Módulo 2 - A microbiota intestinal e relação com doenças Dr Gerson Domingues

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Microbiota intestinal e 
sua relação com as 
doenças gastrointestinais
Gerson Domingues
Prof. Adjunto de Gastroenteorologia da Faculdade de Ciências
Médicas da Universidade do Estado do Rio de Janeiro
Conflito de interesses
Profere palestras para:
• Takeda
• Hypera Mantecorp
• Nestlé
Norma 1595/2000 do CFM e a 
Resolução RDC 96/2008 da Agência de Vigilância Sanitária
Microbiota intestinal e as doenças gastrointestinais
1. Microbiota intestinal nas fases da vida
2. Microbiota intestinal, disbiose e inflamação
3. Modulação da microbiota nas doenças GI
(prebióticos, probióticos e posbióticos)
SUMÁRIO
Microbiota humana
• É composta por microorganismos que vivem no corpo humano
• pp/ bactérias, arqueias, fungos, virus e protozoários
• A microbiota intestinal é composta por mais de 100 trilhões de 
células
Vyas U. Gastroenterology Research and Practice, 2012
Formacão da microbiota intestinal humana
Estresse maternoNutrição materna
Infecção materna,
doença, alimentação
Antibióticos
Genética
Ambiente familiar
e pets
Estresse físico
e psicológico
Modo de oferecer nutrição
Amamentação Fórmula
Prob.
suplem
Via do parto
Cesárea Vaginal
Osadchiy V. Clin Gastroenterol Hepatol, 2019
Microbiota intestinal humana
Esôfago
Pele
Cólon
Boca 
Estômago
Vagina
. Composta por : bactérias, arqueias, fungos, vírus e protozoários
Principais Filos:
Firmicutes
Proteobacteria
Bacteroidetes
Outros filos
Actinobacteria
70% dos microorganismos presentes no cólon
(109 a 1012/g de fezes)
Vyas U. Gastroenterology Research and Practice, 2012 
Neish AS . Gastroenterology, 2009 
in utero bebê criança adulto idoso
A microbiota intestinal sofre alterações ao longo da vida
ANTES AGORA
Microbiota intestinal e as doenças gastrointestinais
.Industrialização
.Melhora da higiene
.Antibióticos (indiscriminado)
.Sabonetes antibacterianos
.Alimentos a vácuo
.Conservantes, estabilizantes
. Acidulantes e agrotóxicos
microbiota alterada
Tratávamos:
.câncer
.doença ulcerosa
.processos infecciosos
.pouca doença funcional
e inflamatória
Tratamos:
.câncer
.doença ulcerosa (muito menos)
.processos infecciosos (+ eficaz)
.Muita doença funcional
e inflamatória
Isoulari I. Gastroenterol Clin N Am, 2012
Rautava S. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2004
Microbiota intestinal humana
IDADE DIETA AMBIENTE 
GENÉTICA
Wu GD. Science, 2011
Levy M. Nat Rev Immunol, 2017
INFECÇÃO 
INFLAMAÇÃO 
XENOBIÓTICOS 
HIGIENE OBESIDADE
Funções da Microbiota intestinal 
 Sítios de adesão
 Nutrientes
 Bacteriocinas
 Mucina (inibe a aderência)
 Integridade epitelial 
BARREIRA
 Digestão de radicais livres
 Síntese de vit. K
 Absorção Ca, Mg, Fe
 Produção de AGCC 
.energia p/ colonócitos
.trofismo mucosa
. Fator trefoil
.mucina e bacteriocina
METABÓLICA IMUNOLÓGICA
 Resistência à colonização
 Competência imune
 ↓ da inflamação
 AGCC – linfócito T reg
Chang C. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2016
