Dislipidemias - Genética

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Júlia Assis Silva - Turma IV alfa
Genética
Dislipidemias
● Anormalidade quantitativa ou qualitativa das lipoproteínas plasmáticas: VLDL, LDL
ou HDL e outros tipos de lipídeos.
● O acúmulo deles no plasma é causado por algum distúrbio do metabolismo.
● Classificadas como: primárias ou secundárias.
Dislipidemia� primária�
● Mais de 20 síndromes monogênicas descritas: herança mendeliana
● Síndromes poligênicas são mais frequentes: padrão de herança indefinido.
● Consideradas de causa genéticas podendo ser decorrente de fatores ambientais:
○ Hipercolesterolemia familiar, doença de Gaucher, doença de MCAD,
deficiência de lipase ácida lisossomal e doença de fabry.
Dislipidemia� poligênica�
● Efeito cumulativo ao longo do genoma: SNVs
○ Efeito amplificado, dislipidemia clínica
● Podem ou não apresentar manifestações clínicas do fenótipo
● Identificação e tratamento correto dos familiares.
Dislipidemia� monogênica�
● Levam a alterações mais graves do perfil lipídico
● Idade de surgimento
● Ausência de fatores secundários
● Sintomas e sinais causados por alterações lipídicas extremas
● Histórico familiar
● Aterosclerose precoce
● Diagnóstico: clínico, laboratorial, análise de DNA (para determinar a mutações, é
mais preciso porém tem pouco impacto no prognóstico e tratamento)
Dislipidemia� secundária�
● Referentes a ações medicamentosas ou consequência de patologia
● Fatores extrínsecos: uso de drogas, fármacos, álcool, dieta: alterações no
metabolismo dos lipídeos
● Fatores intrínsecos: relacionados com as doenças de etiologia metabólica.
Hipercolesterolemi� familiar
● Autossômica dominante
● Elevações do colesterol total e do LDL-c
● Desordem com ausência ou disfunção dos receptores das lipoproteínas de
densidade baixa (LDL):
○ Principal determinante da captação das LDL pelo fígado
○ Normalmente processam 70% das LDL circulantes.
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● Mutações nos três genes que determinam as concentrações plasmáticas do LDL-c
● HF heterozigótica e monozigótica.
● Gene LDLR
● Codifica o receptor humano para LDL
● Aproximadamente 45 Kb, localizado no cromossomo 19 (formado por 18 éxons e 17
íntrons
● LDLR é um proteína composta de 839 aa’s, peptídeo sinal de 21 aminoácidos
contendo vários domínios funcionais
● Mais de 2.000 mutações descritas como causadoras de hf 85 a 90% dos casos
● Classe I - mutações nulas - afetam a região promotora do gene ou a região
codificando, o que resulta na total ausência de síntese do LDLR ou síntese de um
receptor não funcional
● Classe II - defeitos no processamento pós-tradução ou falha no transporte do LDLR
do retículo endoplasmático para o complexo de Golgi: menor expressão na
superfície celular. Vai ter menos receptores do que deveria
● Classe III - afeta o sítio de ligação, impede que o LDL se ligue de forma correta no
receptor, ineficiência de transporte ou no domínio que apresenta homologia
estrutural ao fator de crescimento epidérmico (EGF) presentes no LDLR
● Classe IV - LDL consegue se ligar ao receptor mas não é internalizado
eficientemente pelo mecanismo de endocitose via depressões revestidas com
clatrina
● Classe V - LDLR não é reciclado de volta para a superfície celular
● HF Heterozigótica - forma mais comum
● Valores de LDL-c considerados para o diagnóstico
○ Acima de 190 mg/dL adultos
○ Acima de 160 mg/dL crianças e adolescentes
● O diagnóstico é feito com os valores de LDL-c e histórico familiar de DAC precoce
(<55 anos para homens e <65 anos para mulheres)
● HF Monozigótica:
● Muito rara
● Apresentam sintomas cardiológicos antes dos 30 anos.
● Níveis elevados de LDL-c e aterosclerose presente na primeira infância
○ Pacientes com angina pectoris, infarto do miocárdio e morte súbita antes dos
30 anos de idade.
