10- Leishimaniose Visceral

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Marc 10: Hepatoesplenomegalias febris 
Objetivos: 
1- Revisar função hepática; 
2- Elucidar as fisiopatologias, manifestações clínicas, diagnósticos (clínicos e diferenciais) e tratamento das hepatoesplenomegalias febris; 
3- Analisar a epidemiologia do quadro clínico da leishmaniose visceral; 
Definição, etiologia e epidemiologia 
A leishmaniose visceral ganhou o nome de kala-azar, palavra de origem hindu que significa “febre negra”, devido ao escurecimento 
característico da pele, descrito na Índia. Apesar de tal característica não acompanhar a doença em outras regiões do mundo como o Brasil. Trata-
se da forma sistêmica da infecção causada por uma das três subespécies do complexo Leishmania donovani – protozoários flagelados (da classe 
Mastigophora). A doença é transmitida por mosquitos flebotomíneos que se contaminam com o protozoário ao picar o homem ou outros 
mamíferos infectados. A principal característica do gênero Leishmania é presença de duas formas evolutivas: (1) amastigota – forma aflagelada, 
arredondada, parasito intracelular obrigatório; (2) promastigota – forma flagelada, alongada e móvel. 
Os protozoários do gênero Leishmania sp. se reproduzem de maneira assexuada, por divisão binária. A forma amastigota se reproduz 
no citoplasma dos macrófagos/monócitos do hospedeiro, ao passo que a forma promastigota se reproduz no intestino do inseto vetor. Na América 
Latina, o Brasil representa 90% de todos os casos. Minas Gerais e os estados da região Nordeste são os maiores responsáveis, especialmente 
Bahia, Ceará, Piauí e Maranhão. No Brasil, a doença predomina no meio “periurbano”, isto é, regiões periféricas das cidades. O agente etiológico 
do calazar brasileiro é a Leishmania chagasi. 
Ciclo evolutivo e transmissão 
Qualquer tipo de leishmaniose tem o mesmo ciclo evolutivo. A doença é transmitida pela picada de um mosquito flebotomíneo. No 
Brasil, a principal espécie transmissora é o Lutzomyia longipalpis, sendo conhecido popularmente como mosquito-palha, birigui ou tatuquira. As 
fêmeas do flebotomíneo têm hábito hematófago e invadem o domicílio, concentrando-se nas fendas de paredes. Esta espécie é antropozoofílica, 
ou seja, alimenta-se tanto do sangue humano como de outros mamíferos. Em nosso meio, os cães são os principais reservatórios da leishmaniose. 
Infectados pela Leishmania chagasi, estes animais podem permanecer assintomáticos ou desenvolver uma doença debilitante. O mosquito 
transmissor contém as formas promastigotas em seu aparelho digestivo. 
Durante o repasto sanguíneo, este material é regurgitado, permitindo a inoculação dos parasitas na derme do hospedeiro. Neste local, 
são internalizados por macrófagos locais. No interior do vacúolo fagocítico, as formas promastigotas perdem o flagelo, transformando-se em 
formas amastigotas. Estas se proliferam por divisão binária, gerando múltiplos protozoários que se acumulam no citoplasma do macrófago 
provocando o rompimento da célula. Ao serem liberados no meio extracelular, infectam novos macrófagos ou monócitos. No interior destas 
células, o protozoário caminha pela corrente sanguínea, alcançando órgãos do sistema reticuloendotelial, como fígado, baço e medula óssea, onde 
encontram novos macrófagos. Ao picar o homem ou animal infectado, o flebotomíneo ingere monócitos contendo formas amastigotas ativas, que 
são libertadas no intestino do inseto. Aí encontram um meio propício para evoluírem até a forma promastigota metacíclica, invadindo 
retrogradamente o aparelho digestivo proximal do mosquito. Nesse momento, cerca de cinco dias após ter adquirido o parasita, o mosquito já 
pode transmiti-lo para um novo hospedeiro. 
Quadro clínico 
Nem todo paciente que se infecta pela Leishmania adoece. A infecção assintomática pode ser diagnosticada através do teste 
intradérmico de Montenegro que mede a memória imunológica adquirida após a exposição ao parasita. O tipo de resposta imune montada contra 
o parasita irá determinar as consequências da infecção. O surgimento de uma resposta dependente de linfócitos Th1 (imunidade celular) 
geralmente é capaz de conter o processo infeccioso, determinando formas assintomáticas ou oligossintomáticas. Por outro lado, em alguns 
pacientes o perfil de citocinas secretadas é diferente (ex.: maior secreção de IL-10) e desse modo a resposta Th1 acaba sendo frustrada, permitindo 
a multiplicação desenfreada do parasita. 
