gordura na região glúteo femural nas mulheres e sua supressão leva ao acúmulo de gordura subcutânea, visceral e piora da função sexual em homens (baixa libido e disfunção erétil). Estradiol elevado em homens parece ser um problema apenas no contexto de testosterona baixa, mas estradiol baixo é sempre um problema. Vai dificultar a perda de gordura e não ajudar. Eu também já acreditei que reduzir ou suprimir estradiol com inibidores de aromatase (anastrozol, letrozol) fosse uma estratégia interessante para ajudar a perder gordura e diminuir a retenção hídrica, principalmente nas últimas semanas de preparação para a competição. No entanto, esse é mais um mito do fisiculturismo sem qualquer comprovação científica. Para piorar a situação, os estudos mostram que a supressão do estrogênio aumenta a gordura subcutânea e visceral tanto em homens, como em mulheres. Em homens a supressão do estradiol também prejudica a função sexual (FINKELSTEIN, 2013). Estradiol alto pode ser um problema no contexto de testosterona baixa, como ocorre em indivíduos mais velhos e obesos, que apresentam baixa testosterona e maior Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 23 resistência à insulina. No entanto, estradiol baixo é um problema independente do contexto. Claro que o indivíduo que abusa de esteroides e termogênicos com dieta restrita vai secar mesmo usando anastrozol ou letrozol, mas essas drogas não estarão ajudando, e sim atrapalhando no processo se o estradiol estiver suprimido. No estudo Finkelstein (2013) homens foram divididos em dois grandes grupos, que fizeram uso de diferentes doses de testosterona em gel (subgrupos). Um dos grupos fez uso de anastrozol (1 mg por dia) com a finalidade de suprimir o estradiol. Abaixo deixo para vocês a conclusão do estudo e as informações com os níveis de testosterona e estradiol dos dois grupos. Tabela 2.3. Grupos de homens que utilizaram testosterona em gel sem anastrozol (FINKELSTEIN, 2013). Dosagem Testosterona (ng/dl) Estradiol (pg/ml) Placebo 44 3,6 1,25 g 191 7,9 2,5 g 337 11,9 5,0 g 470 18,2 10,0 g 805 33,3 Tabela 2.4. Grupos de homens que utilizaram testosterona em gel com anastrozol, 1 mg por dia (FINKELSTEIN, 2013). Dosagem Testosterona (ng/dl) Estradiol (pg/ml) Placebo 41 1,0 1,25 g 231 1,2 2,5 g 367 2,0 5,0 g 485 2,1 10,0 g 924 2,8 Em resumo, conduzimos um estudo de variação de dose para determinar as doses relativas de testosterona e os níveis séricos associados nos quais a composição corporal, a força e a função sexual inicialmente declinam. Examinando essas relações com e sem supressão da síntese Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 24 de estrogênio, descobrimos que a massa magra, o tamanho do músculo e a força são regulados pelos andrógenos; o acúmulo de gordura é principalmente uma consequência da deficiência de estrogênio; e a função sexual é regulada por andrógenos e estrógenos (FINKELSTEIN, 2013). 2.4.2) ESTRADIOL ELEVADO Existe a crença entre muitos fisiculturistas que o estrogênio (estradiol) elevado promove ganho de gordura e retenção hídrica. No entanto, não há evidências que o estrogênio promova esses efeitos diretamente. O estradiol elevado promove feedback negativo no eixo hipotálamo - hipófise - testicular, reduzindo os níveis de testosterona. Homens com testosterona baixa tem piora da sensibilidade à insulina e acumulam gordura subcutânea e visceral. Esse contexto é muito comum em idosos e obesos com estradiol elevado e baixa testosterona e também após um ciclo de esteroides. Se um indivíduo toma esteroides anabolizantes, em particular testosterona, seus níveis de estradiol se elevam por aromatização. Esse estradiol elevado pode causar ginecomastia, mas não promove ganho de gordura ou retenção hídrica. A retenção de alguns esteroides, como hemogenin e Dianabol, não tem relação com o estradiol, assim como nandrolona, que aromatiza pouco. Por outro lado, existe evidência robusta que a supressão do estrogênio piora a sensibilidade à insulina e promova ganho de gordura subcutânea e visceral. O estradiol também tem um papel importante como cardioprotetor, melhorando a resposta do endotélio vascular ao óxido nítrico o que reduz as chances de eventos como infarto do