4 - TRANSDUÇÃO DE SINAL DO GLUCAGON E ADRENALINA

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TRANSDUÇÃO DE SINAL DO GLUCAGON E ADRENALINA 
 
 
O Glucagon é um hormônio peptídico, constituído 
por 29 resíduos de aa. Primeiramente ele é 
sintetizado como pré-pró-glucagon, uma molécula 
com 160 resíduos de aa. Quando essa molécula 
entra no lúmem do Retículo Endoplasmático, é 
convertida a glucagon por meio de várias clivagens 
proteolíticas. 
 
 
 
 
 
 
 
O glucagon é sintetizado e secretado pelo pâncreas 
por um dos três conjuntos de células endócrinas 
das ilhotas de Langerhans, as células Alfa-
pancreáticas. Os principais estímulos para a 
liberação do glucagon são a Hipoglicemia e a baixa 
concentração de insulina no sangue. 
 
 
 
 
A baixa concentração de glicose sanguínea (valores 
menores ou iguais a 50mg%) podem afetar 
diretamente as células Alfa-pancreáticas ou 
indiretamente essas células a partir da estimulação 
do sistema nervoso autônomo simpático. 
O estresse pela hipoglicemia estimula 
Glicorreceptores hipotalâmicos desencadeando a 
resposta do sistema nervoso autônomo simpático. 
A medula adrenal e o pâncreas recebem enervação 
simpática que libera Noradrenalina. A 
Noradrenalina irá estimular a liberação de 
adrenalina pela medula adrenal e a liberação de 
glucagon pelas células Alfa-pancreáticas. 
A adrenalina pode, por sua vez, estimular a 
liberação de glucagon. Além disso o hipotálamo 
pode estimular a liberação de ACTH pela hipófise, o 
ACTH, por sua vez estimula a liberação de cortisol 
pelo córtex da adrenal, e esse Cortisol pode também afetar a liberação de Glucagon pelo pâncreas. 
 
O glucagon é liberado na HIPOGLICEMIA e sua ação 
é HIPERGLICEMIANTE, ou seja, ele vai estimular 
rotas metabólicas que vão manter a glicemia 
próxima aos níveis normais. 
Na tabela, temos o efeito do glucagon sobre a 
glicose sanguínea: 
No fígado, o glucagon irá aumentar a degradação 
do glicogênio, fornecendo glicose para a 
manutenção da glicemia, e ao mesmo tempo ele 
vai diminuir a síntese de glicogênio, assim, menos 
glicose será armazenada como glicogênio. No 
fígado também há uma redução da utilização de 
glicose como combustível energético, e ao mesmo 
tempo, haverá um aumento da produção de glicose a partir de compostos como aa, fornecendo assim glicose para a manutenção 
da glicemia. 
No tecido adiposo, haverá uma mobilização dos ácidos graxos, assim, menos glicose será utilizada como combustível pelo fígado e 
pelo músculo. No fígado também haverá um aumento da produção de corpos cetônicos, que são compostos energéticos, sendo 
assim uma fonte alternativa à glicose como fonte de energia para o cérebro. 
Essas ações do glucagon sobre essas rotas metabólicas vão se dar devido à atividade, ação dele, sobre as enzimas marcapasso 
dessas rotas metabólicas. 
 
 
 
A adrenalina e a noradrenalina são sintetizadas a 
partir do aminoácido Tirosina. A síntese de 
Noradrenalina ocorre nas fibras adrenérgicas e na 
medula adrenal. Na medula adrenal 80% da 
noradrenalina é metilada em adrenalina; A 
noradrenalina liberada pelos neurônios 
adrenérgicos funciona como neurotransmissor. A 
noradrenalina e a adrenalina liberadas pela 
medula adrenal funciona como hormônio. 
Noradrenalina também é conhecida como 
Norepinefrina e Adrenalina é conhecida também 
como Epinefrina. 
 
 
 
 
 
 
 
Situações em que há alguma ameaça que exige que 
o organismo produza energia extra para lutar ou 
fugir; 
 
Ela vai aumentar a degradação de glicogênio no 
fígado e a produção de glicose no fígado, 
colaborando com a manutenção da glicemia. Ela vai 
aumentar a degradação de glicogênio no músculo, 
fornecendo substrato energético para o músculo, 
ao mesmo tempo, existe uma redução da síntese 
de glicogênio. 
A adrenalina aumenta a glicólise no musculo, 
fazendo com que a glicose seja utilizada para a 
produção de ATP neste tecido. 
No tecido adiposo, ela promove a mobilização de 
ácidos graxos, que são uma fonte alternativa de 
combustível para o organismo. A adrenalina 
promove a secreção do glucagon e diminui a 
secreção de insulina, reforçando os efeitos metabólicos do glucagon na manutenção da glicemia. 
 
