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SP 1.4 – Trava ou Solta… 1 SP 1.4 – Trava ou Solta… Abertura Fechamento Status Done TEXTO DO CASO Celeste comemorava os sessenta anos com boa saúde. Tinha acabado de se aposentar e esperava agora o momento certo para programar uma viagem até a cidade de sua irmã, pois o cunhado queria que ela começasse a trabalhar com ele em uma firma de higienização predial. Tinha apenas um problema: de alguns tempos para cá, queixava-se de fadiga quando realizava maiores esforços (carregar compras), que vinha piorando, até que se sentia incomodada nos serviços rotineiros da casa. Sua filha insistiu em levá-la a uma consulta na UBS, onde a médica, após anamnese detalhada e exame físico minucioso, notou que a paciente estava com as mucosas descoradas, apesar de não ter nenhuma outra alteração no exame físico. Quando questionada sobre seus hábitos de evacuação, Celeste relatou mudanças no hábito intestinal com traços de sangue: “Às vezes minhas fezes são duras e às vezes líquidas, travam ou soltam." A médica então solicitou, entre outros exames, um hemograma, sangue oculto nas fezes, uma endoscopia digestiva alta e uma colonoscopia, avisando que este último se tratava de um exame desconfortável e que exigia preparo rigoroso. Celeste retornou poucas semanas depois com os exames: Hb de 5,7 g/dL, hemácias hipocrômicas e endoscopia normal. Na colonoscopia, foi identificado um pólipo, sendo realizada sua biópsia excisional (tirou). Seguem abaixo as imagens: https://prod-files-secure.s3.us-west-2.amazonaws.com/6bb54529-dfc5-4e30-a388-73db74afecc2/5806359b-3368- 4789-86ca-623e2b8c2453/pdffff.pdf Celeste, foi então encaminhada para tratamento de neoplasia maligna de cólon em um Centros de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia (CACON) e o que mais lhe preocupava era a possibilidade de ter que fazer colostomia. PONTOS IMPORTANTES Celeste, 60 anos fadiga a maiores esforços se sentia incomodada nos serviços rotineiros da casa mucosas descoradas (pode ser uma anemia) - sem outra alteração no exame físico hábito intestinal com rastros de sangue fezes são duras e às vezes líquidas, travam ou soltam médica solicitou hemograma, sangue oculto nas fezes, uma endoscopia digestiva alta e uma colonoscopia (se tratava de um exame desconfortável e que exigia preparo rigoroso) Hb de 5,7 g/dL, hemácias hipocrômicas e endoscopia normal colonoscopia: foi identificado um pólipo, sendo realizada sua biópsia excisional encaminhada para tratamento de neoplasia maligna de cólon em um Centros de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia (CACON) preocupava a possibilidade de ter que fazer colostomia @September 19, 2023 @September 26, 2023 https://www.notion.so/signed/https%3A%2F%2Fprod-files-secure.s3.us-west-2.amazonaws.com%2F6bb54529-dfc5-4e30-a388-73db74afecc2%2F5806359b-3368-4789-86ca-623e2b8c2453%2Fpdffff.pdf?table=block&id=c52dc46b-8933-4c7d-879d-d098b4d8b107&spaceId=6bb54529-dfc5-4e30-a388-73db74afecc2&userId=d3da97ce-e2b2-4773-a023-9c3903fceb6d&cache=v2 https://www.notion.so/signed/https%3A%2F%2Fprod-files-secure.s3.us-west-2.amazonaws.com%2F6bb54529-dfc5-4e30-a388-73db74afecc2%2F5806359b-3368-4789-86ca-623e2b8c2453%2Fpdffff.pdf?table=block&id=c52dc46b-8933-4c7d-879d-d098b4d8b107&spaceId=6bb54529-dfc5-4e30-a388-73db74afecc2&userId=d3da97ce-e2b2-4773-a023-9c3903fceb6d&cache=v2 SP 1.4 – Trava ou Solta… 2 💡 O endoscópio é inserido por via oral e passa pelo esôfago e estômago, até chegar ao duodeno. Lembrando duodeno > jejuno > íleo (ID). HIPÓTESES 1. Fatores desencadeantes para o câncer de cólon: infecções recorrentes, processos inflamatórios crônicos, consumo de alimentos processados/industrializados. 2. A incidência de CA de cólon de origem genética é maior do que de origem de fatores ambientais; é mais incidente em idoso. 3. A evolução do CA de cólon é lenta, por isso é mais comum em idosos. 4. O hemograma e o exame de sangue oculto podem surgir o diagnóstico. A endoscopia é solicitada em seguida e o diagnóstico de CA de cólon e confirmado com a biópsia. 5. No caso do CA de cólon, um tumor benigno pode se transformar em um tumor maligno. 6. Os sítios metastáticos do CA de cólon incluem o fígado e os pulmões. PERGUNTAS 1. Caracterize um pólipo, como se dá o seu desenvolvimento e os fatores desencadeantes. 2. Sobre o CA de cólon, explique: a. Fisiopatologia. i. Principais alterações moleculares. b. Sintomatologia. c. Fatores de risco (desencadeantes). d. Prognóstico. e. Diagnóstico clínico e laboratorial. f. Principais sítios metastáticos. g. Epidemiologia. h. Rastreio. i. Tratamento e complicações. j. Estadiamento. 💡 FILHO, Geraldo B. Bogliolo - Patologia. Grupo GEN, 2021. E-book. ISBN 9788527738378. Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788527738378/. Acesso em: 21 set. 2023. Tumores do intestino grosso (mais comuns do que em ID) podem ser benignos (pólipos) ou malignos, sobretudo adenocarcinoma e, menos frequentemente, linfomas e tumores neuroendócrinos. Pólipos, únicos ou múltiplos (polipose), são massas de tecido que se projetam na luz intestinal. Mais frequentes na região colo-retal (90%), podem ocorrer em qualquer local do trato gastrointestinal. Sobre a base de implantação, os pólipos podem ser sésseis (base ampla) ou pediculados (base estreita). Quanto à origem histológica, são neoplásicos (adenomas) ou não neoplásicos (hamartomas, pólipos hiperplásicos e pólipos inflamatórios). Pólipos não neoplásicos Pólipos hiperplásicos São os mais frequentes no cólon, geralmente pequenos (0,1 a 1,0 cm), sésseis e múltiplos; Sua frequência aumenta com a idade, sendo mais comuns no retossigmoide e em indivíduos na sexta e sétima décadas de vida. Esses pólipos não têm potencial de evolução maligna, resultam da diminuição do turnover das células epiteliais nas criptas colônicas que leva ao empilhamento das células e ao aspecto serrilhado. https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788527738378/ SP 1.4 – Trava ou Solta… 3 Histologicamente, são constituídos por criptas bem definidas, alongadas e/ou ramificadas, com borda de aspecto serrilhado, revestidas por células caliciformes e absortivas com maturação preservada (1). Pólipos hiperplásicos devem ser distinguidos de adenomas sésseis serrilhados, que apresentam potencial de malignidade. ‼ Observação: o revestimento interno do cólon é revestido por uma camada de células epiteliais. O turnover das células epiteliais é um processo contínuo e natural em que as células epiteliais antigas na superfície do cólon são substituídas por células epiteliais novas que se formam nas criptas colônicas, que são pequenas invaginações na mucosa. Criptas Colônicas: as criptas colônicas são as pequenas depressões ou invaginações na mucosa do cólon, que abrigam as células que revestem o cólon. Empilhamento das Células e Aspecto Serrilhado: quando o processo de turnover das células epiteliais é afetado, as células epiteliais antigas podem não ser substituídas adequadamente pelas novas células, resultando em um acúmulo de células epiteliais na superfície do cólon. Isso pode criar uma aparência "serrilhada" ou irregulares nos pólipos hiperplásicos. Pólipos hamartomatosos São lesões constituídas por tecidos próprios do local, com maturação preservada, mas em quantidade aumentada e com estrutura desorganizada. Podem ser isolados (esporádicos) ou múltiplos, associados a síndromes hereditárias. Inicialmente considerados malformações, sem potencial de malignidade, sabe-se hoje que podem ter mutações herdadas em oncogenes e genes supressores de tumor, com risco de evoluir para câncer no trato gastrointestinal e em outros órgãos. A identificação de um pólipo hamartomatoso é importante porque pode ser uma pista para o diagnóstico de uma síndrome hereditária de polipose, com risco de evoluir para câncer. Os principais pólipos hamartomatosos estão descritos a seguir. Pólipo juvenil ocorre principalmente no reto de crianças menores de 5 anos, mas pode aparecer tambémem jovens ou adultos. As lesões são geralmente solitárias (esporádicas) e consideradas como malformações (pólipos de retenção). O pólipo apresenta-se como tumor pardo-avermelhado, geralmente pediculado, com 1,0 a 3,0 cm, que pode sofrer torção, infarto e autoamputação, podendo ser eliminado nas fezes. Histologicamente, o pólipo é constituído por glândulas dilatadas cisticamente e revestidas por epitélio mucossecretor; o estroma contém infiltrado inflamatório. Pólipos juvenis múltiplos no cólon, intestino delgado e estômago caracterizam a síndrome da polipose juvenil, doença de herança autossômica dominante, com maior risco de evoluir para adenoma e adenocarcinoma. A síndrome de Peutz-Jeghers, rara e de herança autossômica dominante, caracteriza-se por: (1) pólipos hamartomatosos múltiplos no trato gastrointestinal: intestino delgado (100%), cólon e reto (30%) e estômago (25%) e, por vezes, nas vias respiratórias e na bexiga; (1) Pólipo hiperplásico. Criptas alongadas com borda interna de aspecto serrilhado. Notar células caliciformes e absortivas com maturação preservada. SP 1.4 – Trava ou Solta… 4 (2) hiperpigmentação melânica cutaneomucosa semelhante a lentigo, na mucosa oral, face, genitália e palma das mãos. Os pólipos são em geral volumosos, pediculados e lobulados (2A). Histologicamente, tais pólipos apresentam padrão arboriforme com feixes de tecido conjuntivo e células musculares lisas que septam estruturas glandulares revestidas por epitélio colunar alto com maturação preservada (2B). Os pacientes têm maior