● Diagnóstico: confirmação genética de dois alelos mutantes nos genes LDLR, APOB,
PSCK9 ou no lócus do gene LDLRAP1; ou
○ LDL-c sem tratamento > 500 mg/dL ou LDL-c tratada > 300 mg/dL mais
algum dos seguintes critérios
● Xantomas cutâneos ou tendinosos antes dos 10 anos;
● Valores de LDL-c elevados consistente com HF heterozigótica em ambos os pais
Doenç� d� Gaucher
● Esfingolipidose
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● Deficiência da glicocerebrosidase: ocorre depósito do glicocerebrosídeo e infiltração
medular por células de gaucher
○ Esse acúmulo causa enfraquecimento dos ossos
● Hepatoesplenomegalia e alterações do SNC
● Os sinais e sintomas variam com o tipo
● O diagnóstico é dado pela análise enzimática de leucócitos
● Glucocerobrisídeo não é digerido nos lisossomos e se acumula nos macrófagos que
passam a ser chamados de células de gaucher.
● Como afeta a medula óssea, também há menos produção de eritrócitos, causando
anemia, diminuição das plaquetas/ glóbulos brancos
● Aspectos genéticos: doença causada por mutações no gene GBA (1q21)
● Codifica a enzima Beta-glucocerebrosidase, presente nos lisossomos
● Padrão de herança autossômico recessivo.
● Célula entra em apoptose.
● Tipos:
● Tipo 1 (não neuropático): não há envolvimento neuronal
○ A atividade da enzima residual é alta, forma mais comum.
○ O início do acometimento varia desde os 2 anos até a vida adulta
○ Os sintomas incluem: hepatoesplenomegalia, doenças ósseas, déficit de
crescimento, retardo puberal, equimose e pinguécula.
○ A radiografia mostra uma porção terminal dos ossos longos, alargada
(deformidade tipo frasco de Erlenmeyer) e cortical fina.
● Tipo 2 (lactente neuropático agudo): chamada neuropática aguda da criança, há
envolvimento neuronal e danos irreversíveis ao cérebro. Geralmente causa morte no
bebê antes dos 2 anos.
○ Forma mais rara, atividade enzimática residual baixa.
○ O início ocorre o lactente
○ Sinais e sintomas: deterioração neurológica progressiva (rigidez, convulsões)
● Tipo 3 (neuropática subaguda): intermediário, reduz as expectativas de vida para
menos de 50 anos.
○ Atividade enzimática e gravidade clínica, o início ocorre a qualquer momento
durante a infância
○ As manifestações variam com o subtipo
■ Demência progressiva e ataxia (IIIa)
■ Comprometimento ósseo e visceral (IIIb)
■ Paralisia supranuclear com opacidade da córnea (IIIc)
○ Adolescentes que sobrevivem podem viver por muitos anos.
● Tratamento: terapia de substituição enzimática usando o análogo imiglucerase.
● A terapêutica de redução de substrato usando miglustat disponibiliza uma segunda
linha de tratamento, ajuda a eliminar os glicocerebrosídeos.
● É importante que os doentes recebam tratamento antes do surgimento de sequelas
que não respondem a estas terapêuticas.
Deficiênci� d� lipas� ácid� lis�soma�
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● Doença autossômica recessiva rara
● Essa enzima quebra os lipídeos, catabolismo
○ Insulina inibe, glucagon estimula.
● Mutações no gene LIPA, no cromossomo 10: mais de 40 mutações com perda de
funções identificadas
● Acúmulo sistêmico lisossomal de ésteres de colesterol e TG
● Levam a hiperlipidemia e a hepatomegalia.
● Em lactentes, é rapidamente progressiva e fatal
○ Sintomas nas primeiras semanas de vida, raramente sobrevivendo mais de 6
meses e com uma média de idade de morte de 3,7 meses.
● Crianças e adultos: apresentam-se com dislipidemia (acúmulo de gorduras no
sangue), hepatomegalia, elevação de transaminases hepáticas e esteatose
microvesicular à biópsia.
● O acúmulo no fígado leva à elevação persistente de transaminases hepáticas
(marcador para lesões no fígado) e à progressão da fibrose e cirrose.
● O acúmulo no fígado: elevação persistente de transaminases hepáticas e a
progressão da fibrose e cirrose
● A idade do aparecimento dos sintomas e o ritmo de progressão varia de acordo com
o tipo de mutação e grau de atividade enzimática residual.
● Aspectos genéticos: causada por mutações no gene LIPA que codifica a enzima
lipase ácida lisossomal que hidrolisa ésteres de colesterol e triglicerídeos
● Deficiência de LAL resulta no acúmulo gradual desses lipídios no fígado, baço e
outros órgãos
● O fenótipo varia devido a quantidade de atividade residual.
● Tratamento:● As medidas de suporte incluem estatinas e colestiramina para colesterol
● Transplante de fígado para insuficiência hepática em estágio terminal
● Os pacientes devem seguir uma dieta pobre em colesterol e TAG
● A ressonância magnética para avaliar os volumes do fígado e do baço.
