APG 25- LEUCEMIA

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ANDRÉ BRAGA
LEUCEMIA
LEUCEMIA
As leucemias são neoplasias malignas que acometem principalmente as células sanguíneas. 
Essa doença pode afetar tanto crianças como adultos, e tem como característica o acúmulo tanto de células jovens ou imaturas anormais denominadas Blastos da medula óssea (local de produção das células sanguíneas) alterando dessa forma a produção das células sanguineas (o processo de hematopoese)
As leucemias se caracterizam pela substituição difusa da medula óssea por células neoplásicas imaturas em proliferação desregulada. (blastos)
O acúmulo de blastos inibe o crescimento e a boa funcionalidade das células normais, causando entre outros sintomas,
· Fraqueza e dispnéia= Resultante de um menor número de glóbulos vermelhos causando anemia
· Infecção e febre= Resultante de quantidade e função inadequada de leucócitos na corrente sanguínea
· Sangramentos e hemorragias= Resultantes de quantidade baixas de plaquetas (plaquetopenias) 
O termo leucemia foi utilizado pela primeira vez por Virchow para descrever uma inversão da razão habitual entre hemácias e leucócitos. 
As células leucêmicas também podem infiltrar o fígado, o baço, os linfonodos e outros tecidos por todo o organismo, causando aumento desses órgãos.
MEDULA ÓSSEA
As células sanguíneas são produzidas no interior dos ossos longos, mais especificamente na medula óssea por um processo chamado de (hematopoise)
A medula óssea é encontrado várias tipos de tecidos hematopoiéticos, como:
· Tecido mielóides= medula óssea e seus derivados (eritrócitos, plaquetas, granulócitos e monócitos)
· Tecidos Linfóides= Timo, linfonodos, baço
A medula óssea é capaz de produzir a maioria das células sanguíneas, e cada linhagem é controlado por um fator de crescimento específico, derivado de uma única célula tronco
CLASSIFICAÇÃO
As leucemias são comumente classificadas de acordo com o tipo predominante de células (linfocítica ou mielóide) e se a condição é (aguda ou crônica). 
Leucemias bifenotípicas demonstram características tanto de linhagens linfóides quanto mieloides. 
Um sistema de classificação rudimentar, o chamado FAB (French-American-British Cooperative Group), ainda está sendo utilizado e divide a leucemia em quatro tipos: 
· leucemia linfocítica aguda (LLA) (linfoblástica)
· leucemia linfocítica crônica (LLC) 
· leucemia mieloide aguda (LMA) (mieloblásticas)
· Leucemia mieloide crônica (LMC). 
As leucemias linfocíticas envolvem linfócitos imaturos e seus progenitores que se originam na medula óssea, mas se infiltram no baço, linfonodos, sistema nervoso central e outros tecidos. 
As leucemias mieloides envolvem as células-tronco mieloides pluripotentes da medula óssea e interferem na maturação de todas as células sanguíneas, incluindo granulócitos, hemácias e trombócitos.
ETIOLOGIA E BIOLOGIA MOLECULAR
As causas da leucemia são em grande parte desconhecidas. A incidência de leucemia entre pessoas que foram expostas a altos níveis de radiação é extraordinariamente alta. 
Um aumento da incidência de leucemia também está associado à exposição ao benzeno, muitas toxinas desconhecidas, fármacos, produtos químicos e gases. 
A leucemia pode ocorrer como um segundo câncer após quimioterapia agressiva de outros tipos de câncer, como linfoma de Hodgkin. 
A existência de predisposição genética para o desenvolvimento de leucemia aguda é sugerida por maior incidência da doença entre inúmeras doenças congênitas, incluindo síndrome de Down, neurofibromatose e anemia de Fanconi. Há também numerosos relatos de casos de leucemia aguda ocorrendo em uma mesma família.
