Osteoporose (S4P1)

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Revisão: Metabolismo do Cálcio
· O Crescimento Ósseo
(1) – O crescimento ósseo requer a ação de hormônios apropriados e de quantidades adequadas de proteinas e de cálcio. Vale ressaltar que o osso contém uma matriz extracelular calcificada, formada quando cristais de fosfato de cálcio precipitam e se fixam a uma rede de suporte constituída de colágeno. A forma mais comum de cálcio é a hidroxiapatita. 
(2) – O osso é um tecido vivo, sendo também um tecido dinâmico – uma vez que está em constante renovação, isto é, sendo formado e reabsorvido por células que constituem o tecido ósseo.
(3) – Os ossos geralmente possuem duas camadas: uma camada externa de osso compacto denso e uma camada interna de osso trabecular esponjoso. Em alguns ossos a cavidade central é preenchida pela medula óssea.
(4) – Os ossos crescem quando a matriz óssea é depositada mais rapidamento do que é absorvida. Os osteoblastos produzem enzimas e osteoide (osteoide = mistura de colágeno + outras proteinas), este na qual a hidroxiapatita se precipita. O crescimento em diâmetro ocorre quando a matriz se deposita na superfície externa do osso. Por outro lado, o crescimento linear dos ossos ocorre em regiões especializadas, chamadas de placa epifisárias, essas as quais se localizam na região entre a epífise e a diáfase. Essa placa epifisária é composta de cartilagem, a qual se espessa com o tempo, de modo que a cartilagem antiga calcifica e os condrócitos mais velhos se degeneram, deixando espaços para que os osteoblatos invadam essa cartilagem antiga que está se calcificando, implicando na deposição de matriz óssea e no crescimento linear do osso. Quando esses osteoblastos se encontram rodeados por matriz extracelular que eles mesmo produziram, eles se transformam em um osteócito.
(5) – O crescimento do osso longo é influenciado por uma gama de hormônios, destaca-se: GH, fator de crescimento semelhante à insulina (IGFs) e por hormônios esteroides sexuais. Esses hormônios sexuais são responsáveis por inativar a placa epifisária, de modo a cessar o crescimento ósseo.
· Remodelação Óssea
(1) – A remodelação óssea ocorre quando o tecido ósseo velho – o qual tende a ser mais frágil – é removido e substituido por um novo tecido ósseo. A remodelação óssea também ocorre ao remodelar ossos após uma fratura ou ao reparar microfissuras que se formam durante as atividades cotidianas, especialmente as que geram estresse nos ossos.
(2) – A superfície dos ossos é coberta pelo periósteo, a qual é uma camada fibrosa que protege os ossos e fornece fixação para os tendões e ligamentos. Esse periósteo possui uma camada celular interna, o qual abriga células-tronco progenitoras. Essas células-tronco progenitoras se desenvolvem tanto em osteoblastos – os quais secretam matriz óssea – quanto em condroblastos – os quais produzem cartilagem.
(3) – Tomando como base o fêmur, as duas extremidades do osso – as quais formam as articulações – são chamadas de epífises, enquanto a haste do osso é chamada de diáfise.
(4) – Olhando para a diáfise, essa parte do osso possui uma parte externa chamada de osso cortical (ou osso compacto), a qual é composto por muitos cilíndros chamados de ósteons (ou sistema de Havers). Cada ósteon é feito de muitas lamelas – que são essas camadas concêtricas composta por uma parte orgânica, esta a qual contém principalmente colágeno, e uma parte inorgânica, esta a qual contém principalmente hidroxiapatita (a hidroxipatita é formada principalmente por fosfato de cálcio). No centro de cada ósteon há um canal de Havers, o qual contém vasos sanguineos e a inervação das células do osso.
(5) – No centro do osso há o canal medular – um espaço oco revestido por uma estrutura em forma de favo de mel, chamado de osso esponjoso. O canal medular contém a medula óssea, o qual é responsável pela produção de células sanguíneas
(6) – A epífise do osso é feita principalmente de osso esponjoso. O osso esponjoso é composto por trabéculas. Entre essas trabéculas, há a medula óssea.
(7) - Na medula óssea há as células-tronco hematopoiéticas, as quais dão origem às células progenitores linfóides – que amadurecem e se diferenciam em linfócitos, os quais podem ser linfócitos T ou linfócitos B ou amadurecem e se diferenciam em células progenitoras mielóides, estas as quais podem dar origem a glóbulos vermelhos, plaquetas e mieloblastos, estes que são os progenitores de basófilos, neutrófilos, eosinófilos e monócitos.