miocárdio e acidentes vasculares encefálicos. Então quando controlá-lo? Além da situação onde ele ocasiona o surgimento de ginecomastia, apenas em outras ocasiões se torna interessante sua inibição: naqueles pacientes que possuem hipersensibilidades/alergias principalmente as mediadas por IgE e IgA como rinites, asma brônquica e outras pelo fato do estradiol aumentar a síntese dessas imunoglobulinas e tender a promover uma maior resposta via linfócito th2. Outros casos como acne persistente ou indivíduos com grande flutuação de humor também é de se Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 25 pensar, no entanto sempre é importante individualizar antes de incluir inibidores de aromatase. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS BHASIN, S. et al. Effect of testosterone supplementation with and without a dual 5α- reductase inhibitor on fat-free mass in men with suppressed testosterone production: a randomized controlled trial. JAMA. Mar 7;307(9):931-9, 2012. BONDS, R.; MIDORO-HORIUTI, T. Estrogen Effects in Allergy and Asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 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De qualquer forma, desde os anos 50 os fisiculturistas têm utilizado testosterona e seus derivados, os esteroides anabolizantes, com a finalidade de aumentar a massa muscular. A testosterona e os esteroides anabolizantes também foram amplamente utilizados por atletas de diversas modalidades com a finalidade de aumentar o desempenho e a força muscular. Até hoje nenhum outro hormônio / substância mostrou um efeito tão anabólico como a testosterona e os esteroides anabolizantes. Neste capítulo discuto os estudos que mostraram os potenciais efeitos anabolizantes da testosterona e também abordo os principais mecanismos de ação da testosterona para gerar hipertrofia muscular. 3.2) HIPERTROFIA MUSCULAR: TIPOS DE FIBRAS E DE HIPERTROFIA Hipertrofia muscular é o aumento da secção transversa do músculo, o aumento do tamanho das fibras musculares. As fibras musculares são as células do músculo esquelético, também chamadas de miócitos. As fibras musculares são multinucleadas e podem ser de dois tipos basicamente: fibras do tipo I (ou de contração lenta) e fibras do Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 27 tipo II (ou de contração rápida). As fibras do tipo I são mais recrutadas em exercícios de baixa-média intensidade e utilizam predominantemente o metabolismo aeróbio (oxidativas), enquanto as fibras do tipo II são recrutadas principalmente com o treino de alta intensidade e utilizam predominantemente o metabolismo anaeróbio (sem uso de oxigênio). A distribuição dessas fibras pode variar muito de indivíduo para indivíduo e de acordo com a atividade física que pratica. Fisiculturistas possuem mais fibras de contração rápida do que lenta, devido às características do treinamento de força (mais intensidade, sobrecarga). É importante deixar claro que ambas as fibras irão hipertrofiar com o estímulo do treinamento de força e pelo uso de testosterona, sendo que as fibras do tipo II apresentam um aumento maior que as fibras do tipo I. As fibras do tipo II respondem mais à síntese proteica, enquanto as fibras do tipo I aumentam mais pela redução da degradação de proteínas. As fibras musculares são formadas por filamentos de actina e miosina, proteínas que deslizam uma sobre as outras durante a contração muscular. O aumento da fibra muscular ocorre quando a síntese dessas proteínas é superior a degradação das mesmas (balanço nitrogenado positivo). Assim como toda célula, a fibra muscular também possui um citoplasma, que é nesse caso chamado de sarcoplasma. Não vou entrar nos detalhes da estrutura da fibra muscular e no mecanismo da contração muscular, uma vez que o objetivo aqui é apenas entender melhor como ocorre o ganho de massa muscular. Além do aumento da fibra muscular, o músculo também pode aumentar de tamanho devido a um aumento no número de fibras musculares (hiperplasia). No entanto, embora esse efeito tenha sido observado em animais, em humanos esses achados não são muito claros. A hiperplasia parece ter pouca contribuição para o volume muscular em humanos. Segundo alguns especialistas a