[HEMATOLOGIA] Leucocitose e síndromes mieloproliferativas

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LEUCOCITOSE E SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVAS
LEUCOCITOSE LEUCOGRAMA X IDADE
1. Ao nascer: predomínio de neutrófilos;
2. Criança: predomínio de linfócitos;
3. Aos 10 anos de idade: equilíbrio entre neutrófilos e linfócitos.
4. A partir dos 10 anos (padrão adulto): predomínio de neutrófilos em relação a linfócitos.
OBS.: Os leucócitos totais da criança são em números absolutos maiores do que os do adulto.
Essa diferença pode levar a um erro na interpretação do hemograma, podendo diagnosticar
erroneamente uma criança com leucocitose.
ETIOLOGIAS DA LEUCOCITOSE
A leucocitose é um aumento do número de leucócitos (glóbulos brancos) no sangue. A etiologia
da leucocitose pode ser dividida em 4 classes:
1. Espúria;
2. Relacionada à mudança de comportamento;
3. Resposta da medula óssea à estímulo externo;
4. Doença da medula óssea
ESPÚRIA
● Espúria é uma leucocitose falsa. Significa que há uma leucocitose no hemograma,
porém o paciente não possui uma leucocitose. O que ocorre nesses casos é que o
aparelho que realiza a contagem celular pode ter “confundido” e realizado uma
contagem errada.
MUDANÇA DE COMPORTAMENTO
Condições comportamentais que podem provocar leucocitose:
● Exercício extenuante, mas não causa leucocitose importante;
● Convulsões, por simular exercício extenuante;
● Uso de corticoides: causa leucocitose por quase todas as vias, estimulando a medula a
liberar mais, além de estimular a liberação de leucócitos marginados;
RESPOSTA NORMAL DA MO AO ESTÍMULO EXTERNO
● Várias situações podem estimular a medula óssea a liberar leucócitos, como:
○ Infecção;
○ Trauma;
○ Neoplasias;
○ Hemólise;
○ Inflamação;
○ Drogas;
○ Estresse.
Basicamente, está ocorrendo algo na periferia que solicita mais leucócitos da medula para
realizar a defesa.
1. Importante lembrar que: leucocitose não é sinônimo de infecção;
2. Lembrar que algumas doenças inflamatórios, como LES, AR, DII, em atividade cursam
com leucocitose;
3. O estresse físico e emocional cursam com leucocitose, mas não tão grave;
4. Situações envolvendo trauma podem cursar com um certo grau de leucocitose, podendo
até ser alguma infecção concomitante pela contaminação através do próprio objeto
traumatizante;
5. Nos casos de hemólise é preciso lembrar que ocorre o estímulo para que a MO reponha
a série vermelha, mas esse estímulo pode acabar gerando também uma plaquetose e
leucocitose;
REAÇÃO LEUCEMÓIDE
A reação leucemóide pode se assemelhar à condição neoplásica, mas na verdade é apenas
uma resposta exagerada da medula óssea a estímulo externo. Esse tipo de reação cursa com
> 30.000/mm³ de leucócitos. As leucocitoses podem chegar a 40, 50 até 80 mil
leucócitos/mm³, fazendo muitos profissionais pensarem de imediato em leucemia.
O importante nessas situações é averiguar se há alterações na medula, buscando algum sinal
de células imaturas no leucograma. No caso das reações leucemóides, o leucograma cursa
com uma leucocitose sem presença de células imaturas. Além disso, pode estar presente
granulações tóxicas, podendo sinalizar presença de infecção bacteriana.
A reação leucemóide ocorre geralmente nas seguintes situações: pancreatites, sangramentos,
hemólise, neoplasias sólidas não-hematológicas.
Situação exemplo: uma senhora com neoplasia uterina avançada com leucocitose significativa,
por volta de 35.000/mm3 – reação leucemóide. Daí com a evolução, seus leucócitos chegaram
a mais de 100.000/mm3 – daí duvidou-se que era devido à neoplasia uterina. Após realizar o
mielograma, mostrou-se que a medula óssea estava normal e com leucócitos maduros na
periferia. Então, realmente se tratava de reação leucemóide, e não leucemia.
DOENÇAS DA MEDULA ÓSSEA
● Quando suspeitar que uma leucocitose não é periférica e sim primária, de origem da
medula óssea?