A biologia molecular da leucemia aponta que o evento ou eventos causadores de distúrbios exercem seus efeitos por meio da desregulação dos genes que normalmente regulam o desenvolvimento e a homeostasia das células sanguíneas
Estudos citogenéticos têm demonstrado que há alterações cromossômicas recorrentes em mais da metade de todos os casos de leucemia. Mais comumente, são alterações estruturais classificadas como translocações, representadas como t(8;21), em que uma parte do cromossomo (p. ex., 8) passa a se localizar em outro cromossomo (p. ex., 21) e vice-versa; inversões, representadas como inv(16), em que parte de um cromossomo (p. ex., 16) está invertida e agora em ordem inversa, mas ainda ligada ao cromossomo original; e deleções, representadas como del(7), ou –7, em que parte de um cromossomo (p. ex., 7) se perdeu. 
Ruptura ou desregulação dos genes e produtos de genes específicos ocorridos nos locais dessas aberrações cromossômicas contribui para o desenvolvimento de leucemia.
 Em muitos casos, foi constatado que esses genes e seus produtos estavam direta ou indiretamente envolvidos no desenvolvimento normal ou na manutenção do sistema hematopoético. 
Assim, parece que a leucemia é o resultado, pelo menos parcialmente, de distúrbios na atividade de genes que normalmente regulam o desenvolvimento de células sanguíneas. 
· Cromossomo Philadelphia
Uma das translocações mais estudadas é o cromossomo Philadelphia, que foi a primeira anomalia cromossômica identificada no câncer. 
A translocação do cromossomo Philadelphia, t(9; 22), representa uma translocação recíproca entre o braço longo do cromossomo 22 e o braço longo do cromossomo 9. 
Durante a translocação, uma grande parte do 22q é translocada para 9q, e uma parte menor de 9q é deslocada para 22q. A porção de 9q que é translocada contém ABL, um proto-oncogene que é o homólogo celular do vírus de leucemia murina de Abelson. 
O gene ABL é recebido em um local específico no 22q, chamado BCR (breakpoint cluster region). 
O gene de fusão BCR-ABL resultante codifica uma nova proteína que difere daquela do gene ABL normal, na medida em que apresenta atividade de tirosinoquinase (uma atividade característica de genes transformantes). 
A existência da tirosinoquinase produzida pelo gene de fusão possibilita que células afetadas ignorem os sinais regulados que controlam o crescimento normal e a diferenciação celular e, em vez disso, sofrem uma transformação maligna para se tornarem células leucêmicas. 
A translocação do cromossomo Philadelphia é encontrada em mais de 90% das pessoas com LMC e em algumas pessoas com leucemia aguda. O desenvolvimento de inibidores da tirosinoquinase tem contribuído para uma abordagem orientada para o tratamento de leucemias que exibem translocação do cromossomo Philadelphia.
LEUCEMIA AGUDA
As leucemias agudas são cânceres de células progenitoras hematopoéticas.
Geralmente têm manifestação súbita, com sinais e sintomas relacionados com a função da medula óssea. 
Há dois tipos de leucemia aguda: 
· LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA
A LLA acomete com mais frequência crianças, sendo responsável por três de cada quatro casos de leucemia infantil. No entanto, cerca de um terço dos casos de LLA se manifesta em adultos, e a maioria das mortes pela doença ocorre em pacientes adultos (cerca de quatro em cada cinco). 
LLA engloba um grupo de neoplasias compostas por precursores de linfócitos B (pré-B) ou T (pré-T), denominados linfoblastos. Aproximadamente 90% das pessoas com LLA apresentam alterações numéricas e estruturais nos cromossomos de suas células leucêmicas. Isso inclui hiperploidia (mais de 50 cromossomos), poliploidia (três ou mais conjuntos de cromossomos) e translocação e deleção cromossômica. Muitas dessas aberrações cromossômicas acabam desregulando a expressão e a função de fatores de transcrição necessários para o desenvolvimento de células hematopoéticas normais.
· LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
 A LMA é principalmente uma doença de idosos, mas também pode se manifestar em crianças e jovens adultos. sendo responsável por 3/4 dos casos 
Em crianças e adolescentes, a LMA é responsável por um em cada quatro casos de leucemia. A
As LMA são um grupo diverso de neoplasias que afetam as células precursoras mieloides na medula óssea. A maioria está associada a alterações genéticas adquiridas que inibem a diferenciação mieloide terminal. 