contribuição da hiperplasia seria no máximo 5% do volume muscular. É possível que o uso de esteroides anabolizantes em combinação com GH, insulina e IGF-1, aumente o potencial para ganhos de volume muscular pelo processo de hiperplasia, além do aumento do número de mionúcleos, células satélites e receptores androgênicos. Existem dois tipos de hipertrofia basicamente: hipertrofia sarcoplasmática e hipertrofia miofibrilar. Ambas podem ocorrer concomitantemente. A hipertrofia muscular Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 28 nada mais é que o aumento da secção transversa da fibra muscular. Na hipertrofia sarcoplasmática esse aumento ocorre de forma transitória, durante e logo após o treinamento, devido a um aumento do fluxo sanguíneo nos músculos treinados, aumentando o volume de liquido intersticial e intracelular e provocando o chamado “pump” (edema). A hipertrofia miofibrilar ocorre de forma crônica, devido a um aumento da síntese de proteínas, principalmente actina e miosina. Os filamentos de actina e miosina formam as miofibrilas. Cada fibra contém várias centenas ou milhares de miofibrilas. Na próxima seção explico os principais mecanismos responsáveis pelo processo de hipertrofia muscular. 3.3) HIPERTROFIA MUSCULAR: SINALIZAÇÃO PARA O CRESCIMENTO A hipertrofia do músculo esquelético ocorre não só pelo estímulo do treinamento, mas também pela influência de fatores hormonais e nutricionais. É necessária nutrição adequada e ambiente hormonal bem regulado para que a síntese proteica muscular aumente mais que a degradação de proteínas, propiciando balanço nitrogenado positivo e, consequentemente, um efeito anabólico no músculo esquelético. Homens com baixos níveis de testosterona (hipogonadismo) perdem massa muscular, principalmente homens mais velhos. A terapia de reposição de testosterona (TRT) aumenta a massa muscular em homens com deficiência de testosterona. Por outro lado, doses suprafisiológicas de testosterona podem provocar ganhos expressivos de massa muscular em homens saudáveis, sem deficiência de testosterona, em um período de tempo relativa mente curto (poucas semanas). Os principais hormônios anabólicos envolvidos na hipertrofia muscular são: testosterona, GH, IGF-1 e insulina. A testosterona é o principal hormônio responsável pelo aumento da massa muscular, mas o IGF-1 também é um importante regulador do crescimento muscular. O hormônio do crescimento promove ganhos de massa muscular apenas em indivíduos com deficiência desse hormônio. Por outro lado, a testosterona e os esteroides anabolizantes aumentam a massa muscular mesmo em homens, animais e mulheres sem deficiência androgênica. O cortisol é um hormônio catabólico que se eleva com o estímulo do treinamento de força e tem um importante papel nas adaptações do treinamento de força e no remodelamento do músculo esquelético. Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 29 Para que ocorra hipertrofia muscular é necessário que as fibras musculares sofram estresse tensional e metabólico. O estresse tensional causado pelas contrações musculares com sobrecarga pode gerar dano muscular, microlesões. Esse dano não deve ser acima da capacidade de adaptação da fibra, caso contrário ocorre lesão do músculo. O estresse mecânico causado pelo treinamento é um estímulo catabólico e inflamatório. Esse estímulo provoca então uma resposta do organismo, que através da liberação de células do sistema imune (macrófagos, neutrófilos), IGF-1 e fatores inflamatórios (IL-6), irão ativar as células satélites. Essas células por sua vez doam núcleos ou se unem às fibras lesadas, levando a regeneração do músculo. Uma fibra muscular maior e com mais núcleos tem agora maior capacidade de síntese proteica. A testosterona estimula a síntese proteica através do processo de transcrição (síntese do RNAm a partir do DNA). Esse hormônio entra na célula, se liga ao receptor androgênico e ocorre a formação de um complexo hormônio-receptor. O complexo hormônio receptor vai até o núcleo da célula (a fibra muscular nesse caso) e inicia o processo de transcrição gênica, ativando genes que codificam a síntese de proteínas contráteis (actina e miosina). A testosterona também inibe a expressão de