● A terapia de reposição enzimática com a enzima sebelipase alfa (autorizada na
europa e nos EUA) está disponível
○ Entretanto, a eficácia em longo prazo não foi determinada.
■ Em bebês com doença grave, a TRE melhora as taxas de
sobrevivência de 1 ano
■ Em pacientes com doença de início tardio, a TRE reduz os níveis de
alanina aminotransferase e o conteúdo de gordura do fígado e
melhora os parâmetros lipídicos.
● A anemia a trombocitopenia devem se tratadas com abordagens padrão
Deficiênci� d� MCAD
● Acil-CoA desidrogenase de cadeia média, deficiente, primeira enzima da
beta-oxidação.
● O paciente não consegue degradar o ácido graxo localizado no hepatócito para fazer
energia.
● Localizada na matriz mitocondrial
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● Manifestação dos sintomas nos primeiros 2 anos de vida: resposta ao jejum
prolongado ou infecções.
● Aspectos genéticos
● Gene ACADM
○ 1p31, mutações - K304E (G958A)
■ 80% são homozigotos, 18% heterozigotos, outros alelos raros.
● Padrão de herança autossômica recessiva
● Comum em caucasóides.
● Diagnóstico clínico
● Vômito, letargia, coma, morte.
● Hepatomegalia, doença hepática aguda
● 18% dos pacientes morrem durante a primeira crise se o diagnóstico não for
estabelecido.
● Diagnóstico laboratorial
● Perfil quantitativo de acilcarnitinas
● Ácidos graxos livres de cadeia média no sangue
● Atividade da enzima MCAD
● Teste genético, gene ACADM: mutações comuns e alelos raros
● Tratamento:
● Os TAG de cadeia média devem ser evitados, nenhuma outra restrição dietética
especial é necessária
● Diretrizes para o intervalo de tempo seguro entre as mamadas para bebês e
crianças
● O uso de suplementação de carnitina em baixas doses: pacientes que desenvolvem
um estado de carnitina baixa no sangue permanece controverso
● Durante infecções intercorrentes, um regime de emergência deve ser disponibilizado
● Atenção médica imediata é necessária em caso de descompensação.
● Bom prognóstico se iniciado antes do estabelecimento de uma crise
● Evitar jejum prolongado (mais de 12h) dieta pobre em gorduras
● Lactentes: alimentação frequente
● Adoçantes artificiais devem ser evitados
● Laudo médico atualizado para situações de emergência.
Doenç� d� Fabr�
● No ano de 2013, um estudo relatou a existência de 136 casos, número subestimado.
● Doença crônica, conduzindo a uma isquemia cardíaca, cerebrovascular e
principalmente renal
● Doença do metabolismo de glicoesfingolipídios causada por atividade lisossomal
deficiente ou ausente de alfa-galactosidase A.
● Lipídio + açúcar
● A atividade deficiente resulta em acúmulo de globotriaosilceramida (Gb3) dentro dos
lisossomos, que se rompem.
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● Aspectos genéticos
● Padrão de herança recessivo ligado ao X
● Mutações no gene GLA, mais de 370 mutações.
● Codifica a enzima alfa-galactosidase A
● Sintomas: dor e queimação nas mãos e pés, intolerância a atividades físicas,
manchas vermelhas na pele, cansaço, enjoo, vômito, dor na barriga, diarreia,
zumbido, surdez, tontura, córnea vercilata, insuficiência dos rins, problemas
cardíacos.
● Diagnóstico:
● para os homens é feito pela análise da atividade da enzima alfa-gal-A em amostras
de sangue
○ Se o ensaio revelar baixa atividade enzimática o paciente tem a doença, o
ideal é que a amostra de sangue seja encaminhada para teste de DNA
● PAra mulheres é necessário realizar o teste de DNA diretamente
● Níveis da enzima alfa-GAL podem ser baixos ou quase normais em mulheres.
● Tratamento
● Quando iniciado precocemente, possibilita uma vida melhor
● Terapia de reposição enzimática, feita por meio de uma infusão sanguínea
○ Fabrazyme, galafold, replagal.
● Abordagem multidisciplinar: alterações cardíacas e função renal
● Prognóstico
● Com a idade desenvolvem-se danos progressivos para os sistemas de órgãos vitais,
possivelmente levando à falência de órgãos
● O estágio final da doença renal e as complicações cardiovasculares ou
cérebro-vasculares com risco de vida limitam a esperança de vida de homens e
mulheres não tratados de 20 e 10 anos em relação à população geral.