○ Sempre que outras séries também estão acometidas;
○ Megalias: fígado, baço, linfonodos – são órgãos comprometidos com a
hematopoese, daí o aumento;
○ Infecções graves ou de repetição, mostrando algum grau de imunossupressão;
○ Sangramentos ou petéquias;
○ Sintomas constitucionais, como perda de peso, hiporexia e adinamia possuem
relação com neoplasia ativa e anemias;
○ Leucócitos >100.000/mm3 – requer avaliação do hematologista, pois geralmente
acima desse valor é sinal de malignidade.
● Classificação das leucemias:
○ Agudas: Quando falamos de leucemias agudas estamos falando de citopenias
abruptas, extremamente rápidas. A neoplasia “toma” a medula óssea,
interrompendo a produção da série vermelha e de plaquetas, sendo possível
observar uma anemia e plaquetopenia de rápido desenvolvimento. Os casos são
extremamente graves com alta taxa de mortalidade. O objetivo é manter o
paciente vivo até iniciar o tratamento com quimioterapia.
○ Crônicas: As leucemias crônicas costumam ter um diagnóstico incidental. Os
pacientes realizam um hemograma por outros motivos e acabam descobrindo
uma leucemia. Nas leucemias crônicas, a neoplasia acontece em uma célula
com estágio mais avançado de maturação, por isso se replica mais lentamente.
○ Se o blasto neoplásico que originou é da linhagem linfóide, chamamos de
Leucemia Aguda Linfoide; se o blasto é da linhagem mielóide, chamamos de
Leucemia Aguda Mielóide.
○ Na leucemia crônica, da mesma forma: Leucemia Crônica Mielóide e Leucemia
Crônica Linfóide.
NLP Leucemia Linfoide Crônica ou Leucemia Linfocítica Crônica – LLC
● A mais comum entre as doenças linfoproliferativas crônicas;
● Idade média ao diagnóstico: 65 anos (doença de idoso);
● Homem/mulher – 2/1;
● Caracterizada pela proliferação clonal anômala de linfócitos B maduros;
● Acúmulo de células de aparência madura por inibição de apoptose
○ Olhando para as células na lâmina, elas parecem células normais, maduras,
mas não morrem por inibição de Apoptose.
○ Ao invés de fazer células que tem tempo de vida – morrem, daí são produzidas
novas para repor, e assim sucessivamente – são produzidas células que não
morrem, daí isso com o tempo leva ao acúmulo de células neoplásicas, não
somente na medula (onde inicia) mas também na periferia (que ocorre a seguir).
● A grande maioria é assintomática, tendo o diagnóstico de forma incidental;
● Todas as manifestações clínicas e laboratoriais da LLC derivam, direta ou indiretamente,
da proliferação dos linfócitos B neoplásicos:
○ A ocupação da medula óssea pelas células anômalas compromete a
hematopoiese normal.
■ Anemia;
■ Trombocitopenia;
■ Até pancitopenia.
○ Os linfócitos clonais também podem infiltrar tecidos linfóides, causando:
■ Linfoadenomegalias difusas;
■ Esplenomegalia.
○ Conforme consomem energia para manter sua proliferação celular, as células da
LLC podem desencadear sintomas constitucionais:
■ Perda de peso;
■ Febre;
■ Sudorese noturna;
■ Risco aumentado de infecções;
○ Também pode ocorrer o desenvolvimento de autoanticorpos, por imunidade
cruzada, é muito comum, levando ao desenvolvimento de anemia hemolítica
autoimune (AHAI) e trombocitopenia autoimune (PTI);
○ Em cerca de 3 a 15% dos pacientes ocorre uma transformação extremamente
grave – Síndrome de Richter – a neoplasia de desenvolvimento lento e insidioso,
passa a ser de alta taxa de proliferativa, daí demanda reconhecimento e
tratamento rápidos para evitar a evolução ao óbito.
