SP 2 Desenvolvimento do Sistema Nervoso

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SP 2 – Desenvolvimento do Sistema Nervoso
Embriologia
INTRODUÇÃO
Os processos envolvidos na formação da placa neural e das pregas neurais e no fechamento das pregas para formar o
tubo neural constituem a neurulação.
À medida que se desenvolve, a notocorda induz o ectoderma embrionário sobrejacente, localizado na linha média ou
adjacente a ela, a se espessar e formar uma placa neural alongada de células epiteliais espessas.
Aproximadamente no 18º dia, a placa neural invagina ao longo do seu eixo central para formar o sulco neural mediano
longitudinal, com as pregas neurais em ambos os lados. As pregas neurais se tornam particularmente proeminentes
na extremidade cranial do embrião e são o primeiro sinal do desenvolvimento do encéfalo. Ao final da 3a semana, as
pregas neurais se movem e fusionam, transformando a placa neural em tubo neural, o primórdio das vesículas
encefálicas e da medula espinal. O tubo neural se separa do ectoderma superficial quando as pregas neurais se
fundem.
À medida que as pregas neurais se fundem para formar o tubo neural, algumas células neuroectodérmicas situadas ao
longo da margem interna de cada prega neural perdem suas afinidades epiteliais e inserções em células vizinhas.
Conforme o tubo neural se separa do ectoderma superficial, as células da crista neural formam massa achatada
irregular, a crista neural, entre o tubo neural e o ectoderma superficial sobrejacente.
A crista neural logo se divide em partes direita e esquerda, e estas se deslocam para as faces dorsolaterais do tubo
neural; nesse local dão origem aos gânglios sensoriais dos nervos espinais e cranianos. Em seguida, as células da
crista neural se movem tanto para dentro quanto sobre a superfície dos somitos.
DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA NERVOSO
As primeiras indicações do desenvolvimento do sistema nervoso aparecem durante a terceira semana, já que a placa
neural e o sulco neural se desenvolvem no aspecto posterior do embrião trilaminar. A Notocorda e o mesênquima
paraxial induzem o ectoderma subjacente a se diferenciar na placa neural.
• O tubo neural se diferencia no SNC.
• A crista neural dá origem às células que formam a maior parte de SNP e SNA.
A neurulação (formação da placa neural e do tubo neural) começa durante a quarta semana (22-23 dias) na região do
quarto ao sexto pares de somitos. Nesse estágio, os dois terços craniais da placa e do tubo neural até o quarto par de
somitos representam o futuro encéfalo, e o terço caudal da placa e do tubo representa a futura medula espinhal.
A fusão das pregas neurais e a formação do tubo neural começa no quinto somito e prossegue nas direções cranial e
caudal até que somente pequenas áreas do tubo permaneçam abertas em ambas as extremidades. O lúmen do tubo
neural se torna o canal neural, o qual se comunica livremente com a cavidade amniótica. A abertura cranial
(neuroporo rostral) se fecha aproximadamente no 25° dia e o neuroporo caudal se fecha aproximadamente no 27° dia.
ENCÉFALO
O encéfalo começa a se desenvolver durante a 3a semana. A fusão das pregas neurais na região cranial e o
fechamento do neuroporo rostral formam três vesículas encefálicas primárias.
Durante a 5a semana, o prosencéfalo e o rombencéfalo se dividem parcialmente em duas vesículas encefálicas
secundárias. Consequentemente, há cinco vesículas encefálicas secundárias.
A fusão das pregas neurais na região cranial e o fechamento do neuroporo rostral formam três vesículas encefálicas
primárias, das quais se desenvolve o encéfalo:
• Prosencéfalo (encéfalo anterior).
• Mesencéfalo (encéfalo médio).
• Rombencéfalo (encéfalo posterior).
Durante a quinta semana, o prosencéfalo se divide parcialmente em duas vesículas encefálicas secundárias, o
telencéfalo e o diencéfalo; o mesencéfalo não se divide. O rombencéfalo se divide parcialmente em duas vesículas, o
metencéfalo e o mielencéfalo. Consequentemente, há cinco vesículas encefálicas secundárias.