Como resultado, os elementosnormais de medula são substituídos por acúmulo de blastos, relativamente indiferenciados, com resultante supressão das células progenitoras restantes, anemia, neutropenia e trombocitopenia. 
Anormalidades cromossômicas específicas, incluindo translocações, podem ser observadas em um grande número de casos de LMA. 
Um subtipo de LMA, a leucemia pró-mielocítica aguda, que representa 10% dos casos de adultos com LMA, está associada à translocação cromossômica t(15;17).
Essa translocação produz um gene de fusão que codifica para uma porção do fator de transcrição, o ácido retinoico receptor-A (RARa), fundida com uma porção de outra proteína, PML. 
Essa alteração no receptor do ácido retinoico produz um bloco de diferenciação que pode ser superado com doses farmacológicas de ácido retinoico.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS LEUCEMIA AGUDA
Embora LLA e LMA sejam doenças distintas, tipicamente têm manifestações clínicas semelhantes. 
Ambas se caracterizam por aparecimento abrupto de sinais/sintomas, incluindo - 
· fadiga resultante de anemia; 
· febre baixa, 
· sudorese noturna 
· perda de peso pela rápida proliferação e hipermetabolismo das células leucêmicas; 
· sangramento devido à redução na contagem de plaquetas; 
· dor óssea espontânea e à palpação causada pela expansão da medula óssea.
O processo infeccioso é resultante da neutropenia, com o risco de infecção aumentando rapidamente à medida que a contagem de neutrófilos cai abaixo de 500/μℓ. Ocorrem 
· linfadenopatia generalizada, 
· esplenomegalia e 
· hepatomegalia causadas por infiltração de células leucêmicas em todos os casos de leucemia aguda, porém são mais comuns na LLA.
Além das manifestações comuns de leucemia aguda (fadiga, perda de peso, febre, equimose), a infiltração de células malignas na pele, gengivas e outros tecidos moles é particularmente comum na forma monocítica de LMA. 
As células leucêmicas também conseguem atravessar a barreira hematoencefálica e se abrigar no SNC. 
O envolvimento do SNC é mais comum em LLA do que em LMA, e é mais comum em crianças do que adultos. Sinais e sintomas de envolvimento do SNC incluem paralisia de nervos cranianos, cefaleia, náuseas, vômitos, papiledema e, ocasionalmente, convulsões e coma.
Leucostase é uma condição em que a contagem de blastos na circulação sanguínea é acentuadamente elevada. 
O elevado número de blastos leucêmicos circulantes aumenta a viscosidade do sangue e predispõe ao desenvolvimento de embolia mieloblástica, com obstrução de pequenos vasos sanguíneos na circulação pulmonar e cerebral. 
A oclusão de vasos pulmonares conduz a ruptura do vaso e infiltração do tecido pulmonar, resultando em falta de ar súbita e dispneia progressiva. 
A leucostase cerebral acarreta cefaleia difusa e letargia, que podem progredir para confusão mental e coma. Uma vez identificada a leucostase, deve ser administrado tratamento imediato e efetivo para diminuir a contagem de blastos rapidamente. 
Faz-se inicialmente aférese para remover o excesso de células blásticas, seguida por quimioterapia para interromper a produção de células leucêmicas na medula óssea
Hiperuricemia resulta do aumento da proliferação ou da degradação de nucleotídios da purina (um dos componentes dos ácidos nucleicos) secundário à morte de células leucêmicas resultante da quimioterapia. Pode aumentar antes e durante o tratamento. Geralmente é administrada terapia profilática com rasburicase, uma versão recombinante da enzima urato oxidase, para prevenção de complicações renais secundárias à cristalização de ácido úrico no filtrado urinário.34
DIAGNÓSTICO DA LEUCEMIA AGUDA
 O diagnóstico definitivo de leucemia aguda se baseia em estudos do sangue e da medula óssea. 
É necessária a demonstração da existência de células leucêmicas no sangue periférico, medula óssea ou tecido extramedular. 