Teste intradérmico de Montenegro 
A injeção intradérmica do extrato de antígenos é um teste semelhante ao PPD, baseando-se na “memória imunológica” dependente de linfócitos 
Th1. O teste é sempre negativo durante a fase ativa da doença, demonstrando a baixa imunidade Th1 específica. Após a resolução do quadro o 
teste torna- se positivo, assim permanecendo por longos anos. Como podemos perceber, este teste nunca deve ser utilizado com diagnóstico da 
leishmaniose, mas sim como vigilância epidemiológica. 
Como resultado, teremos uma “hiperplasia reativa” desses tecidos, provocando acentuada hepatoesplenomegalia e ocupação 
medular com pancitopenia. A liberação de níveis elevados de citocinas pelos macrófagos parasitados explica a febre e a síndrome consumptiva. 
Outra consequência da proliferação parasitária é a exposição de uma grande quantidade de antígenos, com hiperativação de linfócitos B 
produtores de anticorpos. No calazar, esta resposta costuma ser exagerada, determinando plasmocitose medular e hipergamaglobulinemia 
policlonal. Em alguns doentes, inclusive, a relação albumina/globulina do plasma torna-se invertida, assemelhando-se ao que acontece no mieloma 
múltiplo. 
- Forma Oligossintomática 
Os sinais e sintomas são inespecíficos e são constituídos por febrícula, tosse seca, adinamia, diarreia, sudorese e discreta 
hepatomegalia. 
- Forma Aguda 
Esta forma de apresentação da leishmaniose visceral pode ser facilmente confundida com outras síndromes febris agudas que cursam 
com esplenomegalia (febre tifoide, malária, febre de Katayama da esquistossomose, doença de Chagas aguda, endocardite bacteriana etc). 
Manifesta-se frequentemente com febre alta, calafrios, diarreia e esplenomegalia até 5 cm do RCE. A tendência do hemograma é para a 
pancitopenia e não há eosinofilia. 
- Forma Crônica 
Esta é forma mais importante e marcante. Predomina em crianças < 10 anos e em pacientes imunodeprimidos. Seu curso é prolongado 
e insidioso, com um período de incubação médio de 3-8 meses, mas podendo ser tão curto quanto dez dias ou tão longo quanto três anos. A febre 
pode ser persistente, com dois a três picos diários, em torno de 38-38,5oC, ou intermitente e irregular. Associado à febre, o paciente pode relatar 
tosse seca, mal-estar (“gripe ou resfriado que não passa”), astenia e sintomas gastrointestinais. Com o progredir da doença, nota-se a típica perda 
ponderal que pode levar ao estado de caquexia. O exame físico revela palidez cutaneomucosa, desnutrição, cabelos quebradiços, pele de coloração 
pardacenta ou de cera vermelha ou escurecida, abdome volumoso, por conta de uma hepatoesplenomegalia de grande monta. O baço costuma 
ser palpável a mais de 5 cm. 
- Calazar na Infecção pelo HIV 
A coinfecção leishmania-HIV tem sido relatada com frequência cada vez maior. Como vimos, a leishmaniose visceral tem como 
principal mecanismo de defesa a resposta imune, dependente de linfócitos Th1 (CD4+), justamente aquela comprometida na infecção pelo HIV. 
Muitas vezes, o indivíduo já era infectado pela Leishmania sp., mas manteve-se a vida toda assintomático, até que ao desenvolver a 
imunodepressão. Outras vezes, o paciente HIV positivo foi recém-infectado e, em vez de evoluir assintomático, desenvolve o calazar. 
- Leishmaniose Dérmica Pós-Calazar (LDPC) 
A leishmaniose dérmica pós-calazar é uma síndrome clínica que ocorre em 5-10% dos pacientes na Índia durante os 2-4 anos ou nos 
primeiros seis meses que se seguem. Caracteriza-se pelo aparecimento de máculas hiper e hipopigmentadas, que progridempara pápulas, nódulos 
e verrugas, encontradas no tronco, face, extremidades, mucosa oral e na região genital. 
Diagnóstico Diferencial 
O calazar deve ser considerado no diagnóstico diferencial de todo paciente com febre prolongada e esplenomegalia. As doenças que 
mais se assemelham clinicamente ao calazar são: febre tifoide, malária, endocardite infecciosa, enterobacteriose septicêmica prolongada e 
neoplasias hematológicas. Na febre tifoide, a anemia é menos proeminente e a esplenomegalia mais discreta. Na malária, são comuns os acessos 
febris que cursam com calafrios e sudorese profusa. Na endocardite infecciosa, a anemia e a esplenomegalia são menos acentuadas, sendo comum 
a leucocitose com desvio para esquerda. A doença que mais se parece com o calazar é a enterobacteriose septicêmica prolongada – causada pela 
adesão de Gram-negativos entéricos (Salmonella sp.) na superfície das formas adultas do Schistosoma mansoni que vivem na circulação venosa 
mesentérica. A esplenomegalia é comum na esquistossomose hepatoesplênica, levando à hipertensão porta. Duas diferenças, entretanto, podem 
orientar o diagnóstico diferencial: na enterobacteriose septicêmica prolongada, o lobo esquerdo do fígado é maior que o direito e, o hemograma 
costuma revelar leucocitose, em vez de leucopenia. Uma diferença entre o calazar e as neoplasias hematológicas é que na primeira a febre e a 
prostração costumam ser mais proeminentes. 