FLEXURA ENCEFÁLICA
Durante a quinta semana, o encéfalo embrionário cresce rapidamente e se curva ventralmente com o dobramento da
cabeça. A curvatura produz a flexura do mesencéfalo na região do mesencéfalo e a flexura cervical na junção do
rombencéfalo e da medula espinhal. Posteriormente, o crescimento desigual do encéfalo entre essas flexuras produz a
flexura pontina na direção oposta. Essa flexura resulta no adelgaçamento do cume do teto do rombencéfalo.
Inicialmente, o encéfalo primordial tem as mesmas estruturas básicas como a medula espinhal em desenvolvimento;
entretanto, as flexuras do encéfalo produzem variação considerável no contorno das secções transversais em
diferentes níveis do encéfalo e na posição das substâncias cinzenta e branca. O sulco limitante se estende
cranialmente na junção do mesencéfalo e prosencéfalo, e as placas alar e basal são reconhecíveis somente no
mesencéfalo e rombencéfalo.
ROMBENCÉFALO
A flexura cervical demarca a divisão do rombencéfalo da medula espinhal. Posteriormente, essa junção é
arbitrariamente definida como o nível da raiz superior do primeiro nervo cervical, que está localizado grosseiramente
no forame magno. A flexura pontina, localizada na futura região pontina, divide o rombencéfalo nas partes caudal
(mielencéfalo) e rostral (metencéfalo). O mielencéfalo se torna o bulbo (medula oblonga), e o metencéfalo se torna
aponte e o cerebelo. A cavidade do rombencéfalo se torna o quarto ventrículo e o canal central do bulbo.
Mielencéfalo
A parte caudal do mielencéfalo (parte fechada do bulbo) se assemelha à medula espinhal, tanto no seu
desenvolvimento quanto na sua estrutura (Fig. 17-19B). O canal neural do tubo neural forma o pequeno canal central
do mielencéfalo. Ao contrário daqueles da medula espinhal, os neuroblastos das placas alares no mielencéfalo migram
para a zona marginal e formam áreas isoladas de substância cinzenta: o núcleo grácil medialmente e o núcleo
cuneiforme lateralmente (Fig. 17-19B). Esses núcleos estão associados a tratos nervosos com nomes correspondentes
que entram no bulbo a partir da medula espinhal. A área ventral do bulbo contém um par de feixes de fibras (as
pirâmides) que consistem em fibras descendentes corticoespinhais oriundas do córtex cerebral em desenvolvimento
(Fig. 17-19B).
A parte rostral do mielencéfalo (parte aberta do bulbo) é ampla e bastante plana, especialmente em frente à flexura
pontina (Fig. 17-19C e D). A flexura pontina faz com que as paredes laterais do bulbo se movam lateralmente como as
páginas de um livro aberto. Como resultado, a placa de teto é esticada e muito adelgaçada (Fig. 17-19C). A cavidade
dessa parte do mielencéfalo (parte do futuro quarto ventrículo) se torna de algum modo romboide (em formato de
diamante). Conforme as paredes do bulbo se movem lateralmente, as placas alares se tornam laterais às placas
basais. Como as posições das placas se alteram, o núcleo motor se desenvolve medialmente ao núcleo sensorial (Fig.
17-19C).
Os neuroblastos nas placas basais do bulbo, como aqueles na medula espinhal, desenvolvem-se em neurônios motores.
Os neuroblastos formam núcleos (grupos de células nervosas) e se organizam em três colunas de cada lado (Fig.
17-19D). Do sentido medial ao lateral, as colunas são denominadas conforme segue:
• Eferente somático geral, representados pelos neurônios do nervo hipoglosso.
• Eferente visceral especial, representado pelos neurônios que inervam os músculos derivados dos arcos faringeanos
(Capítulo 9, Fig. 9-6).
• Eferente visceral geral, representado por alguns neurônios dos nervos vago e glossofaríngeo (Capítulo 9, Fig. 9-6).
Os neuroblastos das placas alares do bulbo formam os neurônios que são arranjados em quatro colunas de cada lado.
Do sentido medial para o lateral, as colunas são denominadas conforme segue:
• Aferente visceral geral, que recebe impulsos das vísceras.