Os achados laboratoriais revelam leucócitos imaturos (blastos) na circulação e na medula óssea, onde podem constituir de 60 a 100% das células. 
À medida que essas células proliferam e começam a se acumular na medula óssea, dá-se a supressão do desenvolvimento de outras linhagens de células sanguíneas na medula óssea. Consequentemente, desaparecem células mielóides maduras, como hemácias, leucócitos e plaquetas. Quase sempre há anemia, e a contagem de plaquetas está reduzida. 
A biopsia de medula óssea pode ser usada para determinar as características moleculares da leucemia, o grau de envolvimento da medula óssea e a morfologia e histologia da doença. Os estudos citogenéticos, usados para determinar anormalidades cromossômicas, são um dos mais poderosos indicadores de prognóstico na leucemia aguda. 
Determinadas anormalidades cromossômicas respondem mais favoravelmente a certos tipos de tratamento e têm um prognóstico melhor do que outras.
O estadiamento da LLA inclui punção lombar para avaliar o envolvimento do SNC. Exames de imagem, que incluem TC do tórax, do abdome e da pelve, também podem ser obtidos para identificar locais adicionais de comprometimento.
TRATAMENTO DA LEUCEMIA AGUDA
A abordagem da LLA e da LMA tem várias fases e inclui 
· terapia de indução, para provocar remissão; 
· terapia de intensificação, para produzir redução adicional na quantidade de células leucêmicas depois de alcançada a remissão; 
· terapia de manutenção, para manter a remissão. 
A meta da terapia de indução é a produção de resposta significativa da medula óssea, com destruição das células leucêmicas progenitoras, acompanhada pela recuperação da medula óssea normal. 
A probabilidade de alcançar remissão depende de vários fatores, incluindo idade, tipo de leucemia e estágio da doença no momento da apresentação. Desses fatores, a idade é provavelmente a variável prognóstica mais significativa.
Como na LLA, o tratamento de LMA consiste em várias fases. O tratamento geralmente contempla indução, seguida por consolidação intensiva. A indução consiste em quimioterapia intensiva para conseguir aplasia da medula óssea. Durante esse período, muitas vezes são necessárias transfusões de suporte e tratamento com agentes antimicrobianos.
Pode ser considerado um transplante de medula óssea ou de células-tronco para pessoas com LLA e LMA que não respondem a outras formas de tratamento.33-34 Devido ao risco de complicações, o transplante de medula óssea geralmente não é recomendado para pessoas com mais de 50 a 55 anos de idade.
LEUCEMIA CRÔNICA
Em contraste com as leucemias agudas, as leucemias crônicas são neoplasias malignas que envolvem a proliferação de células mieloides e linfoides com diferenciação mais completa. 
Tal como acontece com a leucemia aguda, existem dois tipos principais de leucemia crônica: 
· leucemia linfocítica crônica (LLC) 
· Leucemia mieloide crônica (LMC). 
A LLC foi responsável por cerca de 20.110 novos casos e 4.600 mortes nos EUA em 2017 (ACA). 