risco de câncer fora do trato gastrointestinal, como útero, ovários, mama e pâncreas. Pólipos inflamatórios (pseudopólipos) São lesões nodulares com 0,2 a 1,5 cm, associadas a inflamações no cólon, úlceras e reparo da mucosa. As lesões são constituídas por ilhas de mucosa preservada adjacentes às úlceras, as quais se projetam na luz intestinal. Tais pólipos formam-se em pacientes com colite ulcerativa de longa duração e em indivíduos com prolapso da mucosa retal. Pólipos linfoides representam uma variante dos pólipos inflamatórios; são constituídos por hiperplasia do tecido linfoide associado à mucosa colônica. Pólipos neoplásicos (adenomas) São únicos ou múltiplos, têm tamanho e aspecto variados. Sua prevalência aumenta com a idade, não havendo diferença entre homens e mulheres. Mais de 70% dos adenomas localizam-se no retossigmoide, 20% no sigmoide e 10% nas porções proximais do cólon. Adenomas colônicos têm potencial de evoluir para adenocarcinoma. Os adenomas são classificados como tubular, viloso ou tubuloviloso. ‼ Essa classificação é importante porque diferentes tipos de adenomas têm diferentes riscos de evolução para o câncer colorretal. Adenomas vilosos tendem a ter um risco maior em comparação com os adenomas tubulares. Seja qual for a sua organização estrutural, os adenomas são constituídos pela proliferação de células epiteliais com diferentes graus de bloqueio da diferenciação celular (displasia). (2) Síndrome de Peutz-Jeghers. A. Pólipos volumosos, pediculados e multilobulados. B. Pólipo arboriforme com feixes de tecido conjuntivo que septam estruturas glandulares. SP 1.4 – Trava ou Solta… 5 Atipias celulares variam de intensidade pequena (baixo grau) a grande (alto grau), de acordo com os distúrbios da diferenciação celular. Na displasia de baixo grau, os núcleos são dispostos na porção basal da célula e a produção de mucinas é preservada. Na displasia de alto grau, ocorre perda da orientação basal dos núcleos e da produção de mucinas. Displasia de alto grau é mais frequente em lesões maiores que 1,0 cm e situadas no reto e no cólon esquerdo. O aspecto mais importante quando se examina um adenoma é identificar se a lesão apresenta focos de carcinoma intramucoso ou invasivo. A probabilidade de se encontrar adenocarcinoma em adenoma correlaciona-se com o tamanho da lesão (maior que 2 cm), com sua estrutura histológica (tubular ou vilosa) e com o grau de displasia. Lesão séssil maior que 4 cm tem risco de 40% de albergar adenocarcinoma, enquanto adenoma tubular menor que 1 cm raramente contém área de carcinoma. Adenocarcinoma intramucoso (limitado até a muscular da mucosa) tem baixo potencial de originar metástases, pois os vasos linfáticos localizam-se abaixo dessa camada. Quando ultrapassa a muscular da mucosa, o tumor é invasivo. Adenoma Viloso: mais de 50% da lesão é composta por estruturas papilíferas. Menos frequente do que o adenoma tubular, compreende 10% dos pólipos neoplásicos e tem pior prognóstico: o risco de transformação maligna é dez vezes maior do que o do adenoma tubular. Localiza-se nos 25 cm distais do cólon e manifesta-se em indivíduos após a sexta década. A lesão é geralmente única, tem base de implantação larga e é maior do que o adenoma tubular (3A). Manifestações clínicas são mais frequentes do que nos adenomas tubulares. Histologicamente, é constituído por projeções papilíferas revestidas por epitélio colunar alto pseudoestratificado com diferentes graus de displasia. Cerca de 10% dos casos apresentam displasia de alto grau (3B); transformação maligna com invasão do estroma ocorre em 30 a 50% dos casos. Em geral, o tumor é descoberto por sangramento retal; pode apresentar também hipersecreção de muco, com perda de proteínas e potássio. Adenoma Tubuloviloso: o componente viloso varia entre 25% e 50%. Compreende 15 a 20% dos pólipos neoplásicos, tem a mesma localização do adenoma tubular e apresenta-se como tumoração séssil ou pediculada, com características histológicas de estruturas tubulares e vilosas. O risco de (3) Adenoma viloso do cólon. A. Lesão séssil de aspecto papilífero. B. Aspecto histológico da lesão mostrando displasia de alto grau. O epitélio é pseudoestratificado e apresenta perda da orientação basal dos núcleos e da produção de mucinas. SP 1.4 – Trava ou Solta… 6 transformação maligna é proporcional à quantidade do componente viloso. Adenoma Tubular: menos de 25% da lesão é composto por componentes vilosos, com a maior parte da estrutura sendo tubular. É o tipo mais comum e compreende 75% dos pólipos neoplásicos. A lesão pode ser solitária (esporádica) ou múltipla, esta associada à síndrome de polipose familial. Adenoma tubular é mais frequente no cólon e no reto (90%), mas pode ocorrer em outros locais, como estômago e