Distrutti E. World J Gastroenterol, 2016
Microbiota intestinal e as doenças gastrointestinais
REGULAÇÃO INFLAMAÇÃO
Bactérias
BENÉFICAS
Bactérias
PATOGÊNICAS
Round JL. Nature Reviews Immunology, 2009
Microbiota intestinal e as doenças gastrointestinais
Proteobactéria
Estafilococos
Bifidobactéria
Firmicutes
1. Estado pró-inflamatório / liberação de substâncias tóxicas
2. ↑ potencial de dano ao DNA / comprometimento imune
3. Translocação bacteriana
Tomasello G. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub, 2016
Zhoul Linghong. Neuropsychiatric Disease Treatment, 2015 
patógenos
comensais
simbiontes
Disbiose
Fatores que contribuem para a disbiose intestinal
Nutrientes
Drogas
Imunidade
Mucosa
intestinal
Estresse oxidativo
Bacterófagos
Bacteriocinas
Disbiose
Diversidade
Diversidade
Weiss GA. Cel Mol Life Sci, 2017
DISBIOSE DOENÇA
DISBIOSE E DOENÇA
1. Associação / efeito
2. Necessária para a doença
3. Suficiente para causar a doença
4. Seleciona fenótipos da doença
Chang C. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2016
Implicações da disbiose
1. Diarreia funcional
2. Diarreia associada ao uso de antibióticos
3. Constipação funcional
4. Síndrome do intestino irritável
5. Doença inflamatória intestinal
6. Esteatose hepática / NASH
7. Diabetes mellitus tipo 2
8. Autismo
9. Depressão / ansiedade
10. Alergia Du Pont AW. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2011
Zhoul Linghong. Neuropsychiatric Disease Treatment, 2015
Pluta R. Aging, 2020
Sivamaruth BS. Int J Environ Res Public Health, 2020
Disbiose: desequilíbrio da microbiota intestinal normal
PRINCIPAIS 
CONSEQUÊNCIAS
• Diarreia
• Constipação
• Dor Abdominal
• Flatulência
• Alterações: 
metabólicas
inflamatórias
imunológicas
patógenos
comensais
simbiontes
Disbiose
Microbiota intestinal e as doenças gastrointestinais
Prebióticos, probióticos e posbióticos podem 
restaurar o equilíbrio da microbiota 
Prebióticos
Fibras que são digeridas apenas ao atingirem o cólon, conferindo benefício à saúde
associado à mudanças na composição e/ou atividade da microbiota intestinal
Prebiótico ideal
1. Resistência : ácido, bile e outras enzimas hidrolizantes do intestino
2. Não deve ser absorvido no TGI alto
3. Ser facilmente fermentável pela microbiota intestinal benéfica
World Gastroenterological Organisation, 2011
Pandey KR. J Food Sci Technol, 2015
Frutooligossacarídeos, Galactooligossacarídeos, Inulina
AÇÕES:
• Favorece de forma seletiva a multiplicação de bactérias benéficas (efeito
bifidogênico)
• Reduz a prevalência e a duração da diarreia
• ↑ da biomassa bacteriana (aumento do bolo fecal)
• Reduz inflamação (ligante do TLR4 da célula epitelial, upregulation secreção de
citocinas)
• Efeito protetor na prevenção do câncer de cólon
• Reduz a produção de compostos putrefativos (amônia, fenol, indol)
• Produção de ácidos graxos de cadeia curta (energia para os colonócitos)
Prebióticos
Valcheva R. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2016