• Aferente visceral especial, que recebe fibras gustativas.
• Aferente somático geral, que recebe impulsos da superfície da cabeça.
• Aferente somático especial, que recebe impulsos da orelha.
Alguns neuroblastos das placasalares migram ventralmente e formam os neurônios do núcleo olivar (Fig. 17- 19C e D).
Metencéfalo
As paredes do metencéfalo formam a ponte e o cerebelo, e a cavidade do metencéfalo forma a parte superior do
quarto ventrículo (Fig. 17-20A). Como na porção rostral do mielencéfalo, a flexura pontina causa divergência das
paredes laterais da ponte, que espalha a substância cinzenta no assoalho do quarto ventrículo (Fig. 17-20B).
Como no mielencéfalo, os neuroblastos em cada placa basal se desenvolvem nos núcleos motores e se organizam em
três colunas de cada lado.
O cerebelo se desenvolve de espessamentos das partes dorsais das placas alares. Inicialmente, as intumescências
cerebelares se projetam no quarto ventrículo (Fig. 17-20B). Conforme as intumescências aumentam e se fundem no
plano mediano, encobrem a metade rostral do quarto ventrículo e se sobrepõem à ponte e ao bulbo (Fig. 17-20D).
Alguns neuroblastos na zona intermediária das placas alares migram para a zona marginal e se diferenciam nos
neurônios do córtex cerebelar. Outros neuroblastos dessas placas originam os núcleos centrais, o maior dos quais é o
núcleo denteado (Fig. 17-20D). As células das placas alares também originam os núcleos pontinos, cocleares e
vestibulares, e o núcleo sensorial do nervo trigêmeo.
A estrutura do cerebelo reflete seu desenvolvimento filogenético (evolucionário) (Fig. 17-20C e D):
• O arquicerebelo (lobo floculonodular), a parte filogeneticamente mais antiga, tem conexões com o aparelho
vestibular, especialmente o vestíbulo da orelha.
• O paleocerebelo (verme e lobo anterior), de desenvolvimento mais recente, está associado à informação sensorial
dos membros.
• O neocerebelo (lobo posterior), a parte filogeneticamente mais nova, está relacionado com o controle seletivo dos
movimentos dos membros.
As fibras nervosas que conectam os córtices cerebral e cerebelar com a medula espinhal passam pela camada
marginal da região ventral do metencéfalo. Essa região do tronco encefálico é a ponte (do Latim bridge) por causa da
banda robusta de fibras nervosas que cruza o plano mediano e forma uma saliência volumosa nos seus aspectos
anterior e lateral (Fig. 17-20C e D).
Alterações posicionais da medula espinal
A medula espinal no embrião estende-se por todo o comprimento do canal vertebral (ver Figura 17.10A). Os nervos
espinais passam através dos forames intervertebrais, em oposição aos seus níveis de origem. Como a coluna vertebral
e a dura-máter crescem mais rapidamente do que a medula espinal, essa relação posicional dos nervos espinais não
persiste. A extremidade caudal da medula espinal em fetos gradualmente se encontra em níveis relativamente mais
altos. Em um feto de 24 semanas, ela se encontra no nível da primeira vértebra sacral (ver Figura 17.10B).
A medula espinal nos recém-nascidos termina no nível da segunda ou terceira vértebra lombar (ver Figura 17.10C).
Nos adultos, a medula geralmente termina na margem inferior da primeira vértebra lombar (ver Figura 17.10D). Esse é
um nível médio porque a extremidade caudal da medula espinal nos adultos pode estar superior à 12a vértebra
torácica ou inferior à terceira vértebra lombar. As raízes do nervo espinal, especialmente aquelas dos segmentos
lombar e sacral, seguem obliquamente da medula espinal até o nível correspondente da coluna vertebral (ver Figura
17.10D). As raízes nervosas inferiores ao final da medula (cone medular) formam um feixe de raízes nervosas espinais
chamado cauda equina, que surge do aumento lombar (tumefação) e do cone medular da medula espinal (ver Figura
17.10D).
Embora a dura-máter e a aracnoide-máter geralmente terminem na vértebra S2 nos adultos, a pia-máter não termina.