DIAGNÓSTICO
Um quadro de linfocitose em idosos, especialmente se acompanhado de manifestações
típicas, como esplenomegalia, linfoadenomegalias, sintomas constitucionais ou
citopenias autoimunes, deve fazer com que suspeitemos da LLC;
1. Linfocitose persistente: Uma linfocitose > 5000/mm³ não é patognomônico, é sinal. Nos
livros encontraremos como “linfocitose persistente” a permanência dos valores >
5000/mm³ durante 3 meses; porém, aqui entra o bom senso ao analisar o contexto em
que é apresentado.
a. Paciente jovem assintomático: podemos fazer o acompanhamento por 3 meses
antes de encaminhar ao hematologista;
b. Paciente idoso sintomático: Realiza outro hemograma para efeito de
comparação, na permanência da linfocitose, encaminhamos para o
hematologista devido à alta probabilidade de ser LLC.2. Manchas de Gumprecht: São linfócitos defeituosos que se rompem com facilidade;
3. Por ser uma doença de linfócitos, há uma maior facilidade de desenvolver anticorpos
auto-imunes.
a. O estado de autoimunidade deve ser tratado com corticoterapia;
b. Antes de iniciarmos o tratamento, devemos prosseguir com a investigação de
uma AHAI:
i. LDH;
ii. Bilirrubina indireta;
iii. Reticulócitos;
iv. Coombs direto;
v. Haptoglobina.
c. Se as provas de hemólise e o Coombs direto vierem positivos, confirmamos uma
AHAI.
4. Sempre prestar atenção em anemia ou plaquetopenia – pois pode ser auto-imune e
precisar de tratamento quimioterápico o mais breve possível.
5. CITOMETRIA DE FLUXO: exame onde se estudam os linfócitos do sangue periférico.
Observa-se os CDs para ver se os linfócitos são todos iguais. O normal é que tenhamos
linfócitos diferentes. Se temos linfócitos iguais é sinal de neoplasia.
a. É o exame que fecha o diagnóstico da LLC.
TRATAMENTO
● Nem todo quadro de LLC possui indicação de tratamento;
● A LLC ainda é, atualmente, uma doença incurável que, em muitos casos, nem mesmo é
agressiva;
● Só trataremos paciente com LLC se houver importante repercussão clínica ao paciente;
● De acordo com o estadiamento:
○ Baixo risco: seguimento clínico;
○ Intermediário: acompanhar de perto;
○ Alto risco: iniciar tratamento.
NPM BCR/ABL + Leucemia Mielóide Crônica – LMC
● É a segunda leucemia mais comum no adulto;
● Uma das primeiras doenças malignas a ter seus mecanismos moleculares esclarecidos:
○ Na grande maioria dos casos é uma translocação entre o cromossomo 9 e 22
entre uma área do bcr (9) e do abl (22). O novo cromossomo formado é
chamado de Cromossomo Filadélfia – e quando isso ocorre, a célula sofre
inibição da apoptose, causando uma proliferação desordenada.
● O bcr-abl utiliza ATP para fosforilar as proteínas que induzem a proliferação celular.
Com essa informação, descobriu-se um medicamento que inibe a ligação do ATP.
Realizando essa inibição, a fosforilação da proteína não ocorre, e por conseguinte, não
ocorre a proliferação.
● História da doença
1. Crônica:
a. Duração de anos
b. Sintomas leves
c. Proliferação lenta
2. Acelerada
a. Resistência ao tratamento
b. Esplenomegalia
c. Piora dos sintomas constitucionais
3. Blástica
a. Torna-se leucemia aguda
b. > 20% de blastos
c. Expectativa de vida de 3-6 meses
OBS.: Ao se utilizar medicações, o paciente passa mais tempo na fase crônica – e com isso há
um bom aumento da sobrevida.
HEMOGRAMA DA LMC
○ Leucocitose, geralmente acima de 25.000/uL;
○ Aumento da linhagem de todos os granulócitos e em todas as fases de
maturação;
■ Na LMC serão observados segmentados, bastões, metamielócitos,
mielócitos, promielócitos e inclusive blastos – a medula estará
extremamente proliferativa.
■ A medula lança na periferia estes precursores imaturos devido a
saturação por acúmulo de células no seu espaço.
○ Basofilia e eosinofilia;
○ Séries vermelha e plaquetária podem (ou não) estar acometidas
■ Principalmente em estágios avançados, quando a medula perde o
espaço de produção da série vermelha e das plaquetas.