Prebióticos
Lee HL. G, Genes 2018;9:351
Frutooligossacarídeos, Galactooligossacarídeos, Inulina
Ácidos graxos de cadeia curta (butirato, acetato, propionato)
AÇÕES DO BUTIRATO:
• Acidificação do meio
• Inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias (interferon-α, IL-2, TNF-α)
• Reduz a inflamação pela inibição da ativação do fator nuclear kB (NFkB)
• Aumento dos níveis de seu inibidor citoplasmático (IkB) - ↓ citocinas pró-
inflamatórias
• Regula o metabolismo das gorduras (↓ do colesterol) e da glicose
Prebióticos
Valcheva R. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2016
Probióticos
Microorganismos vivos que, quando administrados em 
quantidades apropriadas oferecem benefícios à saúde do 
indivíduo, contribuindo para o equilíbrio da microbiota intestinal
Global Guidelines. WGO, 2011
ANVISA,2008 
Bouhnik Yl. Nutr J, 2006
Microbiota
Linfócito Macrófago
Mecanismo de ação dos probióticos
Quigley EMM. Clin Gastroenterol Hepatol 2019
Microbiota e meio luminal
. Efeito direto antibacteriano e viral
. Exclusão de patógenos via adesão
. Modulação do metabolismo
. AGCC
. Ácidos biliares
Barreira epitelial
. Inibe a apoptose epitelial
. Promove a camada de muco
. ↑ a produção das ptns da tight-junction
. Estimula a secreção de IgA
Resposta imune
. Estimula a secreção de IgA
. Interage com TLRs → Linfócitos Tregs
. ↑ citocinas antiinflamatórias
. Inibe a degranulação de mastócitos
Função neuromuscular
. Reduz a hipersensibilidade visceral
. Melhora o trânsito intestinal
Eixo microbiota-intestino-cérebro
. Efeitos mediados pelo vago
. Produção de neurotransmissores
Microbiota intestinal e a imunomodulação do sistema imune
Hemarajata P. Ther Adv Gastroenterol, 2013
Probiótico ideal
1. Natureza humana
2. Não-patogênico
3. Resistência : ácido e bile
4. Aderência ao epitélio intestinal
5. Capacidade colonização – trato intestinal
6. Exercer atividade antimicrobiana
Probiotics and prebiotics. World Gastroenterological Organisation Global Guidelines,2017
Principais probióticos
Lactobacilos
Bifidobactérias
Mais utilizados:
Probiotics and prebiotics. World Gastroenterological Organisation Global Guidelines, 2017
Markoviak P. Nutrients, 2017
Grading of Recommendations, Assessment,
Development and Evaluation (GRADE)
Avalia a confiabilidade da evidência
Alto Muito confiável
Moderado Moderadamente confiável, existe a possibilidade de erro
Baixo Confiança limitada
Muito baixo Muito pouco confiável
Balshem H. J Clin Epidemiol, 2011
Probióticos na diarreia associada aos antibióticos (DAA)
1. Na prevenção da DAA:
- 8 revisões sistemáticas e 3 estudos randomizados controlados (ERC) 
• Benefícios significativos com o uso de Lactobacilo em associação com Bifidobactéria,
Estreptococos e Saccharomyces boulardii.
• Número necessário para tratamento – 14 a 20 pacientes.
2. No tratamento da infecção por Clostridium difficille:
• Dois estudos suspensos antes do término programado – superioridade do transplante fecal em
relação ao tratamento com vancomicina.