genes responsáveis pelo aumento da degradação de proteínas, como MuRF1e Atrogin 1. O grande aumento de massa muscular provocado pelo uso de esteroides anabolizantes demonstra o grande potencial da testosterona endógena como hormônio anabólico, que desempenha um importante papel na hipertrofia das fibras musculares (figura 3.1). Além da testosterona, O IGF-1 desempenha um importante papel na hipertrofia muscular. Esse hormônio, responsável por mediar os efeitos anabólicos do hormônio do crescimento, também é estimulado durante a contração muscular. O IGF-1 atua principalmente através da via de sinalização PI3k/Akt/mTOR, promovendo aumento da síntese proteica e redução do catabolismo proteico. Sinalização IGF1/PI3k/Akt pode também dominantemente inibir os efeitos de uma proteína segregada chamada “miostatina”, que é um membro da família de proteínas TGF-β (fator de crescimento transformador-beta). Eliminação ou inibição da miostatina provoca um aumento no tamanho do músculo esquelético, porque a miostatina atua para inibir a diferenciação de mioblastos (célula percursora das fibras musculares) e para bloquear a via de Akt. Assim, através do bloqueio da miostatina, a ativação da via PI3k/Akt estimula a diferenciação e a síntese de proteínas por este mecanismo distinto. Como mencionado, a miostatina Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 30 também diminui a expressão da via da síntese de proteínas Akt/mTOR/p70S6k, que medeia ambos diferenciação em mioblastos e hipertrofia em miotubos (figura 3.1). Figura 3.1. Vias de sinalização intracelular envolvidas no processo de hipertrofia muscular (HALUCH, 2018). 3.4) O POTENCIAL ANABÓLICO DA TESTOSTERONA Em 1996 foi publicado um estudo revolucionário sobre os efeitos anabólicos da testosterona. Embora os esteroides anabolizantes sejam utilizados por fisiculturistas e atletas desde os anos 50, não existiam bons estudos que comprovassem a eficácia dos esteroides e da testosterona para ganho de massa muscular em homens normais, sem deficiência de testosterona. O estudo de Bhasin (1996) foi revolucionário porque padronizou a ingestão de calorias e proteínas e também o treinamento resistido. Esse estudo dividiu 40 homens Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 31 em 4 grupos com idade entre 19 e 40 anos, experientes em levantamento de peso. Um grupo placebo (sem testosterona) e sem treinamento, um grupo sem treinamento que fez uso de testosterona, um grupo placebo (sem testosterona) com treinamento e um grupo com treinamento e uso de testosterona. Os homens dos grupos que usaram testosterona utilizaram 600 mg de enantato de testosterona por semana. Todos os homens do estudo foram aconselhados a seguir uma dieta com ingestão calórica de 36 kcal/kg e ingestão proteica de 1,5 g/kg. Para um homem de 80 kg a ingestão calórica ficaria em 2880 kcal e a ingestão de proteínas seria de 120 g (480 kcal), ou aproximadamente 17% das calorias da dieta. A intervenção durou 10 semanas e os resultados são mostrados na tabela abaixo. Tabela 3.1. Ganhos de MLG (massa livre de gordura) nos quatro grupos do estudo de Bhasin (1996). Grupos Nível de testosterona inicial Nível de testosterona na semana 10 Aumento da MLG Placebo sem treinamento 516 ng/dl 453 ng/dl Não mudou Testosterona sem treinamento 502 ng/dl 2828 ng/dl 3,2 kg Placebo com treinamento 557 ng/dl 667 ng/dl 1,9 kg Testosterona com treinamento 431 ng/dl 3244 ng/dl 6,1 kg Exceto pelo grupo placebo sem treinamento, os demais grupos tiveram ganhos de força. O grupo testosterona com treinamento teve os maiores ganhos de força, como seria de se esperar pelos maiores ganhos de massa muscular. Para algumas pessoas alguns resultados desse estudo podem ser surpreendentes, em particular o fato do grupo com testosterona e sem treinamento ter ganhos superiores ao grupo placebo (sem testosterona) com treinamento. Ou seja, usar testosterona sem treinar parece ser mais vantajoso que apenas treinar sem fazer uso de testosterona. No entanto, é preciso deixar claro que o estudo teve duração de apenas 10 semanas e como a grande maioria das pessoas deve saber os ganhos de massa Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 32 magra com treinamento resistido são lentos, enquanto os ganhos de um ciclo de esteroides costumam ser mais rápidos, atingindo um platô em poucas semanas (~ 10 semanas). No longo prazo certamente o grupo com treinamento e sem testosterona teria mais vantagens que o grupo com testosterona e sem treinamento. De qualquer forma, uma coisa é muito clara nesse estudo, o uso de testosterona e esteroides anabolizantes tem poderosa sinergia com a musculação para promover ganhos de força e massa muscular. 