9. Doenças Desmielinizantes

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Gabriella Comerlatto – T3
• A maioria dos axônios possui uma bainha de mielina
• A maioria dos axônios que possuem mais de 1 μm de diâmetro são mielínicos
• A bainha de mielina é um revestimento lipídico -> isolante elétrico, facilita a transmissão do impulso nervoso; acelera a condução axônica dos impulsos nervosos
Oligodendrócitos 
• Produzem as bainhas de mielina em fibras nervosa do SNC
• Podem produzir mielina para mais de uma fibra
• Neurônios controlam o desenvolvimento dos oligodendrócitos, regulando sua proliferação, diferenciação e sobrevivência 
Formação de mielina no sistema nervoso central 
• Para coordenar a biogênese da mielina é necessário ocorrer uma comunicação recíproca entre neurônios e oligodendrócitos
• Os prolongamentos dos oligodendrócitos fasciculares, localizados em meio aos axônios dos neurônios, formam expansões aplanadas que se enrolam em torno dos axônios centrais formando as bainhas de mielina 
• Os oligodendrócitos podem enrolar-se em até 50 axônios diferentes. Esse processo de desenvolvimento da mielinização se estende até por volta dos 30 anos, no encéfalo humano
• A mielina formada pela oligodendróglia no sistema nervoso central difere química e imunologicamente da mielina formada perifericamente pelas células de Schwann
Células de Schwann 
• Denominadas também de neuromielócitos, produzem a mielina para os axônios (fibras nervosas) no sistema nervoso periférico 
• Cada célula de Schwann forma uma bainha de mielina em torno de um segmento de um único axônio
• As células de Schwann também revestem e dão suporte para axônios de pequeno diâmetro, como as fibras C, sem contudo ocorrer mielinização
Mielina 
• Bioquimicamente a mielina é formada água (40%) e a massa seca é formada por 70 a 85%) de lipídios, com alto conteúdo de colesterol, e entre 15 a 30% de proteína
• O principal lipídeo é um glicolipídeo denominado galactocerebrosideo
• Outros constituintes da mielina incluem: a proteína de mielina básica (MBP), proteína proteolipídica (PLP), e a mielina oligodendrócito glicoproteína (MOG)
• Dentro da mielina estão cadeias de hidrocarbonetos reticuladas compostas de esfingomielina que fortalecem a bainha de mielina
Doenças desmielinizantes
• A bainha de mielina recobre muitas fibras nervosas no SNC e SNP, acelerando a transmissão axônal dos impulsos nervosos
• Doenças que afetam a mielina interrompem a transmissão nervosa; os sintomas podem refletir déficits em qualquer parte do sistema nervoso
 Esses sintoma incluem: dormência, perda de reflexos, movimentos descoordenados, pressão arterial mal controlada e visão embaçada
• A desmielinização tende a ser segmentada ou localizada, afetando múltiplas áreas de forma simultânea ou sequencial
• Em geral, ocorre re-mielinização, com reparo, regeneração e recuperação completa da função neural. Entretanto, a perda extensa de mielina costuma ser seguida por degeneração axônal e degeneração do corpo celular que podem ser irreversíveis
• Uma doença desmielinizante do sistema nervoso central é qualquer condição que resulta no dano da mielina que reveste
A. Fibras nervosas cerebrais 
B. Nervos ópticos 
C. Fibras da medula espinhal 
• A esclerose múltipla é um distúrbio que afeta primariamente o SNC 
• Alguns distúrbios da mielina tendem a afetar principalmente os nervos periféricos 
* Ex: Síndrome de Guillain-Barré; polineuropa9a desmielinizante inflamatória crônica
Primárias: a causa é desconhecida, mas suspeita-se de um mecanismo autoimune, porque a doença algumas vezes ocorre após uma infecção viral ou vacinação viral
Secundária: a desmielinização pode ser secundária a doenças infecciosas, isquêmicas, metabólicas ou hereditárias ou a uma toxina (álcool, etambutol)
Doenças que podem causar desmielinização do sistema nervoso central
Peroxissomos 
• Participam na formação da mielina 
• Peroxissomo é uma organela esférica rica em enzimas oxidativas, está presente nas células eucarióticas