Koretz RL. Am J Gastroenterol 2018;113:1125-1136
GRADE – Moderado para alto
GRADE - Alto
Probióticos na diarreia dos viajantes e diarreia infecciosa
1. Efeito dos Lactobacilos na diarreia dos viajantes:
• 6 ERC – estudos de baixa qualidade metodológica
• Nenhum efeito benéfico consistente foi observado
2. Efeito dos Lactobacilos na diarreia infecciosa
• Melhora da diarreia e menor tempo de recuperação
Koretz RL. Am J Gastroenterol, 2018
Lv Z et al. Exp Ther Med, 2015
Boltin D. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2016
GRADE - Moderado
Probióticos na terapêutica anti-H.pylori
21 RCTs – 3814 participantes
Boltin D. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2016
Probióticos na terapêutica anti-H.pylori
1. Lactobacilo, Bifidobactéria e Saccharomyces boulardii:
• Efeito na diarreia associada ao antibiótico e na erradicação do H.pylori
• Número necessário para tratamento da DAA – 8 a 9
• Número necessário para erradicação do H. Pylori – 11 a 12
Koretz RL. Am J Gastroenterol 2018;113:1125-1136
GRADE - Moderado
Probióticos nas doenças funcionais do TGI 
Mecanismos
1. Motilidade alterada
2. Hipersensibilidade visceral
3. Permeabilidade aumentada
4. Ativação imune
5. Secreção intestinal
6. Distúrbios de mecanismos centrais
Shin A. Clin Gastroenterol Hepatol, 2019
Probióticos e síndrome do intestino irritável 
Meta-análises e revisões sistêmicas envolvendo probióticos:
• Brenner et al, 2009
• Moayyedi et al, 2010
• Clarke et al, 2012
• Hungin et al,2013
• Didari et al, 2015
• Pinto-Sanchez, 2017
Melhora global dos sintomas da SII e redução da intensidade em relação ao placebo
GRADE - Moderado
Probióticos na doença inflamatória intestinal 
1. No tratamento da retocolite ulcerativa leve a moderada:
• 7 ERC – n pequeno – evidência fraca para o VSL#3
• 4 ERC com transplante fecal – pode ser tentado
2. Na manutenção da remissão da retocolite leve e moderada:
• Dos 5 ERC – n pequeno - 3 apresentaram algum benefício com Bifidobactéria
3. No tratamento ou prevenção da pouchitis:
• 8 ERC – efeito modesto do VSL#3, Lactobacilo e Bifidobactéria
Koretz RL. Am J Gastroenterol, 2018
GRADE – Baixo
GRADE – Baixo
GRADE – Baixo
Probióticos nas doenças hepáticas
1.Encefalopatia hepática mínima:
• 21 ERC 
• Lactobacilos, Bifidobactérias, Estreptococo thermophilus, VSL#3
• Reduziu a incidência de HE em pacientes cirróticos
• Melhorou a EH mínima já estabelecida
2.Infecções pós-transplante hepático:
• 3 ERC – redução do número de infecções no pós-op
3. Doença hepática gordurosa não-alcoólica:
• 3 ERC - inconclusivos
Koretz RL. Am J Gastroenterol, 2018
GRADE – Baixo
GRADE – Baixo
Posbióticos
São pequenas moléculas funcionais (metabólitos) produzidos, modulados ou
excretados pela microbiota intestinal que podem ser usados para promover saúde
. AGCC
. Frações microbianas
. Proteínas funcionais
. Polissacarídeos secretados
. Polissacarídeos extracelulares
. Lisados celulares
. Ácido teicoico
. Muropepetídeos derivados de peptidoglicans
Wegh CAM. Int J Mol Sci, 2019
Composição 
metabólica saudável
Disbiose
Restabelecimento do balanço 
metabólico com posbióticos
Posbióticos
Efeito
anti-inflamatório
Wong AC. mSystems, 2019
Mecanismo de ação:
. Integração no metabolismo 
intracelular do hospedeiro
. Mediado por receptores
Posbióticos no tratamento da SII
222 pacientes
placebo
Andresen V. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2020
Estudo multicênctrico, duplo-cego, randomizado, placebo-controlado
443 pacientes com SII
221 pacientes
B. bifidum inativado pelo calor 
8 semanas de tto
dor abdominal < 1%
em ambos os grupos
Alívio significativo dos sintomas da SSI no grupo que utilizou posbiótico
Conclusões 
Conclusões
1. Prebióticos: substâncias alimentares que estimulam seletivamente a 
microbiota (bifidobactérias).
2. Probióticos: organismos vivos que, consumidos em quantidades adequadas, 
conferem benefícios à saúde do hospedeiro - restauração da microbiota.
3. Posbióticos são metabólitos ativos produzidos pela microbiota intestinal que
apresentam propriedades anti-inflamatórias e imunológicas
4. A reversão da disbiose é indispensável para restaurar a normalidade da 
microbiota intestinal. Prebióticos e probióticos auxiliam no tratamento