(8) – Há uma série de fatores de crescimento que ajudam essas células a se desenvolverem, por exemplo, os osteoblastos liberam uma substância chamada de fator estimulador de colônias de macrófagos (GM-CSF), que ajuda a estimular células mielóides – como os monócitos.
(9) – Na remodelação óssea, o processo começa quando os osteoblastos detectam microfissuras nos ossos. Com isso, os osteoblastos produzem uma substância chamada de RANKL, que se ligam aos receptores RANK na superfície de monócitos próximos. O RANKL induz esse monócitos a se fundirem para formar um osteoclasto. O RANKL também auxilia na maturação e ativação desses osteoclastos.
(10) – Dessa forma, os osteoclastos começam a secretar enzimas lissosômicas (principalmente a colagenase), de modo a digerer a proteína de colágeno na matriz orgânica do osso. Com isso, cavidades são formadas na superfície óssea, sendo essas cavidades conhecidas como “lacunas de Howship”.
(11) – Os osteoclastos também passam a produzir ácido clorídrico (HCL), este que dissolve a hidroxiapatita, liberando íons na corrente sanguinea (Ca2+ e PO4 3-).
(12) – Nesse processo de reabsorção óssea, alguns osteócitos são liberados da matriz óssea, fazendo com que eles sejam fagocitados pelos osteoclastos
 
(12) – Para manter a reabsorção óssea sob controle, os osteoblastos também secretam osteoprotegerina (OPG), a qual se liga ao RANKL e impede que os RANKL se liguem aos receptores RANK dos monócitos. Esse mecanismo retarda a ativação de osteoclastos.
(13) - Por fim, quando os osteoclastos concluem sua tarefa de realizar a absorção óssea eles morrem por apoptose.
(14) – Após o fim da reabsorção óssea, os osteoblastos começam a secretar osteoides (osteoide = mistura de colágenos + outras proteínas), de modo que cálcio e fosfato começam a se depositar nessa matriz, formando o tecido ósseo. Dessa forma as lacunas criadas pelos osteoclastos começam a ser preenchidas com novo tecido ósseo. Com isso, os osteoblastos que ficam “rodeados” ou “presos” pela própria matriz óssea formada por eles se transformam em osteócitos (células que tem a função de manutenção da matriz óssea).
(15) – Ademais, é importante ressaltar que a remodelação óssea é afetada por vários hormônios. Nesse sentido, as glândulas paratireoides liberam um hormônio chamado de paratormônio em resposta a uma queda no nível de cálcio (Ca+2) no sangue. Dessa forma, o paratormônio atuam nos ossos, estimulando que os osteoblastos liberem RANKL, o qual, em análise final, vai estimular a reabsorção óssea, de forma a liberar íons cálcio no sangue.
(16) – Por outro lado, em situações de níveis de cálcio elevados no sangue, o hormônio calcitonina inibem a reabsorção óssea ao inibir os osteoclastos, resultando em níveis mais baixos de cálcio no sangue
(17) – Por fim, o calcitriol (ou vitamina D ativa) estimula a absorção intestinal de cálcio e aumenta a reabsorção renal do cálcio. Entretanto, vale ressaltar que o calcitriol também vai estimular a atividade dos osteoclastos ao estimular a produção de RANKL pelos osteoblastos e bloquear a liberação de osteoprotegerina 
OSTEOPOROSE
Definição: Osteoporose é uma condição caracterizada por diminuição da resistência óssea, predispondo o indivíduo a fraturas de fragilidade. Mais especificamente, na osteoporose a taxa de reabsorção óssea está bem mais elevada do que a taxa de formação óssea, resultando em um osso poroso, refletindo em diminuição da densidade óssea, o qual predispõe fraturas de fragilidade.
Epidemiologia:
(a) – Ocorre preferencialmente em mulheres pós-menopausa (em razão da diminuição do estrogênio)(b) – Ocorre preferencialmente em idosos
(c) – Ocorre mais pessoas brancas do que em negras
Fisiopatologia:
(a) – O que acontece na osteoporose é que há um desequilíbrio na taxa de reabsorção óssea em relação a taxa de formação óssea. Nesse sentido, os osteoclastos vão reabsorver o osso em uma taxa bem mais elevada do que os osteoblastos vão formar novo tecido ósseo. Dessa forma, o osso ficará poroso e tera sua densidade óssea reduzida.