• Os peroxissomos receberam esse nome em virtude da presença de enzimas oxidativas e de sua capacidade de produzir água oxigenada (peróxido de hidrogênio). No interior dessas organelas, ocorre a oxidação de substratos orgânicos e a formação de peróxido de hidrogênio
• Os peroxissomos apresentam diversas funções para o organismo. As reações oxidativas, por exemplo, podem ajudar na desintoxicação de moléculas na corrente sanguínea e realizar a quebra de moléculas de ácidos graxo
• Os peroxissomos ainda catalisam as reações na formação de plasmalogênios, lipídios ligados a éter que constituem a principal porção da bainha de mielina dos neurônios
Doenças desmielinizantes herdadas
Leucodistrofias
Adrenoleucodistrofia e Adrenomielopatia
• Causadas pela capacidade prejudicada dos peroxissomos de metabolizar ácidos graxos de cadeia muito longa
• Representam fenótipos diferentes que resultam do mesmo defeito genético ligado ao cromossomo X, incompletamente recessivo
• A oxidação prejudicada dos ácidos graxos é resultado da disfunção da enzima lignocerol-coenzima A ligase
• A Adrenoleucodistrofia cerebral infantil, que é a forma mais comum do distúrbio, representa 45% dos casos, acomete somente o sexo masculino, com início entre os 4 e 11 anos
Características clínicas: hiperpigmentação, cegueira, perda auditiva cognitiva, paraplegia espástica, impotência, distúrbios esfinctéricos, ataxia, disartria, insuficiência adrenal, hipogonadismo, atrofia pontina e cerebelar
 Outras Leucodistrofias
Leucodistrofia metacromática
• Defeito herdado na enzima Arilsulfatase A lisossômica, resultando no acúmulo de sulfatideo na mielina do SNC e periférico e nas células formadoras de mielina. Há decomposição precoce da mielina
Leucodistrofia de células globoides
• Acúmulo de galactocerebrosídeo na susbstância branca, como resultado de deficiência enzimática
• Há perda de mielina e a presença de macrófagos ovoides cheias de galactocerebrosídeo (células globoides) 
Doenças desmielinizantes primárias
• A desmielinização deve ser considerada em qualquer paciente com déficits neurológicos inexplicáveis
 Os transtornos desmielinizantes primários são sugeridos pelos seguintes fatores: 
• Déficits difusos ou multifocais
• Início súbito ou subagudo, particularmente em adultos jovens 
• Início dentro de semanas após uma infecção ou vacinação 
• Déficits que surgem e desaparecem 
• Sintomas que sugerem uma doença desmielinizante específica (neurite óptica inexplicável ou oftalmoplegia intranuclear, sugerindo esclerose múltipla)
Esclerose Múltipla (EM) 
• Doença neurológica desmielinizante crônica provocada por mecanismos inflamatórios e degenerativos que comprometem a bainha de mielina que revestem os neurônios das substâncias branca e cinzenta do sistema nervoso central
• Caracteriza-se por áreas de desmielinização localizada disseminadas no cérebro e na medula espinhal
• A idade de início varia de 15 a 60 anos, com um pico de incidência entre os 20 a 40 anos; as mulheres costumam ser um pouco mais afetadas
• Tipicamente, os déficits neurológicos são múltiplos, com recidivas e com recuperação parcial ou completa, intercaladas com períodos de remissão clínica, levando gradualmente à incapacidade
• O diagnóstico requer evidências clínicas ou RM de ≥ 2 lesões neurológicas características separadas tanto no tempo como no espaço (localização no sistema nervoso central) Etiologia da esclerose múltipla 
• A etiologia é desconhecida, mas provavelmente resulta de interações complexas de fatores ambientais e genes de susceptibilidade, que desencadeiam uma resposta imune anormal e provoquem a destruição da bainha de mielina, oligodendrócitos, axônios e neurônios
Patogênese da esclerose múltipla 
1. Fatores ambientais
• Uma causa postulada é a infecção por um vírus latente (possivelmente um herpes-vírus humano, como o Epstein-Barr) que, quando ativado, desencadeia a resposta autoimune secundária