intestino delgado. As lesões são geralmente pequenas (menores que 1 cm) e sésseis; quando crescem, tornam-se pediculadas (4A). Histologicamente, o tumor é constituído por glândulas tubulares revestidas por epitélio colunar alto, pseudoestratificado, com graus variados de displasia (4B). Adenoma. Pólipo séssil serrilhado Trata-se de lesão séssil ou plana que se origina predominantemente no cólon proximal. A arquitetura serrilhada das criptas é similar à do pólipo hiperplásico, embora nos adenomas o aspecto serrilhado ocorra em toda extensão das glândulas, incluindo a base das criptas e as suas ramificações laterais (5). A lesão é importante porque é precursora do câncer do cólon associado à instabilidade de microssatélites (ver adiante). (4) Adenoma tubular do cólon. A. Lesão polipoide com superfície lobulada. B. O pólipo é constituído por glândulas tubulares revestidas por epitélio colunar alto com displasia de baixo grau. SP 1.4 – Trava ou Solta… 7 Síndromes de polipose familial A polipose familiar do cólon é uma doença genética autossômica dominante que é passada de geração em geração dentro de uma família. Ela é causada por um gene defeituoso e, em geral, uma pessoa afetada por essa doença tem 50% de chance de transmiti-la a seus filhos. Essa doença faz com que muitos pólipos (crescimentos anormais) se desenvolvam no cólon (intestino grosso), o que aumenta o risco de câncer colorretal. É causada por mutações (alterações) no gene chamado APC, que está localizado em um local específico do cromossomo 5. O gene APC normalmente atua como um "freio" para impedir o crescimento excessivo decélulas no revestimento do cólon. O gene APC desempenha um papel importante na regulação do crescimento celular no cólon, fazendo parte de uma via de sinalização chamada WNT/β-Catenina. Quando o gene APC está funcionando corretamente, ele ajuda a controlar a proliferação (multiplicação) celular na mucosa do cólon. No entanto, quando há uma mutação no gene APC, essa regulação é interrompida e as células podem começar a se multiplicar descontroladamente, levando à formação de pólipos no cólon. Além disso, essa desregulação pode aumentar o risco de desenvolvimento de câncer colorretal. A doença caracteriza-se por grande número de pólipos, variando de dezenas a milhares, que recobrem a mucosa do cólon (6A). Histologicamente, os pólipos são representados por adenomas com diferentes graus de displasia (6B). (5) Adenoma/pólipo séssil serrilhado. Glândulas revestidas por epitélio colunar alto com borda interna serrilhada. SP 1.4 – Trava ou Solta… 8 Dependendo do tipo de mutação envolvida, a polipose familial compreende as formas clássica, atenuada, síndrome de Gardner e síndrome de Turcot. Na forma clássica, os pacientes desenvolvem 500 a 2.500 adenomas (100 lesões são necessárias para o diagnóstico), localizados predominantemente no cólon descendente e no sigmoide, podendo comprometer também o reto, ceco, intestino delgado e estômago. A doença manifesta-se geralmente na segunda ou terceira década de vida, e o risco de desenvolver câncer do cólon é de 100% nos indivíduos não tratados. Por isso, o tratamento profilático é colectomia total. Na forma atenuada, os pacientes desenvolvem menor número de adenomas (em média, 50 lesões), que se localizam preferencialmente no cólon proximal. O risco de transformação maligna é menor, em torno de 50%. Polipose familial do cólon é responsável por cerca de 1% dos casos de câncer colônico. A síndrome de Gardner é variante incomum da polipose familial do cólon, tem herança autossômica dominante e caracteriza-se pela associação de adenomas com lesões extraintestinais, como osteomas na mandíbula, no crânio e nos ossos longos, cistos epidérmicos e fibromatose; menos frequentemente, pólipos associam-se a anormalidades na dentição e maior frequência de tumores na tireoide e no duodeno. A síndrome de Turcot é outra variante rara de polipose em que pólipos associam-se a tumores do SNC (geralmente gliomas). ‼ Adenocarcinoma do cólon é a neoplasia maligna mais frequente do trato gastrointestinal. Na Europa e nos Estados Unidos, é o terceiro câncer mais prevalente. No Brasil, é o terceiro câncer mais comum em homens e o segundo mais frequente em mulheres. O pico de incidência é entre 60 e 79 anos; 20% dos casos ocorrem antes de 50 anos. Carcinogênese colônica A maioria dos casos de câncer do cólon é de lesões esporádicas, relacionadas com fatores ambientais; hábitos alimentares e estilo de vida são os principais fatores de risco para o desenvolvimento de câncer do cólon. As formas hereditárias compreendem: (6) Polipose familial do cólon. A. Lesões polipoides múltiplas, de tamanhos variados, na mucosa do cólon. B. Aspecto histológico das lesões mostrando múltiplos adenomas pediculados. SP 