É principalmente uma doença de adultos mais velhos. A média de idade no momento do diagnóstico é de aproximadamente 72 anos. Quase não é observada em pessoas com menos de 40 anos de idade e é extremamente rara em crianças.19,35 A LMC é responsável por cerca de 8.950 novos casos e 1.080 mortes em 2011 nos EUA.19 Tal como acontece com a LLC, é predominantemente uma doença de idosos, com idade média de 67 anos no momento do diagnóstico
predominantemente uma doença de idosos, com idade média de 67 anos no momento do diagnóstico.19
Leucemia linfocítica crônica. A LLC, uma malignidade clonal dos linfócitos B, é a forma mais comum de leucemia em adultos no mundo ocidental. No passado, a LLC era vista como uma doença homogênea de células B imaturas, imunoincompetentes e minimamente autorrenováveis, que se acumulavam devido a falhas de mecanismos apoptóticos. Algumas pessoas com leucemia linfocítica crônica sobrevivem por muitos anos sem tratamento e, por fim, sucumbem a doenças não relacionadas, enquanto outros têm uma doença rapidamente fatal, apesar da terapêutica agressiva. Imunofenotipagem confirma o diagnóstico de LLC. Alguns marcadores de linfócitos B são pesquisados para elucidaro diagnóstico diferencial, juntamente de aberrações genômicas específicas da LLC. O número de alterações genômicas aumenta com a evolução da doença.33 Os sinais e os sintomas clínicos da LLC estão fortemente relacionados com a infiltração progressiva da medula óssea e dos tecidos linfoides por linfócitos neoplásicos e com defeitos imunológicos secundários. Pessoas com a forma de evolução arrastada de LLC são, com frequência, assintomáticas no momento do diagnóstico; e linfocitose é observada em um hemograma completo obtido por outra causa, não relacionada. À medida que a doença progride, os linfonodos aumentam gradualmente de tamanho e novos linfonodos são envolvidos, por vezes, em áreas pouco usuais, como couro cabeludo, órbitas, faringe, pleura, sistema digestório, fígado, próstata e gônadas. Pessoas com a forma agressiva de leucemia linfocítica crônica apresentam deterioração clínica rápida, caracterizada por linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, febre, dor abdominal, perda de peso, anemia progressiva e trombocitopenia, com rápido aumento da contagem de linfócitos.
Hipogamaglobulinemia é comum em casos de LLC, especialmente em pessoas com doença avançada. O aumento da suscetibilidade à infecção reflete a incapacidade de produzir anticorpos específicos e ativação anormal do complemento. Os microrganismos infecciosos mais comuns são aqueles que exigem opsonização para serem destruídos, como Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae.
A principal característica diagnóstica de LLC é o achado de linfocitose isolada. A contagem geralmente é superior a 20.000/μℓ, e pode se elevar para várias centenas de milhares. Geralmente, 75 a 98% são linfócitos. O hematócrito e a contagem de plaquetas são, geralmente, normais na apresentação. Estudos citogenéticos têm condições de fornecer informação prognóstica.33,34 O achado de deleção do cromossomo 17p ou 11q é um indicador de mau prognóstico.33
O tratamento de LLC geralmente depende da existência de indicadores de prognóstico.33 Pessoas com LLC de evolução arrastada ou de baixo risco geralmente não precisam de tratamento específico por muitos anos após o diagnóstico e acabam morrendo de causas aparentemente não relacionadas. É importante assegurar ao paciente com essa doença a possibilidade de ter uma vida normal por muitos anos. Muitas pessoas com doença de risco intermediário também permanecem estáveis por muitos anos, enquanto outras desenvolvem complicações e necessitam de tratamento em alguns meses. A maioria das pessoas com alto risco de LLC requer tratamento no momento do diagnóstico. Complicações como anemia hemolítica autoimune ou trombocitopenia podem exigir tratamento com corticosteroides ou a realização de esplenectomia.
Em pessoas mais jovens com doença agressiva, um transplante ablativo alogênico (destruição de células da medula óssea por irradiação ou quimioterapia) ou um transplante de células-tronco não mieloablativo são opções de tratamento. Em um tipo de transplante não mieloablativo, a meta é a supressão da medula óssea; a destruição das células leucêmicas por linfócitos do doador, conhecida como efeito “enxerto-versus-leucemia”; e a recuperação de medula com células do doador.
Leucemia mieloide crônica. É uma doença das células progenitoras hematopoéticas pluripotentes. É caracterizada por proliferação excessiva de granulócitos, precursores eritroides e megacariócitos da medula óssea. As células da leucemia mieloide crônica (LMC) apresentam uma anomalia citogenética específica, o cromossomo Philadelphia descrito anteriormente.4 Acredita-se, em geral, que a LMC se desenvolve quando uma única célula-tronco hematopoética pluripotente adquire um cromossomo Philadelphia. Embora a LMC tenha origem nas células-tronco pluripotentes, os precursores de granulócitos permanecem o tipo de célula leucêmica dominante.
O curso clínico da LMC é comumente dividido em três fases:
1.Fase crônica da duração variável
2.Fase acelerada curta
3.Fase terminal de crise blástica.