3.5) TESTOSTERONA E HIPERTROFIA: RELAÇÃO DOSE- RESPOSTA Homens jovens saudáveis (sem deficiência de testosterona) usaram enantato de testosterona por 20 semanas e os ganhos de massa livre de gordura foram dose- dependente (BHASIN, 2001). Os níveis de testosterona de um homem se situam na faixa de 300 a 900 ng/dL. Homens jovens produzem cerca de 50 a 70 mg de testosterona por semana. O enantato de testosterona é um ester que contém 72 mg de testosterona a cada 100 mg, valor muito próximo ao encontrado no ester cipionato, que contém 70 mg de testosterona. Portanto, tomar 100 mg por semana de enantato ou cipionato forneceria níveis de testosterona na faixa fisiológica em homens jovens. Em homens velhos a taxa eliminação de testosterona é mais lenta e essas dosagens fornecem níveis mais elevados de testosterona (BHASIN, 2005). A dose de 125 mg de testosterona do estudo (BHASIN, 2001) forneceu níveis fisiológicos de testosterona 7 dias depois da aplicação, mas certamente os níveis ficam na faixa suprafisiológica nos primeiros dias após aplicação e isso explica os ganhos significativos de massa magra mostrados na tabela 3.2 com essa dose. As dosagens de 300 e 600 mg por semana são comuns em ciclos de usuários de esteroides e fornecem ganhos bem expressivos de massa magra, normalmente sem efeitos colaterais agressivos no curto prazo. Como podemos ver na tabela 3.2 os homens jovens tiveram aumentos na massa livre de gordura (MLG) maiores com as dosagens mais elevadas. Durante o estudo os indivíduos não treinaram musculação, consumiram apenas 1,2 g/kg de proteína e a libido não aumentou, mesmo com doses mais altas (os homens Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 33 do estudo eram jovens saudáveis). O humor dos homens do estudo também não foi afetado. Ocorreu redução do HDL e aumento da hemoglobina com as dosagens mais altas. Muitos questionam se homens mais velhos respondem como os homens mais jovens ao uso de testosterona quando se trata de hipertrofia muscular. Um estudo de Bhasin (2005) mostrou que homens mais velhos (60 a 75 anos) tiveram uma resposta semelhante a dos homens mais jovens com o uso de dosagens suprafisiológicas de testosterona. Os resultados do ganho de MLG em homens mais velhos são mostrados na tabela 3.3 e na figura 3.2. Tabela 3.2. Homens jovens com idade entre 19 e 35 anos, 20 semanas usando enantato de testosterona (BHASIN, 2001). DOSAGEM Testosterona total (ng/dL) Testosterona livre (pg/mL) SHBG (nmol/L) Alteração na MLG (kg) 25 mg 253 29 28,5 - 1,0 50 mg 306 32 21,1 + 0,6 125 mg 570 52 28,9 + 3,4 300 mg 1345 138 22,4 + 5,2 600 mg 2370 275 20,6 + 7,9 Tabela 3.3. Homens mais velhos, com idade entre 60 e 75 anos, 20 semanas de uso de testosterona. Os homens mais velhos tiveram maior frequência de hematócrito elevado, acima de 54%, edema nas pernas e eventos da próstata (BHASIN, 2005). DOSAGEM Testosterona total (ng/dL) Testosterona livre (pg/mL) SHBG (nmol/L) Alteração na MLG (kg) 25 mg 176 19 48 - 0,3 50 mg 274 63 44 + 1,7 125 mg 852 80 44 + 4,2 300 mg 1784 215 40 + 5,6 600 mg3286 423 38 + 7,3 Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 34 Figura 3.2. Efeitos na massa livre de gordura (MLG) e na massa muscular de diferentes dosagens de enantato de testosterona em homens jovens (barras pretas) e idosos (barras claras). Os homens mais velhos são tão responsivos ao uso da testosterona quanto os homens jovens (BHASIN, 2005). 