• A doença é mais comum em indivíduos que passaram seus primeiros 15 anos de vida em climas temperados (1/2.000) do que naqueles que os passaram em climas tropicais (1/10.000). Uma explicação éde que níveis mais baixos de vitamina D estejam correlacionados ao aumento do risco de EM
2. Suscetibilidade genética
• Maior incidência em certas famílias 
• Presença de alótipos de antígenos leucocitários humanos (HLA) principalmente HLA-DR2 
 Ainda, haveria o envolvimento dos genes: 
• Gene IL-2 que codifica a cadeia alfa do receptor de IL-2 
• Gene do receptor alfa IL7RA que codifica a cadeia alfa do receptor de IL-7. Esses genes interleucinas atuam na homeostase do linfócitos T de memória e podem desempenhar um papel importante na geração de células autorreativas 
• Por outro lado, 70% dos gêmeos univitelinos são discordantes quanto à ocorrência de EM, de forma que fatores ambientais e outros fatores desconhecidos devem contribuir para o aparecimento da doença
Ainda
• É possível que a hipótese autoimune não seja correta e que a inflamação seja secundária a um processo degenerativo primário ainda não caracterizado
• Isto se fundamenta nas evidências de quadros agudos em que há morte de oligodendrócitos antes de ocorre qualquer resposta imune, bem como em dados revelando morte neuronal e axonal ou desmielinização na ausência de infamação
Fisiopatologia da esclerose múltipla 
• Embora a EM seja considerada uma doença mediada por linfócitos T, existem evidências crescentes a favor da participação adicional de linfócitos B pela observação da produção no espaço intratecal (subaracnoideo) de anticorpos nos indivíduos com EM
• Ocorrem áreas localizadas de desmielinização (placas), com destruição da oligodendróglia, inflamação perivascular e alterações químicas nos constituintes lipídicos e proteicos da mielina, dentro e ao redor das placas
• Dano axonal é comum, e os corpos celulares neuronais também podem morrer ou serem danificados
 Como ocorre a desmielinização 
• A neuroinflamação pode ser iniciada por antígenos próprios ou estranhos que são expostos aos leucócitos do sistema nervoso central. O principal antígeno envolvido é a proteína básica de mielina
• Leucócitos periféricos, especialmente, monócitos e linfócitos T e B, células apresentadoras de antígenos (APCs) podem se infiltrar no sistema nervoso devido a alteração da permeabilidade da barreira hematoencefálica e, juntamente com a microglia, possuem importante papel na indução de lesões desmielinizantes
• Linfócitos T CD4+ (auxiliares ) e T CD8+ (citotóxico), reconhecem e atacam a mielina como antigénica e iniciam uma resposta imume inflamatória
• Os linfócitos T CD4+ são responsáveis pela secreção das citocinas inflamatórias (interleucina 2 [IL-2], interferon gama [IFNy] e fator de necrose tumoral alfa [TNFalfa]
• Os linfócitos CD8+ matam as células da glia, expõe os axônios e ativa a morte dos oligodendrócitos
• Os linfócitos B e a microglia, são ativadas por antígenos. As células B se diferenciam em plasmócitos e secretam anticorpos
 Na sequência, após a desmielinização, há:
• Uma redistribuição e expressão aumentada de isoformas imaturas de canais de Na
• Aumento do influxo da Ca
• Dano e perda neuronal
 As placas desmielinizantes, estão localizada nos nervos ópticos, substância branca periventricular, substância branca profunda, substância branca subcortical, corpo caloso, pedúnculos cerebelares e medula espinal dorsolateral
• Estudos mais recentes confirmaram desmielinização, dano neural e atrofia no córtex e substância cinzenta profunda
• Na placa aguda (ativa), linfócitos T CD4 auxiliares liberam as citocinas interferon gama e IL-17, que parecem mediar os danos. Linfócitos T CD8 citotóxicos podem mediar dano direto aos axônios
• Há astrócitos reativos
• Na área lesada o tecido é mais pálido e observa-se infiltrado inflamatório perivascular formando coroas de linfócitos
Placa Aguda: Lesões que impregnam com gadolínio indicam desmielinização inflamatória (lesões ativas)