O início da fase crônica é geralmente lento, com sinais/sintomas inespecíficos como fraqueza e perda de peso. A descoberta laboratorial mais característica no momento da apresentação é leucocitose com granulócitos imaturos no sangue periférico. Desenvolve-se anemia e, por fim, trombocitopenia. A anemia causa fraqueza, cansaço e dispneia aos esforços. Frequentemente, existe esplenomegalia no momento do diagnóstico; hepatomegalia é menos comum e linfadenopatia é relativamente incomum.
A fase acelerada de LMC é caracterizada por esplenomegalia e sinais/sintomas progressivos. A esplenomegalia muitas vezes provoca sensação de plenitude e desconforto abdominais. O aumento da contagem de basófilos e de células mais imaturas no sangue ou na medula óssea confirma a transformação para a fase acelerada. Durante essa fase, surgem sinais/sintomas constitucionais, como febre baixa, sudorese noturna, dor óssea e perda de peso devido a rápida proliferação e hipermetabolismo das células leucêmicas. Sangramento e equimoses ocorrem por causa das plaquetas disfuncionais. Geralmente, a fase de aceleração é de curta duração (6 a 12 meses).
A fase blástica terminal da LMC representa a evolução para leucemia aguda, e é caracterizada por aumento na circulação sanguínea do número de precursores mieloides, especialmente blastos. Os sinais/sintomas constitucionais se tornam mais proeminentes durante esse período, e a esplenomegalia pode se acentuar significativamente. Infiltrados isolados de células leucêmicas podem envolver a pele, os linfonodos, os ossos e o sistema nervoso central. Quando a contagem de blastos está muito elevada (> 100.000/μℓ), podem ocorrer sinais/sintomas de leucostase.
Uma característica diagnóstica de LMC é a contagem elevada de leucócitos (leucocitose), com contagens medianas de 150.000/μℓ no momento do diagnóstico, embora em alguns casos o aumento seja modesto. A principal característica da doença é a existência do produto gênico BCR-ABL, que pode ser detectado no sangue periférico. A melhor maneira de detecção é por meio da reação em cadeia de polimerase (PCR), que suplantou a citogenética na identificação do cromossomo Philadelphia. O exame da medula óssea geralmente não é necessário para o estabelecimento do diagnóstico, mas é útil para o prognóstico e a detecção de anomalias cromossômicas adicionais.
As metas do tratamento para LMC incluem alcançar uma resposta hematológica caracterizada por hemogramas normalizados; resposta citogenética demonstrada pela redução ou eliminação do cromossomo Philadelphia da medula óssea; e resposta molecular confirmada pela eliminação da proteína de fusão BCR-ABL.40 O único tratamento curativo disponível para LMC é o transplante alogênico de medula óssea ou transplante de células-tronco. Na maioria dos centros médicos especializados, estão disponíveis transplantes mieloablativos plenos para crianças e adultos com menos de 60 anos de idade que tenham irmão doador HLA-compatível ou um doador não parente com compatibilidade molecular. Transplantes não mieloablativos ou “minitransplantes” estão disponíveis para pessoas com menos de 70 anos de idade com irmão HLA-compatível ou doador não parente HLA-compatível.
Leucemias: Aula completa
BIBLIOGRAFIA
PORTH CAP 24- PAG 674
PERGUNTAS
1- Qual a classificação da hemofilia
2- Qual a relação da hemofilia com o processo de coagulação
3- Quais os fatores hereditários relacionados com a hemofilia
4- Quais etapas da coagulação extrínseco e intrínseco
5- Quais os tipos de leucemia
6- Quais sintomas da leucemia
OBJETIVOS
1- Relembrar etapas da cascata de coagulação
2- Compreender as principais alterações genéticas que resultam na hemofilia
3- Estudar a cerca da fisiopatologia, tratamento e diagnóstico da doença hemofílica
4- compreender a fisiopatologia da leucemia e suas classificações
5- entender os fatores desencadeadores da leucemia
6- Estudar o tratamento, diagnóstico e prognóstico da leucemia