1.4 – Trava ou Solta… 9 (a) polipose familial do cólon (familial adenomatous poliposis – FAP), de herança autossômica dominante; (b) carcinoma hereditário não associado a polipose (hereditary nonpoliposis colorectal cancer – HNPCC). Alimentação é o principal fator ambiental envolvido na carcinogênese colônica. Altas taxas de câncer do cólon associam-se a: (1) dieta pobre em fibras vegetais e rica em gorduras, carnes vermelhas e carboidratos refinados. O menor teor de fibras na alimentação reduz o bolo fecal, aumenta o tempo de trânsito intestinal e altera a microbiota intestinal. Nessa situação, alta concentração de produtos oxidativos da degradação de carboidratos por bactérias e pequeno volume de fezes possibilitam maior tempo de contato do bolo fecal com a mucosa do cólon; (2) alta ingestão de carnes vermelhas resulta em maior taxa de colesterol, o que aumenta a síntese e a excreção de ácidos biliares, os quais podem ser convertidos em agentes cancerígenos pelas bactérias intestinais; (3) carência de vitaminas A, C e E na alimentação resulta em aumento de radicais livres de oxigênio, que são potencialmente mutagênicos; (4) obesidade e inatividade física aumentam o risco para câncer do cólon; adenocarcinoma colônico é mais comum em indivíduos obesos. Produtos de degradação de alimentos ricos em gordura também geram radicais livres de oxigênio. Múltiplas alterações envolvendo perda da função de genes supressores e ativação de oncogenes são necessárias para aquisição do fenótipo maligno. O câncer do cólon desenvolve-se por duas vias: (1) via APC/β-catenina, que atua na origem de adenomas e sua progressão para adenocarcinoma (sequência adenoma- carcinoma); É responsável por 70 a 80% dos carcinomas esporádicos do cólon. A lesão inicia-se com mutações no gene APC (8). Como se trata de gene supressor de tumor, ambos os alelos do gene precisam estar afetados (mutações ou alterações epigenéticas) para que o fenótipo neoplásico se manifeste. O produto do gene APC é um regulador negativo da β- catenina, proteína citoplasmática que faz parte da via de sinalização WNT (8). (7) Multiplicação celular associada ao WNT e à β-catenina. A. O fator de crescimento WNT utiliza um receptor de sete voltas na membrana. Na ausência de WNT, a β-catenina fica associada às proteínas APC, GSK e axina; este complexo favorece a ubiquitinação da β-catenina e a sua degradação em proteassomos. B. Quando o WNT se liga ao seu receptor, ocorre ativação de uma proteína intermediária (dishelved) que atua sobre o complexo β-catenina-APC-GSK-axina, dissociando-o. Livre no citosol, a β-catenina não é degradada, dirige-se ao núcleo e ativa o fator de transcrição TCF, que estimula genes de proliferação celular. SP 1.4 – Trava ou Solta… 10 ‼ Processo de Multiplicação Celular Controlada pelo WNT e β-Catenina: A. Na Ausência de WNT (Fator de Crescimento): 1. No interior da célula, existe uma proteína chamada β-catenina, que desempenha um papel importante na regulação da multiplicação celular. 2. A β-catenina é normalmente controlada por um complexo de proteínas chamado APC-GSK-axina. Essas proteínas ajudam a manter os níveis de β-catenina baixos. 3. Quando não há estimulação pelo fator de crescimento WNT, o WNT não se liga ao seu receptor de sete voltas na membrana celular. 4. Na ausência de sinalização de WNT, o complexo APC-GSK-axina tem a capacidade de "marcar" a β-catenina para destruição, adicionando uma molécula chamada ubiquitina a ela. 5. A β-catenina marcada com ubiquitina é então degradada em uma parte da célula chamada proteassomo, onde é quebrada em pedaços menores. ‼ A ubiquitina é uma pequena proteína que desempenha um papel fundamental na regulação de várias funções celulares, incluindo a degradação de proteínas específicas. A principal função da ubiquitina é marcar proteínas para degradação no proteassomo, que é um complexo proteico dentro da célula responsável pela eliminação de proteínas indesejadas ou danificadas. A ubiquitina desempenha um papel crítico na regulação da homeostase celular, removendo proteínas indesejadas, desgastadas ou danificadas que podem ser prejudiciais para a célula se não forem degradadas. Além disso, a ubiquitina também está envolvida em muitos outros processos celulares, como a regulação do ciclo celular, a resposta ao estresse celular e a sinalização intracelular. É uma das principais maneiras pelas quais as células mantêm a qualidade e a eficiência das proteínas em seu interior. B. Ativação pelo WNT: 1. Quando o fator de crescimento WNT se liga ao seu receptor na membrana celular, isso ativa uma proteína intermediária chamada "disheveled" (ou DSH). 2. O DSH ativado interfere com o complexo APC-GSK-axina, separando essas proteínas da β-catenina. 