(b) – Alguns achados anormais da osteoporose incluem:
I) Redução da quantidade de trabéculas no osso esponjoso
II) Redução da espessura do osso compacto (cortical)
III) Alargamento dos canais de Havers
(c) – Essas mudanças ósseas na osteoporose aumentam o risco de fraturas ósseas de fragilidade (fraturas patológicas)
Tipos de Osteoporose:
A) Osteoporoses Primárias
->São osteoporose que ocorrem sem que haja uma causa médica subjacente significativa que contribua diretamente para a perda da densidade óssea.
I) Osteoporose Pós-menopausa
Definição: Osteoporose causada pela redução dos níveis de estrogênio, que resultam em maior taxa de reabsorção óssea. Isso ocorre pois o estrogênio tem um efeito protetor sobre os ossos, aumentando o tempo de vida dos osteoblastos e reduzindo o tempo de vida dos osteoclastos, ao reduzir os níveis de RANKL e aumentar os de OPG.
II) Osteoporose Senil
Definição: Osteoporose relacionada com o envelhecimento (geralmente a partir da 8° década de vida) e com a consequente perda da capacidade dos osteoblastos de formar adequadamente novo tecido ósseo, em contraste com a manutenção da capacidade dos osteoclastos de continuarem o processo de reabsorção ósseo em taxas normais, de modo a implicar em um desequílibrio entre a taxa de formação óssea e de reabsorção óssea, implicando na osteoporose.
III) Osteoporose Idiopática
Definição: Osteoporose resultante de alguma causa desconhecida.
B) Osteoporoses Secundárias
->São osteoporoses resultantes de condições médicas subjacentes.
Fatores de Risco:
(a) – Idade (pessoas idosas possuem maior risco de desenvolver osteoporose)
(b) – Sexo Feminino após a menopausa (as mulheres tem um risco maior de desenvolver osteoporose quando em comparçaão aos homens, em razão da diminuição do estrogênio após a menopausa)
(c) – Histórico Familiar
(d) – Baixa massa óssea
(e) – Tabagismo (o tabagismo está associado a uma diminuição da densidade óssea)
(f) – Sedentarismo
(h) – Má alimentação 
(i) – Consumo excessivo de álcool
(j) – Uso de certos medicamentos – como: glicocorticoides e heparina 
(k) – Síndromes específicas: Síndrome de Turner; Hiperprolactinemia; Síndrome de Klinefelter; Síndrome de Cushing
(L) – Diabetes Mellitus 
Manifestações Clínicas:
->Em geral, é uma doença silenciosa. Os sintomas e sinais clínicos são decorrentes já do desfecho da doença, que são as fraturas de fragilidade (colo do fêmur, úmero proximal, radio distal e coluna vertebral principalmente).
OBS.: Fraturas de Fragilidade -> consistem em fraturas causadas por um trauma que seria insuficiente para fraturar um osso normal.
A) Fraturas da Coluna Vertebral (Fraturas de Compressão)
->Ocorre quando um ou mais ossos na coluna vertebral está enfraquecido e sofre um trauma. Os sintomas mais comuns incluem:
a.1) Dor nas costas
a.2) Perda de peso
a.3) Postura encurvada
a.4) Deformidades esqueléticas específicas da coluna (acentuação da cifose dorsal, acentuação da lordose cervical, retificação da lordose lombar) 
B) Fraturas do Colo do Fêmur
->Mais associados a osteoporose pós-menopausa
C) Fraturas do Rádio Distal
->Mais associados a osteoporose pós-menopausa
Diagnóstico:
1°) História Clínica
->Ocorre a análise dos fatores de risco para osteoporose
2°) Exames de Imagem
2.1°) Densitometria óssea (Padrão-Ouro)
->Mede a densidade mineral óssea (DMO) em regiões específicas do corpo. Geralmente a medição é na coluna lombar, no fêmur e no antebraço.