• Essa impregnação está relacionada com a quebra da barreira hematoencefálica
• Após algum tempo (semanas), a barreira é reconstituída 
Placa crônica: Os macrófagos e microglia, que constituem a maioria de células, expressam HLA e liberam citocinas que podem danificar oligodendrócitos e neurônios
• Embora os oligendrócitos possam sobreviver, se proliferar, e resultar em remielinização parcial (placas de sombra) em casos precoces, este processo é completado com dificuldade na EM
• O número de axônios lesionados se correlaciona com a intensidade da inflamação
• As Placas de desmielinização crônica parecem translucidas e nitidamente demarcadas e na maioria dos casos são encontradas na substância periventricular, no tronco encefálico, no cerebelo e na medula espinal
Padrões de esclerose múltipla 
• Embora a esclerose múltipla possa progredir e regredir de forma imprevisível, há padrões típicos de progressão: 
1. Padrão de recidiva-remissão: exacerbações alternadas com remissões, quando ocorre recuperação parcial ou completa ou os sintomas permanecem estáveis
• As remissões podem durar meses ou anos
• As exacerbações podem ocorrer espontaneamente ou ser desencadeadas por infecções como influenza
• As formas recorrentes da esclerose múltipla incluem a esclerose múltipla secundária ativa (definida como uma recidiva clínica ou nova lesão vista na RM do encéfalo ou da medula espinal)
2. Padrão progressivo primário: a doença progride gradualmente sem remissões, apesar de haver platôs temporários em que a doença não progride
• Diferentemente do padrão recidiva-remissão, não há exacerbações evidentes
3. Padrão progressivo secundário: esse padrão começa com recidivas alternadas com remissões (padrão recidivaremissão), seguidas de progressão gradual da doença. 
4. Padrão recidivante progressivo: a doença progride gradualmente, mas a progressão é interrompida por recidivas súbitas e evidentes. Esse padrão é raro
Doenças Desmielinizantes
Sinais e sintomas clássicos da esclerose múltipla recidivante
Diagnóstico da EM 
• Critérios clínicos 
• RM de encéfalo e medula espinal
• A utilização do contraste gadolínio pode diferenciar as placas ativamente inflamadas das placas antigas
• Algumas vezes, concentrações de IgG no líquido cerebrospinal e potencial evocado 
• Suspeita-se de esclerose múltipla em pacientes com neurite óptica, oftalmoplegia internuclear e outros sintomas que a sugiram, em particular se os déficits forem multifocais e intermitentes
Tratamento da esclerose múltipla 
• Os objetivos do tratamento da esclerose múltipla incluem: Abreviar agudizações, diminuir a frequência das exacerbações, aliviar os sintomas, postergar a deficiência, particularmente manter a capacidade do paciente de deambular
• Corticoides 
• Imunomoduladores para prevenir as exacerbações e postergar a deficiência 
• Baclofeno ou tizanidina para espasticidade 
• Gabapentina ou antidepressivos tricíclicos para dor 
• Cuidados de suporte
Prognóstico da EM 
• A evolução da esclerose múltipla é muito variável e imprevisível. Na maioria dos pacientes, em especial quando a esclerose múltipla se inicia com neurite óptica, as remissões podem durar de meses a > 10 anos
• A maioria dos pacientes com síndrome clínica isolada em algum momento terá esclerose múltipla, com uma segunda lesão tornando-se evidente ou a RM detectando uma lesão, geralmente em 5 anos após o início dos sintomas. Tratamento com tratamentos que modificam a doença pode postergar essa progressão
• Se a RM inicial cerebral ou espinal mostra doença mais extensa, os pacientes podem estar em risco de incapacidade precoce, assim como os pacientes que apresentam sintomas motores, intestinais e/ou vesicais em suas manifestações clínicas iniciais ou que apresentam recuperação incompleta durante as recidivas
• Alguns pacientes, como os homens com início do quadro na meia-idade e com exacerbações frequentes podem se tornar rapidamente incapacitados
• A sobrevida é reduzida apenas em casos muito graves
2023.01