3. Com o complexo desfeito, a β-cateninanão é mais marcada com ubiquitina e, portanto, não é degradada no proteassomo. 4. A β-catenina livre no citosol (parte da célula fora do núcleo) pode agora se mover para o núcleo da célula. 5. No núcleo, a β-catenina se une a uma proteína chamada TCF (fator de transcrição T-cell), formando um complexo. 6. Esse complexo β-catenina-TCF atua como um "interruptor" para ativar genes específicos relacionados à multiplicação celular. 7. Esses genes ativados pelo complexo β-catenina-TCF estimulam a célula a se multiplicar, o que é importante para o crescimento e a regeneração dos tecidos. Resumo: o processo envolve a regulação da β-catenina, que é uma proteína-chave na multiplicação celular. Na ausência do sinal de crescimento WNT, a β-catenina é controlada e destruída. Quando o WNT se liga ao seu receptor, ele ativa uma cascata de eventos que libera a β-catenina, permitindo que ela entre no núcleo e ative genes que promovem a multiplicação celular. Esse processo é crucial para o crescimento e a regeneração normais dos tecidos, mas também pode estar envolvido em doenças quando desregulado, como o câncer. Em condições normais, a proteína APC liga-se à β-catenina, levando à sua degradação. Com a perda de função da proteína APC, a β-catenina fica livre e desloca-se ao núcleo, onde ativa fatores de transcrição de alguns genes cujos produtos induzem proliferação celular (genes MYC e da ciclina D1). Mutações adicionais ocorrem, incluindo ativação do oncogene KRAS, que favorece a proliferação celular e diminui a apoptose. A progressão neoplásica associa-se a mutações em outros genes supressores de tumor, como SMAD2 e SMAD4, que participam na via de sinalização TGF-β, inibidora da proliferação celular. Mutações no gene TP53 são encontradas em 70% dos cânceres do cólon, surgem na etapa de progressão da neoplasia e levam à instabilidade genômica, que é uma das principais características da via de carcinogênese APC/β-catenina (8). SP 1.4 – Trava ou Solta… 11 (2) via de instabilidade de microssatélites, relacionada com defeitos no reparo do DNA. A via de instabilidade de microssatélites (IMS) caracteriza-se por alterações em genes de reparo do DNA. Os produtos desses genes (hMSH2, hMLH1, hMSH6 e hPMS2) são “revisores” do DNA, pois detectam erros ocorridos durante a replicação do DNA (erros de pareamento). Sem reparo do DNA, erros de replicação não são corrigidos e originam mutações. Microssatélites são pequenas sequências repetitivas de nucleotídeos (3 a 5 pares de bases) altamente polimórficas no genoma e muito sujeitas a mutações. Mutações em microssatélites são um bom marcador de defeitos nos genes de reparo do DNA. Microssatélites podem situar-se na região codificadora ou promotora de vários genes, como os envolvidos na proliferação celular (p. ex., TGF-β) ou apoptose (p. ex., BAX). Mutações nesses genes aumentam a proliferação celular ou diminuem a apoptose, permitindo a expansão de clones celulares transformados. Tais anormalidades moleculares podem ser reconhecidas pela ausência, à imuno-histoquímica, das proteínas de reparo do DNA (MLH1 e MSH2) ou pela análise molecular de microssatélites. O gene MLH1 pode tornar-se inativo por metilação do seu promotor. Carcinomas com instabilidade de microssatélites ocorrem na síndrome do câncer do cólon hereditário não associado à polipose (HNPCC – síndrome de Lynch). Em ambas as vias, há acúmulo de mutações sucessivas e cumulativas que diferem nos genes envolvidos e nas formas de seu aparecimento. Alterações epigenéticas, como silenciamento gênico, por metilação do DNA ou por microRNAs, favorecem a progressão da neoplasia. Aspectos morfológicos O carcinoma do cólon é mais frequente no reto/sigmoide (70% dos casos), seguindo-se o ceco e o cólon ascendente (22%), cólon transverso e descendente. A lesão apresenta várias formas macroscópicas: polipoide (vegetante), ulceroinfiltrativa, anular-constritiva e difusa. As três primeiras são as mais comuns. As lesões polipoides ou vegetantes são mais comuns no cólon direito, crescem em direção à luz como massas fungoides ou em couve-flor e geralmente adquirem grandes dimensões (9). Como no ceco a luz intestinal é ampla e o conteúdo fecal predominantemente líquido, as manifestações clínicas são tardias e não raramente o tumor é diagnosticado pelas metástases. Por essa razão, o prognóstico é ruim, apesar de o tumor geralmente ter crescimento lento e ser bem diferenciado. O tipo ulceroinfiltrativo é o mais frequente, cresce em superfície e profundidade, infiltra a parede do cólon e leva a estreitamento (estenose) da luz intestinal (10). A lesão forma grande úlcera com fundo necrótico e bordas elevadas e irregulares. A forma anular-constritiva é comum especialmente no reto e no sigmoide. O tumor