->O método mais utilizado de medição de densitometria óssea é o de Densitometria por Raio-X de Dupla Energia (DEXA)
Interpretação do Exame de Densitometria Óssea: T-Score e Z-Score 
->O exame de densitometria óssea avalia, como resultado final, a “resistência” óssea. Por sua vez, a “resistência” óssea é o resultado da qualidade do osso, ou seja, da densidade mineral óssea (DMO). A DMO de um paciente é comparada com as de outros pacientes através de duas notas: T-score e Z-score. São usados desvios padrões numéricos positivos e negativos. No geral, quando a pontuação do paciente está um DP abaixo do normal, aumenta o risco de fratura. Por exemplo, um paciente com T-Score -1 DP, têm maior risco de fratura do que um paciente com T-Score 0 DP.
->Diferença entre o T-Score e o Z-Score: O T-score é a DMO do paciente comparada a de adultos jovens do mesmo sexo e etnia. Enquanto, o Z-Score é a DMO do paciente comparada com as pessoas da mesma idade, sexo e etnia. Vale ressaltar que o T-Score é mais usado.
2.2°) Radiografia
2.3°) Tomografia Computadorizada
3°) Exames Laboratoriais
3.1°) Concentação sérica de cálcio e de fosfato
3.2°) Dosagem de Vitamina D
3.3°) Dosagem de paratormônio
4°) Exames Laboratoriais para afastar Causas Secundárias
-Hemograma
-Cálcio
-Fósforo
-PTH
-Vitamina D
-Fosfate Alcalina
-Função Tireoidiana
-Cálcio na Urina de 24 horas
-Testosterona
5°) Marcadores do Remodelamento Ósseo
->Os marcadores do remodelamento ósseo são produtos bioquímicos que aparecem no sangue ou na urina e que refletem a reabsorção e a formação óssea. Geralmente esses marcadores vão estar aumentados nos casos de osteoporose.
->Dentre os marcadores de reabsorção ósseo, estão os produtos da degradação do colágeno tipo I, sendo eles:
(a) – Telopeptídeo carboxiterminal do colágeno tipo I (CTX)
(b) – Telopeptídeo N-terminal do colágeno tipo I (NTX)
(c) – Hidroxiprolina
(d) - Deoxipiridinolina
Rastreamento:
	INDICAÇÕES PARA RASTREAMENTO DE OSTEOPOROSE POR DENSITOMETRIA ÓSSEA SEGUNDO A Internacional Society of Clinical Densitometry (ISCD)
	· Mulheres ≥ 65 anos ou homens ≥ 70 anos
· Mulheres na pós-menopausa < 65 anos, se tiver fator de risco para baixa massa óssea (p.ex. baixo índice de massa corpórea eou história de fratura e/ou uso de medicamentos de alto risco etc)
· Mulheres durante a transição da menopausa com fatores de risco para fratura
· Homens < 70 anos, se houver fator de risco para baixa massa óssea
· Adultos com fraturas por fragilidade
· Adultos com doença ou condição associada à baixa massa óssea (p.ex. hiperparatireoidismo; hipertireoidismo; hipotireoidismo)
· Adultos em uso de medicamentos associados à baixa massa óssea ou perda óssea (glicocorticoides e heparina)
· Pacientes em monitoramento terapêutico
· Pacientes que passam potencialmente a perder massa óssea e necessitam de intervenção
Tratamento:
1°) Mudanças do Estilo de Vida
(a) – Dieta Rica em Cálcio
(b) – Diminuir consumo de álcool e café
(c) – Diminuir tabagismo
(d) – Praticar atividades físicas (evitar sedentarismo)
(e) – Manter níveis adequados de vitamina D (exposição de 15 min diário ao sol)
2°) Tratamento Medicamentoso
2.1°) Bifosfonatos 
Exemplos: Alendronato; Ibandronato
Mecanismo de ação: Bisfosfonatos são análogos do pirofosfato, atuando principalmente nos osteoclastos reduzindo a taxa de remodelação óssea. Dessa forma, eles podem ser agrupados em duas classes:
1° - Os compostos simples – que são muito semelahntes ao pirofosfato (p. ex. etidronato). São incorporados aos análogos do ATP que se acumulam nos osteoclastos e promovem sua apoptose.
2° - Os amino-bifosfonatos potentes (p.ex. alendronato) previnem a reabsorção óssea ao interferirem, por prenilação (reação química), na ancoragem das proteínas celulares de superfície à membrana dos osteoclastos e, desse modo, evitam a ligação dos osteoclastos ao osso.