Distal à extremidade caudal da medula espinal, a pia-máter forma um longo filamento fibroso, o filamento terminal,
que indica o nível original da extremidade caudal da medula espinal embrionária (ver Figura 17.10C). O filamento
terminal estende-se do cone medular e liga-se ao periósteo da primeira vértebra coccígea (ver Figura 17.10D).
Radiologia
Característica da esteatose nos exames: US, RM e TC
Ultrassom
O que encontramos de ecogenicidade em relação a esteatose hepática no fígado?
↪ Quando um paciente tem esteatose (acúmulo de lipídios), ocorre um aumento na ecogenicidade do fígado em
relação ao córtex renal.
Pode ser:
↪ Focal: Pode encontrar focos de esteatose no tecido hepático; ou
↪ Difusa: Encontra-se espalhada no tecido hepático.
Na ultrassonografia, a esteatose aparece como áreas focais ou difusas de aumento de ecogenicidade, com maior ou
menor grau de atenuação do feixe sonoro, em virtude do seu grau de comprometimento hepático.
Ressonância
A esteatose é diagnosticada através do uso da sequência de gradiente eco com técnica de oposição de fase.
Tomografia computadorizada
A esteatose hepática é diagnosticada na fase sem contraste, quando a densidade do fígado é inferior a do baço. É
importante observar que as medidas de densidade devem ser obtidas utilizando uma ROI ampla, evitando áreas
heterogêneas, com lesões hepáticas focais e o trajeto vascular.
Graus de esteatose – Esteatose hepática USG
↪ Leve: Grau 1= Aumento difuso da ecogenicidade hepática com visualização normal dos vasos intra-hepáticos e do
diafragma.
↪ Moderada: Grau 2= Borramento na visualização dos vasos intra-hepáticos e do diafragma.
↪ Acentuada: Grau 3= Não se visualizam vasos intra-hepáticos, diafragma e região posterior do fígado.
Esteatose hepática Tomografia Computadorizada
No exame de TC, a infiltração de gordura reduz o coeficiente de atenuação do parênquima hepático, levando o fígado a
ter uma aparência menos densa que o baço nas imagens sem contraste.
Nas imagens de TC sem contraste, o diagnóstico de esteatose hepática é confirmado quando o coeficiente de
atenuação do fígado é 10 UH menor que a atenuação do baço, ou quando a atenuação hepática é menor que 40 UH.
Esteatose hepática Ressonância Magnética
↪ Na RM, imagens ponderadas em T1 e T2 não mostram anormalidades significativas quando tem infiltração de
gordura. Imagem gradiente eco (GRE) com moléculas de gordura e água em fase e fora de fase é a técnica mais
sensível para diagnosticar esteatose hepática por RM.
↪ Nas imagens em fase, o sinal emitido pelas moléculas de água e gordura é aditivo.
↪ Nas imagens fora de fase, os sinais de água e gordura cancelam um ao outro. Perda de intensidade de sinal na
imagem fora de fase, em comparação com a imagem em fase, sugere esteatose hepática.
Histologia
ESTEATOSE
Esteatose é o acúmulo de gorduras neutras no citoplasma de células que não as armazenam. A lesão é comum no
fígado, mas pode ser vista também em outros locais (miocárdio, músculos esqueléticos, túbulos renais etc.).
Esteatose pode ser causada por várias agressões: agentes tóxicos, hipóxia, alterações na dieta e distúrbios
metabólicos. A lesão aparece quando o agente aumenta a captação ou a síntese de ácidos graxos ou dificulta sua
utilização, seu transporte ou sua excreção. A lesão é mais conhecida no fígado.
Os hepatócitos normalmente retiram da circulação ácidos graxos e triglicerídeos provenientes da absorção intestinal
e da lipólise no tecido adiposo.
No fígado, ácidos graxos são utilizados para:
(1) Produção dos ácidos graxos nas células hepáticas.
(2) produção de colesterol e seus ésteres.
(3) síntese de fosfolipídeos, esfingolipídeos ou glicerídeos.
(4) geração de energia por meio da β-oxidação deles até acetil-CoA e da formação de corpos cetônicos.