cresce pouco em direção à luz, mas infiltra a parede de modo circular (11). A estenose deve-se à reação desmoplásica do estroma induzida pelas células neoplásicas. Por essa característica constritiva, é conhecido como tumor em anel de guardanapo. O segmento proximal dilata-se devido à estase fecal. Como este padrão de crescimento compromete o trânsito intestinal, o diagnóstico é mais precoce. Histologicamente, trata-se de adenocarcinomas similares aos de outros locais do trato gastrointestinal. Os tumores são geralmente bem diferenciados e constituídos por glândulas revestidas por células colunares com diferentes graus de atipias (displasia) (12). Cerca de 15% dos casos produzem grande quantidade de mucinas, sendo designados adenocarcinomas mucinosos (coloide). Apenas pelo exame histopatológico não é possível identificar a via molecular envolvida na carcinogênese. (8) Carcinogênese do cólon. Via da sequência adenoma-carcinoma. APC: gene adenomatous poliposis coli; DCC: gene deleted in colon carcinoma. SP 1.4 – Trava ou Solta… 12 (9) Adenocarcinoma do cólon direito. Lesão séssil de bordas elevadas e centro ulcerado. (10) Adenocarcinoma do cólon esquerdo. Lesão infiltrativa envolvendo toda a circunferência da luz intestinal. (11) Adenocarcinoma anular e estenosante do sigmoide, com acentuada dilatação da região proximal ao tumor. (12) Adenocarcinoma bem diferenciado do cólon. Glândulas irregulares revestidas por epitélio com atipias celulares de alto grau. SP 1.4 – Trava ou Solta… 13 Evolução e prognóstico O câncer do cólon e do reto desenvolve-se insidiosamente, podendo permanecer assintomático por longo tempo. No ceco e no cólon direito, o tumor é clinicamente silencioso, manifestando-se com sinais inespecíficos de fadiga, fraqueza e anemia ferropriva. Lesões no cólon esquerdo manifestam-se por obstrução intestinal progressiva, com alterações do hábito intestinal, e por alterações nas fezes (fezes em fita), associadas a diarreia e perda de sangue nas fezes (evidente ou como sangue oculto). O principal fator prognóstico é a extensão da lesão no hospedeiro, avaliada pela profundidade de invasão do tumor na parede intestinal e pela presença de metástases em linfonodos regionais e/ou em órgãos a distância, sobretudo fígado, pulmões e ossos. Como a drenagem venosa do cólon é feita pelo sistema porta, o fígado é o órgão com maior incidência de metástases. A classificação TNM (tumor, linfonodo, metástase) é utilizada para avaliar a extensão do tumor (estádio) no hospedeiro no momento do diagnóstico. O estadiamento é estabelecido pelo exame anatomopatológico da peça cirúrgica. A sobrevida correlaciona-se com o estádio. Câncer do cólon hereditário não associado a polipose O câncer do cólon hereditário não associado a polipose (HNPCC), também conhecido como síndrome de Lynch, é responsável por 3 a 5% dos casos de câncer colônico. Trata-se de doença genética de herança autossômica dominante causada por mutação nos genes de reparo do DNA, particularmente hMLH1 e hMSH2, o que resulta em instabilidade genômica, especialmente nas sequências de microssatélites. Os tumores ocorrem em indivíduos jovens (abaixo de 50 anos), predominam no cólon direito, são adenocarcinomaspouco diferenciados ou mucinosos, têm reação linfoide e apresentam evolução mais favorável. Defeitos em genes de reparo do DNA podem ser identificados por análise molecular para detectar instabilidade de microssatélites ou por análise imuno-histoquímica para avaliar os níveis de expressão das proteínas envolvidas no reparo do DNA. A identificação de pacientes com síndrome de Lynch é importante pelo alto risco de desenvolver segundo tumor no cólon (tumores sincrônicos ou metacrônicos) e em outros órgãos, como endométrio, ovário pâncreas e pelas diferenças no tratamento e prognóstico. OBSERVAÇÕES "para cada câncer temos um gene mais associado a ele” O câncer do cólon e do reto desenvolve-se insidiosamente (que parece benigno, mas pode ser ou tornar-se grave e perigoso), podendo permanecer assintomático por longo tempo. Ceco e no cólon direito (ascendente), o tumor é clinicamente silencioso, manifestando-se com sinais inespecíficos de fadiga, fraqueza e anemia ferropriva.