Efeitos Adversos:
(a) – Dor musculoesquelética
(b) – Diarreia
(c) – Esofagites e úlceras esofágicas (em razão disso após tomar o remédio o paciente deve permanecer em pé para evitar a inflamação do esófago)
2.2°) Reposição de Estrogênio (para mulheres pós-menopausa)
Mecanismo de ação: O estrogênio diminuia vida útil de osteoclasto ao estimular sua apoptose e vai aumentar a vida útil do osteoblasto. Na falta de estrogênio há um aumento de RANKL e diminuição da osteoprotegerina (OPG), implicando em aumento da atividade da reabsorção óssea.
Efeitos Adversos:
(a) – Aumento do risco de câncer de mama
(b) – Aumento do risco de câncer de endométrio
(c) – Aumento do risco de AVE
(d) – Aumento do risco de tromboembolismo
2.3°) Moduladores Seletivos de Receptores de Estrogênio
 Exemplos: Raloxifeno
Mecanismo de ação: Níveis baixos de estrogênio após a menopausa promovem a proliferação e a ativação dos osteoclastos, e a massa óssea diminui rapidamente. A reposição de estrogênio é um tratamento eficaz na prevenção da perda óssea pós-menopáusica. Contudo, como os estrogênios aumentam o risco de câncer endometrial (em mulheres com útero intacto, quando usados sem uma progestina), câncer de mama, acidente vascular encefálico (AVE), tromboembolismo venoso e eventos coronários, eles não são mais recomendados como tratamento preventivo primário contra a osteoporose. O raloxifeno é um modelador seletivo de receptores de estrogênio (MSRE) aprovado para a prevenção e o tratamento da osteoporose. Ele tem efeitos semelhantes aos do estrogênio nos ossos e efeitos antagonistas nas mamas e no tecido endometrial. Dessa forma, ele aumenta a densidade óssea sem aumentar o risco de câncer endometrial. Além disso, ele diminui o risco de câncer de mama invasivo e também reduz os níveis de colesterol total e de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C). O raloxifeno é uma alternativa contra a osteoporose pós-menopáusica em mulheres intolerantes aos bisfosfonatos. 
Efeitos Adversos:
(a) –Fogachos
(b) – Cãibras nas pernas
(c) – Aumento do risco de tromboembolismo
2.4°) Tibolona
Mecanismo de ação: Trata-se de um esteroide sintético com metabólitos de ação estrogênica, androgênica e progestogênica. Esse medicamento reduz o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais. Atualmente é considerado a terapia de 2° linha para pacientes com sintomas vasomotores associados à menopausa.
Efeitos Adversos:
(a) – Aumento do risco de AVE
2.5°) Denosumabe
Mecanismo de ação: O Denosumbae é um anticorpo monoclonal dirigido contra o RANKL. Dessa forma, esse medicamento inibe a formação e a ativação de de osteoclastos.
->Esse medicamento é administrado a cada 6 meses
Efeitos Adversos:
(a) – Aumento do risco de infecções
(b) – Osteonecrose da mandíbula
(c) – Hipocalcemia
2.6°) Teriparatida
Mecanismo de ação: A teriparatida é um análogo do hormônio PTH (paratormônio) que promove a formação óssea ao estimular a atividade osteoblástica (NÃO EXISTE EXPLICAÇÃO PARA ISSO).
->A teriparatida deve ser resevada para pacientes com alto risco de fraturas e para aqueles que não toleram outros tratamentos contra osteoporose.
	OBS.: Diferença entre Osteoporose e Osteopenia
Osteoporose: A osteoporose é uma condição caracterizada pela perda significativa de densidade óssea, tornando os ossos mais frágeis e suscetíveis a fraturas. Nessa condição, os ossos se tornam porosos e menos densos, o que aumenta o risco de fraturas mesmo com traumas leves. A osteoporose é considerada mais grave que a osteopenia. Além disso a osteoporose é uma doença crônica em que não há cura.
Osteopenia: A osteopenia é uma condição que está em um estágio anterior à osteoporose. Ela também envolve uma perda de densidade óssea, mas em menor grau. Nesse estágio, os ossos não estão tão frágeis quanto na osteoporose, mas ainda há um risco aumentado de desenvolver osteoporose no futuro. A osteopenia é muitas vezes considerada uma "pré-osteoporose". Apesar disso, vale ressaltar que a osteopenia é uma doença reversível, ou seja, que tem cura.