3.6) TESTOSTERONA E HIPERTROFIA: MECANISMOS DE AÇÃO A testosterona promove hipertrofia muscular estimulando o aumento da síntese proteica e reduzindo a degradação de proteínas (balanço nitrogenado positivo). A testosterona promove hipertrofia das fibras musculares do tipo I e do tipo II, e também aumenta o número de células satélites e mionúcleos. Esses efeitos anabólicos da testosterona são observados em homens com hipogonadismo que fazem reposição de testosterona e também em homens saudáveis eugonodais (sem deficiência de testosterona) que usam doses suprafisiológicas de testosterona (> 100 mg por semana). A suplementação de testosterona em homens saudáveis hipogonadais e homens mais velhos com baixos níveis normais ou baixos de testosterona aumenta a síntese fracionária de proteínas musculares. De fato, a hipertrofia das fibras musculares não poderia ocorrer sem um aumento na síntese de proteínas musculares ou uma diminuição na degradação das proteínas musculares. No entanto, essa hipótese não pode explicar nossas observações de que a administração de testosterona está associada a aumentos nas células satélites e no número mionuclear. Nossos dados nos levam a concluir que um aumento no número de células satélites e a subsequente fusão de células satélites com fibras musculares, resultando em um aumento no número mionuclear e na hipertrofia das fibras musculares, provavelmente estão envolvidos na mediação da hipertrofia muscular induzida por andrógenos (SINHA- HIKIM, 2003). Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 35 A testosterona também induz a diferenciação de células tronco mesenquimais em células musculares e inibe a diferenciação de pré-adipócitos em adipócitos (células do tecido adiposo que armazenam gordura). Esse último mecanismo explica parcialmente como a testosterona promove ganhos de massa muscular ao mesmo tempo em que promove perda de gordura corporal, principalmente em doses suprafisiológicas acima de 300 mg por semana responsivos ao treinamento e aos esteroides anabolizantes. Todos esses efeitos da testosterona ocorrem através da sua ação no receptor androgênico (AR), mas é possível que efeitos adicionais ocorram através de mecanismos não genômicos, por receptores da membrana celular (BHASIN, 2006). 3.7) TESTOSTERONA, GENÉTICA E FISIOLOGIA O principal determinante para o ganho de massa muscular é o "potencial genético" do indivíduo, que está relacionado ao número de mionúcleos e receptores androgênicos (AR) em suas fibras musculares. Existe a crença entre muitos praticantes de musculação que boa genética para o ganho de massa muscular está associada a maior produção de testosterona e outros hormônios anabólicos, como GH e IGF-1. Também existe a crença que comer muita proteína e fazer uso de suplementos, como BCAA, é importante para promover grandes ganhos de massa muscular. No entanto, a síntese proteica muscular é limitada e não aumenta só por comer muita proteína. Indivíduos com maior potencial genético têm mais facilidade para aumentar a síntese proteica quando estão sob estímulo de treino resistido (musculação), pois possuem mais mionúcleos e melhor resposta à testosterona por possuírem mais receptores androgênicos. Existe uma grande variabilidade de respostas para hipertrofia muscular quando indivíduos são colocados sob estímulo do treinamento resistido. Um estudo (HUBAL, 2005) mostrou que os ganhos com treinamento de força têm uma grande variabilidade genética, tanto em termos de ganhos na massa muscular, como em ganhos de força. Esse estudo considerou 585 indivíduos entre 18 e 40 anos, homens e mulheres, treinando por 12 semanas, sem uso de hormônios ou suplementos, mantendo sua rotina normal. No estudo os indivíduos treinaram apenas um braço e enquanto alguns poucos Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 36 indivíduos tiveram ganhos acima de 40% (10 pessoas), outra minoria (5 - 10%) não obteve nenhum ganho de volume muscular. No entanto, a grande maioria das pessoas obteve ganhos em hipertrofia de 15 a 25% (aumento da área de secção transversa). Esses resultados são interessantes, não só porque mostram que a grande maioria das pessoas pode ter ganhos com treinamento, mas porque mostra uma grande variabilidade de respostas aos estímulos do treinamento, ou seja, potenciais genéticos diferenciados. Nós sabemos que os hormônios anabólicos (testosterona, GH, IGF-1 e insulina) desempenham um importante papel nas adaptações do treinamento de força, mediando parte da sinalização celular responsável pela