* Sangramento crônico → com o tempo → anemia ferropriva → pois perde sangue e ferro: hemácias microcíticas, hipocrômicas Aqui o sangue costuma ser oculto Lesões no cólon esquerdo manifestam-se por obstrução intestinal progressiva, com alterações do hábito intestinal, e por alterações nas fezes (fezes em fita), associadas a diarreia e perda de sangue nas fezes (evidente ou como sangue oculto). Aqui o sangue costuma vir vivo e em raios O principal fator prognóstico é a extensão da lesão no hospedeiro, avaliada pela profundidade de invasão do tumor na parede intestinal e pela presença de metástases. melena: fezes escurecidas com odor forte e característico, geralmente proveniente do esôfago, estômago, intestino delgado. TRATO GASTRO INTESTINAL SUPERIOR hematoquezia: presença de sangue vivo nas fezes, geralmente proveniente do cólon, reto e ânus (intestino grosso). TRATO GASTRO INTESTINAL INFERIOR Diagnóstico clínico e laboratorial sangue oculto nas fezes; colonoscopia; anamnese → histórico, avaliação física; sigmoidiscopia; biópsia (imunoistoquímica) Pesquisa de sangue oculto: Guáiaco - colorimétrico* presença da enzima peroxidase eritrocitária* Pega sangue desde o estômago falso positivo: carne vermelha; rabanete; nabo; couve-flor; próbolis (esses vegetais tem peroxidase vegetal); anti-inflamatório (susceptível a hemorragia gástrica); corticoide; Compostos de ferro … SP 1.4 – Trava ou Solta… 14 falso negativo: Vit C (pois é anti-oxidante; impede o teste de oxidar) Recomendar a dieta e falar o que não pode + barato Imunoquímico - anticorpo que reconhece a hemoglobina humana* sangue voltado para o intestino grosso, pois nas outras partes do TGI o sangue é degradado (já que é uma proteína) O carcinoma do cólon é mais frequente no reto/sigmoide (70% dos casos), seguindo-se o ceco e o cólon ascendente (22%), cólon transverso e descendente. LESÕES MACROSCÓPICAS > 3 mais comuns: A lesão apresenta várias formas macroscópicas: polipoide (vegetante), ulceroinfiltrativa, anular-constritiva e difusa. As três primeiras são as mais comuns. Lesões polipoides ou vegetantes: são mais comuns no cólon direito, crescem em direção à luz como massas fungoides ou em couve-flor e geralmente adquirem grandes dimensões. Como no ceco a luz intestinal é ampla e o conteúdo fecal predominantemente líquido, as manifestações clínicas são tardias e não raramente o tumor é diagnosticado pelas metástases. Por essa razão, o prognóstico é ruim, apesar de o tumor geralmente ter crescimento lento e ser bem diferenciado. Lesão ulceroinfiltrativa: mais frequente, cresce em superfície e profundidade, infiltra a parede do cólon e leva a estreitamento (estenose) da luz intestinal. A lesão forma grande úlcera com fundo necrótico e bordas elevadas e irregulares. Lesão anular-constritiva: comum especialmente no reto e no sigmoide. O tumor cresce pouco em direção à luz, mas infiltra a parede de modo circular. A estenose deve-se à reação desmoplásica do estroma induzida pelas células neoplásicas. Por essa característica constritiva, é conhecido como tumor em anel de guardanapo. O segmento proximal dilata-se devido à estase fecal. Como este padrão de crescimento compromete o trânsito intestinal, o diagnóstico é mais precoce. HISTOLOGICAMENTE: trata-se de adenocarcinomas similares aos de outros locais do trato gastrointestinal. Os tumores são geralmente bem diferenciados e constituídos por glândulas revestidas por células colunares com diferentes graus de atipias (displasia). Apenas pelo exame histopatológico não é possível identificar a via molecular envolvida na carcinogênese. 💡 Divisão anatômica e camadas histológicas do intestino grosso? Mucosa → + células caliciformes: produção de muco; função de lubrificar • Pregas apenas no reto; • Sem vilosidades; • Criptas longas ricas e células caliciformes; • Poucas células absortivas e enteroendócrinas; • Lâmina própria rica em células e nódulos linfoides (GALT). Mucosa da região anal: • Epitélio pavimentoso estratificado cerca de 2 cm acima da abertura anal; • Dobras longitudinais (colunas retais); • Lâmina própria com plexo de veias grandes. Submucosa: • Tecido conjuntivo - denso não modelado Muscular: Camada muscular externa (+interna é camada circular e a + externa é camada longitudinal) • As fibras da camada longitudinal formam as 3 bandas longitudinais espessas chamadas tênia. Serosa: • Pequenas protuberâncias pedunculadas formadas de tecido conjuntivo – apêndices adiposos Principais sítios metastáticos Presença de metástases → saber essa sequência: linfonodos regionais SP 1.4 – Trava ou Solta… 15 Órgãos a distância, sobretudo: fígado*, pulmões e peritônio. Mais raramente em ossos e sistema nervoso central. *tem a ver com a drenagem venosa do cólon: feita pelo sistema porta → fígado Por isso é o órgão com maior incidência de metástases. Devido à drenagem venosa e linfática diferir entre os segmentos colônicos, há uma maior proporção de pacientes com metástases pulmonares em pacientes com tumores primários do reto distal (drenagem via veia cava inferior) do que nos demais segmentos, em que predominam metástases hepáticas (drenagem pelo sistema porta). Ou seja o local onde está inserido o câncer pode dizer o local mais provável de dar metástase, dependendo da drenagem venosa e linfática.
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