DIAGNÓSTICO
● Identificação do transcrito BCR-ABL – de competência do especialista
● LLC x LMC
o LLC se utiliza sangue periférico;
o LMC se faz a identificação do transcrito BCR-ABL;
NMP BCR/ABL - NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS BCR/ABL -
● O que caracterizava a LMC era a t(9;22) – bcr/abl; por outro lado, as demais são
caracterizadas por uma mutação, e por isso são chamadas de Neoplasias
mieloproliferativas bcr/abl negativas – pois elas não têm cromossomo Filadélfia;
● A mutação mais encontrada nessas doenças é na JAK2, na posição 617 ocorre a troca
da Valina pela Fenilalanina;
● Todo ser humano tem a JAK2 nas células da medula. Esses mensageiros sinalizam
quando quando realizar proliferação celular e estimular a sobrevivência celular;
● Exemplo de como funciona a JAK2:
o Quando temos Eritropoetina, ela vai ao receptor celular, sinaliza que precisa de
mais hemácias, a JAK2 recebe esse sinal e deflagra uma sequência de
ativações até informar ao núcleo que mais hemácias devem ser produzidas.
● Na neoplasia mieloproliferativa com mutação da JAK2 faz com que esta fique ativa
independente de ação de estimulador – não espera eritropoetina, trombopoetina ou
outra – e fica enviando o tempo todo mensagem ao núcleo para realizar proliferação
celular.
● Na Policitemia Vera essa mutação ocorre em 95% dos casos. Nas demais, em 50% há
mutação da JAK2, as outras 50% são mutações semelhantes à JAK2.
POLICITEMIA VERA
● Média de idade: 60 ano;
● Praticamente todos os pacientes portadores de PV possuem uma mutação adquirida
ativadora da proteína JAK2. (95%);
● A medula óssea do paciente com PV mostrará panmielose, isto é, hipercelularidade com
hiperplasia de todas as linhagens mieloides
○ eritróide;
○ granulocítica; e
○ megacariocítica.
● Predomina a proliferação do setor eritróide, determinando produção aumentada de
hemácias. Será o consequente aumento da massa eritrocitária que levará a todo o
quadro clínico-laboratorial da PV;
● Sem tratamento, pode ocorrer fibrose da medula:
○ Evoluções: mielofibrose, mielodisplasia, leucemia aguda
QUADRO CLÍNICO
● Hematócrito alto e sangue literalmente “grosso”.
○ O sangue não está adequadamente diluído, tem dificuldade de fluir – e daí
geram os sintomas vasomotores
1. ASSINTOMÁTICO
a. A maioria é diagnosticada em fase assintomática.
2. SINTOMAS
a. Sintomas vasomotores: cefaleia, fraqueza, prurido aquagênico, tontura e
sudorese, eritromelalgia;
b. Queixas neurológicas (às vezes pela dificuldade de oxigenação): vertigem,
diplopia, escotomas, isquemias cerebrais transitórias;
c. Predisposição
i. Trombose: ao diagnóstico (30%) ou durante evolução (40-60% nos
primeiros 10 anos)
d. Sangramentos: em até 25% dos pacientes
3. SINAIS
a. Face pletórica – na face é observado quando este sangue está “grosso”;
b. Esplenomegalia – pois o baço é recrutado quando a medula está ocupada.
EXAMES
● Aumento da série vermelha (*sangramento, ferropenia)
● Neutrofilia (60%) (*formas jovens)
○ Aumento de leucócitos, em especial de neutrófilos
○ Pode ter formas jovens – metamielócitos, pró-mielócitos, etc.
● Basofilia
● Plaquetose (50%) (podem chegar a 1 milhão/mm3)
● TAP e TTPa (podem estar) alargados (espúria) – será explicado melhor na aula de
Hemostasia
● Mielograma - Medula óssea com hiperplasia das 3 séries
OBS.: cuidado com paciente idoso com leucocitose, plaquetose e Hb ainda normal – este
paciente às vezes tem uma ferropenia associada – a falta de ferro não deixa aumentar tanto o
hematócrito. Se repor o ferro, o hematócrito sobe e fecha o critério para PV.
TRATAMENTO
● Baixo risco: AAS + Flebotomia
o Pacientes jovens (<60 anos), risco cardiovascular baixo, s/ eventos
trombóticos
o Profilaxia de trombose com AAS
o Retirar excesso de sangue – flebotomia (sangria) – o paciente vai ao
HEMOCE e faz como se fosse uma “doação”, ele tira sangue para tentar
reduzir o Ht <45% (este sangue não é utilizado para doação pois é
inadequado).
o Pode ser feito antes da avaliação por especialista.