Confirmação do Diagnóstico 
- Detecção do parasita 
O diagnóstico do calazar deve ser confirmado pela demonstração do parasito por métodos diretos, buscando encontrar as formas 
amastigotas no interior de macrófagos ou monócitos. No esfregaço do sangue periférico, pode-se eventualmente visualizar a Leishmania sp., 
porém, a sensibilidade é < 30%. O aspirado de medula óssea tem sensibilidade de 70% para visualização do parasita, perdendo apenas para o 
exame padrão-ouro – o aspirado esplênico. A sensibilidade do aspirado esplênico é superior a 90-95%. Os requisitos são: esplenomegalia > 3 cm, 
atividade de protrombina > 60% e plaquetometria > 40.000/mm3. Uma vantagem do aspirado esplênico é que além da confirmação diagnóstica, 
é possível semiquantificar o grau de parasitismo. 
Outra forma de se buscar o diagnóstico é pela cultura da Leishmania em meios apropriados – sendo os mais utilizados: NNN, Schneider 
e LIT, sensibilidade em torno de 60%. O método do PCR constitui uma nova perspectiva para o diagnóstico da leishmaniose visceral, pois apresenta 
94% de sensibilidade. Entretanto, seus resultados dependem de algumas variáveis envolvidas, entre elas: área endêmica. 
- Exames Sorológicos 
A pesquisa de anticorpos específicos para os antígenos da Leishmania sp. pode ser utilizada como triagem diagnóstica, uma vez que 
possui sensibilidade elevada, especialmente o ELISA. Contudo, como são feitos com extratos de Leishmania, a especificidade é limitada pelas 
reatividades cruzadas com doença de Chagas, tuberculose, lepra, leishmaniose tegumentar e histoplasmose. Por isso, um resultado positivo deve 
sempre ser confirmado pela pesquisa direta do parasita. Além disso, os exames sorológicos podem persistir positivos por longo período, mesmo 
após a cura. em pacientes coinfectados pelo HIV, os testes sorológicos costumam ser negativos. 
Tratamento 
Os pacientes com calazar devem ser internados para o início da terapia. A solicitação de exames como ureia e creatinina, amilase 
sérica, eletrólitos, aminotransferases, eletrocardiograma e RX de tórax, é requerida antes do início do tratamento. Os antimonias pentavalentes 
são utilizados como primeira escolha no Brasil (eficácia e baixo custo relativo). A dose consiste de 20 mg/kg/dia de antimônio por via intravenosa 
ou intramuscular, administrada por um período de 20-30 dias consecutivos, máximo de 40 dias. O antimoniato de N-metilglucamina 
(GLUCANTIME) e o estibogluconato de sódio ((PENTOSTAN) são as preparações disponíveis no mercado. Efeitos colaterais mais comuns são 
artralgias, mialgias, dor abdominal, náuseas e vômitos, aumento da amilase e lipase, anemia, leucopenia, trombocitopenia, hematúria e elevação 
das aminotransferases. O ECG pode apresentar alterações significativas da repolarização ventricular como achatamento ou inversão da onda T e 
aumento do intervalo QT. Morte súbita tem sido relatada, principalmente com doses superiores a 20 mg/kg/dia. A droga de segunda escolha é a 
anfotericina B (desoxicolato), um medicamento parenteral. Esta droga não deve ser usada na vigência de insuficiência renal e tem elevado custo. 
No entanto, de acordo com o Ministério da Saúde, a anfotericina B desoxicolato é considerada a droga de primeira escolha para 
pacientes coinfectados por Leishmania/HIV. A anfotericina B lipossomal, menos tóxica e mais cara, torna-se a droga de primeira escolha para 
pacientes com idade > 50 anos, para portadores de transplante hepático, renal e/ou cardíaco, portadores de insuficiência renal crônica e nas 
gestantes. Outras drogas com efeito anti-Leishmania que já foram estudadas são: pentamidina, alopurinol, aminosidina e, mais recentemente, a 
associação de IFN-gama (Interferon-gama) com os antimoniais pentavalentes. 
Nota: É comum que o portador de calazar se torne neutropênico. Logo, a ocorrência de febre nestes indivíduos deve ser encarada como uma 
verdadeira “emergência médica”, demandando início imediato de antibioticoterapia de amplo espectro (ceftriaxona + oxacilina). O esquema deve 
ser mantido até 3-5 dias após a contagem de neutrófilos passar de 500/mm3. Em crianças, o esquema deverá ser mantido por pelo menos sete 
dias. A segunda opção seria a Anfotericina B.