hipertrofia. Também sabemos que o uso de esteroides anabolizantes em doses suprafisiológicas promove um aumento de massa muscular que é dose-dependente (o mesmo não ocorre com GH, IGF-1, insulina, pelo menos não de forma isolada). O principal receptor da testosterona e seus derivados sintéticos é o receptor androgênico (AR) e é principalmente através desse receptor que a testosterona e os esteroides androgênicos atuam no organismo, promovendo efeitos anabólicos e androgênicos. O estudo de Morton (2018) mostrou que a facilidade / dificuldade que um homem tem para ganhar massa muscular não tem relação com os níveis endógenos de testosterona (nem com os níveis de GH e IGF-1) e sim com o número de receptores androgênicos na fibra muscular. Após entrar na fibra muscular e se ligar ao AR, a testosterona promove hipertrofia muscular através do aumento da síntese proteica muscular e do aumento de células satélites e mionúcleos. Indivíduos mais responsivos ao treinamento resistido também parecem ser os mais responsivos ao uso de testosterona e esteroides anabolizantes. Quando um indivíduo usa BCAA para hipertrofia muscular a síntese proteica não pode ser aumentada sem a presença dos demais aminoácidos essenciais, não importa quanto BCAA o indivíduo utilize. A síntese de proteína muscular exige a presença de todos os aminoácidos e também atinge um limite para determinada quantidade de proteína. Ou seja, tomar BCAA não pode ser um diferencial para o ganho de massa muscular. Além disso, a ingestão de proteína acima de aproximadamente 2,0 g/kg não parece oferecer maiores ganhos de massa muscular em indivíduos treinados, sem o uso de esteroides anabolizantes. Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 37 Dessa forma, o maior determinante para o ganho de massa muscular é o potencial genético do indivíduo. Além disso, exagerar no consumo de proteínas ou BCAA não irá promover hipertrofia porque a síntese proteica muscular é limitada e não pode ser aumentada continuamente. Os indivíduos com maior potencial para aumentar síntese proteica parecem ser os que apresentam maior número de mionúcleos, células satélites e receptores androgênicos nas fibras musculares, que são justamente os mais responsivos ao treinamento e aos esteroides anabolizantes. 3.8) RECOMENDAÇÃO DE PROTEÍNA PARA HORMONIZADOS O grande fisiculturista Nasser El Sombaty dizia que consumia apenas 100 g de proteínas em off season, em uma dieta com 80% de carboidratos. Já no período pré- competição (pré-contest) Nasser dizia consumir 400 - 600 g de proteínas e apenas 80 – 250 g de carboidratos. Ingerir mais proteínas durante uma dieta hipocalórica faz mais sentido do que ter uma grande ingestão de proteínas em uma dieta hipercalórica. Isso acontece porque durante a restrição calórica a síntese proteica tende a reduzir, enquanto a degradação de proteínas tende a aumentar.A redução das calorias e dos níveis de insulina favorece a oxidação de gorduras e o aumento da gliconeogênese (síntese de glicose a partir de compostos não carboidratos, como aminoácidos, glicerol e lactato). Os aminoácidos provenientes do músculo são os principais substratos para gliconeogênese. A gliconeogênese é um processo importante em uma dieta hipocalórica porque o cérebro e as hemácias usam glicose como fonte de energia, enquanto os demais tecidos do organismo podem usar os ácidos graxos como principal substrato energético. Embora nosso organismo priorize as reservas de gordura como fonte de energia em uma dieta hipocalórica, a degradação de proteínas tende a aumentar com uma grande restrição de calorias e carboidratos, e também quando o indivíduo está com um percentual de gordura muito reduzido. Dessa forma, é prudente aumentar o consumo de proteínas nessas condições. Alguns estudos recomendam o consumo de aproximadamente 2,0 – 3,0 g/kg de proteínas para fisiculturistas naturais no período pré-competição (pré-contest). Para um fisiculturista pesando 120 - 130 kg (como Nasser El Sombaty) 100 g de proteínas é muito pouco, apesar dos esteroides favorecerem um "maior aproveitamento Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 38 das proteínas", aumentando síntese proteica e reduzindo degradação proteica. Seria