Os triglicerídeos, os fosfolipídeos e o colesterol associam-se a apoproteínas para formar lipoproteínas, que são
excretadas no espaço de Disse, processo que depende de transporte intracitoplasmático de vesículas do qual
participam microtúbulos e microfilamentos.
Esteatose resulta de:
(1) maior aporte de ácidos graxos por ingestão excessiva ou lipólise aumentada;
(2) síntese de ácidos graxos a partir do excesso de acetil-CoA não oxidada no ciclo de Krebs. O metabolismo do etanol,
por exemplo, gera acetil-CoA;
(3) redução na utilizaçãode ácidos graxos para a síntese de lipídeos complexos, por carência de fatores nitrogenados
e de ATP;
(4) menor formação de lipoproteínas por deficiência na síntese de apoproteínas;
(5) distúrbios no transporte de lipoproteínas por alterações no citoesqueleto.
Etanol e síndrome metabólica são as principais causas de esteatose hepática. No fígado, o etanol é metabolizado por
três vias:
(1) sistema microssomal (MEOS), via citocromo P-450, sobretudo CYP2E1 – ingestão alcoólica induz maior atividade
do CYP2E1, o que explica a tolerância ao etanol vista em alcoolistas crônicos;
(2) via da álcool-desidrogenase (ADH), no citosol, em que um íon hidrogênio é transferido para o NAD, gerando NADH;
(3) via da catalase, em peroxissomos. Nessas três vias, o produto final é o acetaldeído, que, por ação da
aldeído-desidrogenase (ALDH) em mitocôndrias, é convertido a acetil-CoA.
No etilismo, a esteatose resulta de:
(1) menor disponibilidade de NAD – como o NAD é necessário para a oxidação de lipídios via ADH, sua redução
contribui para o acúmulo de gorduras;
(2) maior disponibilidade de acetil-CoA – excesso de acetil-CoA induz síntese de ácidos graxos, que, somados aos
provenientes da circulação, originam triglicerídeos que se acumulam nas células;
(3) redução no transporte de lipoproteínas porque o acetaldeído e os radicais livres alteram microtúbulos e
microfilamentos.
Nos estados de hipóxia (anemia, insuficiência cardíaca ou respiratória etc.), há menor disponibilidade de O2 no ciclo
de Krebs e, portanto, menor utilização de acetil-CoA, o que favorece a síntese de ácidos graxos. Redução de ATP
também dificulta a síntese de lipídeos complexos e diminui a utilização de ácidos graxos e triglicerídeos.
Na desnutrição protéico-energética:
(1) a carência de proteínas diminui a síntese de lipoproteínas e a excreção de triglicerídeos;
(2) a ingestão calórica deficiente mobiliza lipídeos do tecido adiposo e aumenta o aporte de ácidos graxos para o
fígado.
Em adultos, desnutrição proteica não induz esteatose como na infância, além de inibidores da síntese proteica nem
sempre induzirem esteatose hepática. Por outro lado, inibidores da síntese proteica (p. ex., ácido orótico e
puromicina) podem provocar esteatose mediante bloqueio na utilização de triglicerídeos sem que a síntese proteica
tenha sido reduzida. Como nem sempre a deficiência protéica leva ao acúmulo de lipídeos nas células, é possível que a
esteatose na desnutrição ou por agentes tóxicos tenha mecanismos mais complexos.
Esteatose é também frequente na obesidade, hoje um dos mais importantes problemas de saúde pública: em todos os
continentes, mais da metade das pessoas têm peso acima do normal, o que se associa frequentemente ao aumento do
risco para doenças cardiovasculares e diabetes melito do tipo 2. Essa epidemia de obesidade deve-se, sobretudo, à
associação de ingestão excessiva de energia (carboidratos e lipídeos) e sedentarismo. Frente à ingestão excessiva de
energia, o organismo pode adaptar-se mediante aumento do gasto energético e armazenamento de gordura no tecido
adiposo, além de diminuição do apetite. Tal adaptação, porém, é limitada e depende do perfil genético do indivíduo,
razão pela qual uma dieta rica em calorias leva a obesidade em frequência e graus variáveis em diferentes pessoas.