● Alto risco: AAS + Flebotomia + Hidroxiureia
o Paciente idoso, alto risco cardiovascular, já com eventos trombóticos
o Não se faz somente flebotomia pois é como se fosse “enxugar gelo”, pois o
paciente irá sempre proliferar e necessitar novamente do procedimento;
o Adiciona-se ao tratamento a Hidroxiureia para tentar manter o Ht baixo de
maneira contínua
o Na gestante não se utiliza Hidroxiuréia (e em alérgicos/intolerantes), sendo
seu substituto o alfa-interferon.
TROMBOCITEMIA ESSENCIAL
● O foco aqui é a PLAQUETOSE – as plaquetas sobem mais que as outras
● Maioria: entre 50-60 anos (doença de idoso)
● Mais em mulheres
● Envolve principalmente linhagem megacariocítica
● Trombocitose sustentada
● Trombose e sangramento
QUADRO CLÍNICO
● ASSINTOMÁTICA
○ Curso indolente, sobrevida ligeiramente menor
○ A maioria é diagnosticada na fase assintomática
○ Em boa parte dos pacientes, a estimativa de vida não muda deacordo com a
fase em que é diagnosticado
● SINTOMAS
○ Trombose (risco anual de 6.6%) – aqui é o principal risco de óbito
■ Mais frequente do que nas outras NMP
○ Arterial em 60% dos casos
○ Tromboses venosas intra-abdominais
● EVOLUÇÃO
○ Mielofibrose ou leucemia aguda – bem menos frequente
TRATAMENTO
● BAIXO RISCO: AAS
o Pacientes jovens (<60 anos), risco cardiovascular baixo, s/ eventos
trombóticos
o Apenas profilaxia de trombose: AAS
● ALTO RISCO: AAS + HIDROXIUREIA
o Paciente idoso, alto risco cardiovascular, já com eventos trombóticos
o Profilaxia de trombose (AAS) e evitar proliferação celular e reduzir as
plaquetas (hidroxiureia)
MIELOFIBROSE
● É a que o paciente mais necessita de consultas sucessivas e investigação até chegar
no diagnóstico. Pois ela “engana” muito e não tem características típicas. Não existe
hemograma característico da mielofibrose.
● O paciente começa a proliferar exageradamente a medula e daí começa a ter em
especial na fase inicial: leucocitose (pois como vimos, os leucócitos são mais fáceis de
aumentar) – que pode ser isolada neste início. Daí, do estímulo aumentado dos
fibroblastos eles começam a FIBROSAR – como se elas estivessem atrofiando, e daí o
que estava proliferativo começa a decair em função e iniciar a fibrose – que é
irreversível;
● Idade média: 60 anos;
● Discreto predomínio no sexo masculino;
● Sobrevida mediana em 3 anos: 52% - a pior de todas, modifica bastante a sobrevida;
● Mieloproliferação crônica e hiperplasia megacariocítica;
● Produção de fatores de crescimento e citocinas pró-fibróticas, pró-angiogênicas;
● Fibroblastos hiperestimulados -> colágeno -> fibrose;
FASES
○ Pré-fibrótica - proliferativa
■ Hipercelularidade – em especial leucocitose
○ Fibrótica
■ Substituição do tecido hematopoético
■ Decaimento de células
■ Pode evoluir para pancitopenia
○ Hematopoiese extramedular
■ Quando a medula está completamente fibrosada, o paciente passa a
depender da hematopoese extramedular
■ Baço – resgata da capacidade intrauterina a capacidade hematopoética
do baço
■ Estes pacientes têm baços enormes
QUADRO CLÍNICO
● Insidioso
● Síndrome anêmica – é quando o paciente inicia os sintomas, pois a leucocitose é
assintomática. O ruim é que se tem sintomas, já está na fase fibrótica
● Esplenomegalia, que pode ser volumosa (plenitude, saciedade)
● Infarto esplênico
● Trombose – maior risco de trombose, principalmente na fase proliferativa.
● Sintomas constitucionais (fases mais avançadas)
HEMOGRAMA
● ? - Muda conforme a fase
● Leucocitose – fases iniciais
● Pancitopenia – fase com fibrose da medula
● Algumas pistas
○ Poiquilocitose
○ Dacriócitos – em especial – hemácias em lágrimas. Quando estão em
quantidade abundante, indicam hematopoese em tecido fibrótico e extramedular
○ Eritroblastos
TRATAMENTO
● Na mielofibrose, não se sabe o que fazer em específico.
● O que se faz é manejar os sintomas.