estranho Nasser mentir a esse respeito, até porque outros fisiculturistas como Mike Mentzer e Tom Platz também relatavam consumir menos proteína que a grande maioria dos fisiculturistas. Para um indivíduo natural que treina musculação a recomendação de proteínas para hipertrofia é de 1,6 a 2,2 g/kg. Para um indivíduo que faz uso de esteroides anabolizantes é de se esperar valores maiores, mas pouco provável algo como 4,0 – 5,0 g/kg de proteínas, justamente pelos esteroides também reduzirem a degradação proteica, além de aumentar a síntese. O pesquisador Shalender Bhasin (expert em estudos com doses elevadas de testosterona) já realizou diversos estudos com doses suprafisiológicas de testosterona, chegando a utilizar dosagens de 600 mg por semana em indivíduos jovens e idosos. Nos estudos de Bhasin a ingestão de proteínas ficou entre 1,2 a 1,5 g/kg e os ganhos de massa livre de gordura ficaram na média de 6,0 a 8,0 kg (com 600 mg de enantato de testosterona por semana), utilizando somente testosterona por 10 e 20 semanas respectivamente. Ou seja, embora a grande maioria dos fisiculturistas utilize grandes quantidades de proteínas na dieta (> 3,0 g/kg), é possível ter uma ótima resposta utilizando quantidades bem menores, como 1,0 a 1,5 g/kg. Mesmo que essas quantidades possam não ser as melhores para otimizar os ganhos de massa muscular, os estudos de Bhasin dão certo suporte às alegações de Mike Mentzer e Nasser El Sombaty. Acredito que mesmo para fisiculturistas hormonizados uma quantidade de proteínas maior que 2,5 g/kg seja desnecessária para hipertrofia muscular. A quantidade exata não há como saber, até porque depende das dosagens de esteroides e do potencial genético do indivíduo. Lembrando que em déficit calórico e quando o percentual de gordura está baixo uma quantidade maior de proteínas pode ser justificada, principalmente por seus efeitos na preservação da massa muscular, no aumento da saciedade e do gasto energético. Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 39 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS BHASIN, S. et al. Drug insight: Testosterone and selective androgen receptor modulators as anabolic therapies for chronic illness and aging. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. Mar;2(3):146-59, 2006. 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Esteroides como trembolona, estanozolol e oxandrolona são populares entre fisiculturistas e usuários de esteroides por seus potenciais efeitos termogênicos, principalmente em homens. Já a testosterona não goza da mesma fama quando se trata de perda de gordura. No entanto, diversos estudos observacionais e de intervenção mostram que a testosterona tem um papel muito importante na obesidade, no diabetes tipo 2 e na síndrome metabólica. 4.2) TESTOSTERONA E OBESIDADE Estudos epidemiológicos mostram que existe uma associação inversa entre níveis de testosterona e gordura corporal. Homens com menores concentrações séricas de testosterona também têm maior prevalência de diabetes tipo 2 e síndrome metabólica. A relação entre hipogonadismo (deficiência de testosterona) e obesidade é bidirecional. A obesidade está associada a um estado de inflamação crônica de baixa intensidade, situação em que o tecido adiposo produz uma série de proteínas inflamatórias (citocinas), como a interleucia 6 (IL-6) e o fator de necrose tumoral alfa Testosterona: Fisiologia, Estética e Saúde Dudu Haluch 41 (TNF-α). As citocinas inflamatórias além de prejudicar a sinalização da insulina, aumentando a resistência à insulina, também atuam no hipotálamo e na hipófise prejudicando a secreção de GnRH e LH. Com os níveis de GnRH e LH reduzidos, o testículo sofre uma redução no estímulo para produção de testosterona, o que leva a um estado de hipogonadismo hipogonadotrófico. Nesse tipo de hipogonadismo os níveis de testosterona estão reduzidos devido à deficiência na secreção das gonadotrofinas (LH e FSH) por anormalidades no hipotálamo e na hipófise. A testosterona também pode se converter em 17β-estradiol nos homens, o estrogênio biologicamente mais potente (comparando com a estrona e o estriol). A conversão da testosterona
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