Obesidade associa-se comumente à síndrome metabólica, cujos componentes são:
(1) obesidade central (aumento da circunferência abdominal ou da relação cintura-quadril);
(2) dislipidemia (aumento de triglicerídeos e redução de HDL);
(3) intolerância à glicose, acompanhada geralmente de resistência à insulina;
(4) hipertensão arterial sistêmica;
(5) esteatose visceral;
(6) aumento do risco para doença cardiovascular aterosclerótica e diabetes melito do tipo 2.
Na síndrome metabólica, esteatose visceral está presente no fígado, nas ilhotas de Langerhans, nos músculos
esqueléticos e no miocárdio. No fígado, o excesso de ácidos graxos induz aumento da sua oxidação no REL e em
peroxissomos. Com isso, ocorre aumento de radicais livres, que alteram proteínas do citoesqueleto e dificultam o
transporte de lipoproteínas, favorecendo o acúmulo de triglicerídeos no citosol, os quais estão com síntese
aumentada. A esteatose pode evoluir para a esteato-hepatite, que, além do acúmulo de gorduras nos hepatócitos,
apresenta corpúsculos de Mallory-Denk, degeneração hidrópica, infiltrado inflamatório e fibrose, podendo evoluir para
cirrose. A inflamação resulta de necrose focal de hepatócitos e da ação de radicais livres. A fibrose é causada por
ativação de células estreladas por citocinas liberadas nos focos de inflamação e por aldeídos originados da
peroxidação lipídica.
A esteatose aguda da gravidez e a que aparece na síndrome de Reye têm patogênese em parte desconhecida e
devem-se a defeito mitocondrial na oxidação de lipídeos. A tetraciclina causa esteatose em hepatócitos possivelmente
por alterar a excreção de lipoproteínas.
Aspectos morfológicos
Os órgãos com esteatose apresentam aspectos variados. O fígado aumenta de volume e peso e apresenta cor
amarelada. No coração, a lesão pode ser difusa ou em faixas amareladas (coração tigróide). Nos rins, há aumento de
volume e peso, e o órgão fica amarelado.
Ao ML, a esteatose é característica: os hepatócitos mostram vacúolos claros de tamanhos variados no citoplasma.
Na forma macrovacuolar, os hepatócitos apresentam um grande vacúolo de gordura no citoplasma que desloca o
núcleo para a periferia. Na forma microvacuolar, a gordura acumula-se em pequenas gotículas geralmente na
periferia da célula, permanecendo o núcleo em posição central; é o que ocorre na esteatose aguda da gravidez, na
síndrome de Reye, na intoxicação pela tetraciclina e em algumas formas de hepatite fulminante em crianças
(hepatite delta). No coração, os triglicerídeos depositam-se em pequenos glóbulos dispostos ao longo das
miocélulas. Nos rins, os lipídeos aparecem em pequenos glóbulos nas células tubulares.
Figura 5.27 Esteatose de hepatócitos. A seta preta mostra numerosos pequenos vacúolos citoplasmáticos de
gordura (esteatose microvesicular). A seta azul indica grande vacúolo citoplasmático (esteatose macrovesicular).
Apesar de reversível, em agressões graves a esteatose pode evoluir para morte celular. O excesso de ácidos graxos
pode gerar ceramida, que induz apoptose (ver adiante). No fígado, os hepatócitos repletos de gordura podem se
romper e formar lagos de gordura. Pode ocorrer também embolia gordurosa pela ruptura de lagos gordurosos na
circulação, que é facilitada por traumatismos. Na esteatose difusa e grave (p. ex., esteatose aguda da gravidez), pode
haver insuficiência hepática. Nas esteato-hepatites alcoólica e não alcoólica, a esteatose hepática muitas vezes é
acompanhada de fibrose pericelular, especialmente centrolobular, que pode evoluir para cirrose. No fígado, fibrose e
cirrose podem surgir, também, na evolução de esteato-hepatite não alcoólica, indicando que a esteatose pode
associar-se diretamente a mecanismos fibrogênicos. No coração, a esteatose difusa pode agravar a insuficiência
funcional do órgão. Como a lesão é reversível, em etilistas crônicos ela se reduz ou desaparece certo tempo após
abstinência.