Os efeitos metabólicos da adrenalina são mediados pelos receptores do tipo Beta, sendo que os receptores do tipo Alfa-1 também 
podem mediar a degradação do glicogênio no fígado, no entanto, os receptores do tipo Beta são os principais mediadores. 
 
O glucagon e a adrenalina são moléculas hidrofílicas, por isso possuem receptores de membrana. 
O receptor para o glucagon e o receptor Beta-
adrenérgico para a adrenalina estão associados à 
proteína G. A proteína G é trimérica, ou seja, ela é 
formada por três subunidades: Gα, Gβ, Gϒ. Ela é 
um ligante de GTP e GDP, que são nucleotídeos da 
Guanina Trifosfato e Difosfato. Quando a proteína 
G está ligada ao GDP ela está inativa. Quando a 
proteína G está ligada ao GTP ela está ativa. A 
proteína G também possui atividade GTPásica, ou 
seja, ela é capaz de defosforilar o GTP em GDP. 
 
 
 
 
 
Existem vários tipos de proteína G. Os receptores 
para o Glucagon e os receptores Beta-adrenérgicos 
estão associados à proteína G do tipo Gs. A 
proteína Gs é aquela que quando ligada ao GTP 
estimula a enzima de membrana Adenilato ciclase 
a produzir o segundo mensageiro celular 
AMPcíclico (AMPc). 
 
 
 
 
 
 
O hormônio pode ser o glucagon ou a adrenalina. 
A proteína efetora vai realizar a síntese do 
segundo mensageiro AMPc. 
Todo sistema está em repouso, a adenilato 
ciclase está inativa e a proteína Gs também, já 
que ela está associada ao GDP. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Quando o hormônio se liga ao receptor, ocorre uma 
mudança conformacional no receptor 
(especialmente no domínio intracelular), afetando a 
interação do receptor com a proteína G. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 O receptor liga-se à proteína G, provocando uma 
mudança conformacional na subunidade Gsα, que 
vai trocar um GDP por um GTP ficando ativada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Uma vez ativada, a subunidade Gsα dissocia-se das 
subunidades Gβ e Gϒ. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Com o GTP ligado, a subunidade Gsα move-se pela 
membrana até encontrar a Adenilato-ciclase mais 
próxima, ativando-a. 
A adenilato-ciclase, uma vez ativada irá sintetizar 
o segundo mensageiro AMPc a partir de seu 
substrato ATP. 
 
 
 
 
 
 
 
A Adenilato-ciclase é uma proteína integral de membrana. O 
seu sítio ativo está na parte intracelular, e a ligação dessa 
enzima com a subunidade Gsα da proteína G estimula a enzima 
a produzir AMPc a partir do ATP. 
A adenilato-ciclase remove os dois fosfatos terminais da ATP, e 
promove a formação de mais uma ligação entre o fosfato e a 
Ribose, formando o AMPc, que tem função de segundo 
mensageiro celular. Então a adenilato-ciclase promove a 
elevação dos níveis citosólico de AMPc. 
 
 
 
 
 
 
O estímulo pela Gsα é auto limitante, essa 
subunidade assume, num determinado 
momento, uma atividade GTPásica, hidrolisando 
o GTP a GDP ficando assim inativa. Uma vez 
inativada ela se dissocia da adenilato-ciclase, 
inativando-a. A Gsα reassocia-se ao dímero Gβϒ, 
reestabelecendo a proteína trimérica, e todo o 
sistema volta ao repouso novamente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
A substituição de um GDP por um GTP e a 
atividade GTPásica da subunidade Gsα são 
moduladas por proteínas. Essas proteínas regulam 
a atividade da proteína G, determinando quanto 
tempo ela deverá ficar ativada ou não, mostrando 
a complexidade do processo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Função do AMPc 
O AMPc vai agir sobre a PKA. A PKA é uma enzima 
alostérica formada por duas subunidades 
regulatórias (R), contendo sítio alostéricos, e duas 
subunidades catalíticas (C), cada uma delas 
contendo sítio ativo. 
O complexo R é inativo, por ele possui, em cada 
subunidade regulatória, um domínio auto inibitório 
que bloqueia o sítio catalítico das subunidadescatalíticas. 
O AMPc é um ativador alostéricos da PKA. Quando o 
AMPc se liga às subunidades regulatórias, ele causa 
uma mudança conformacional afastando o domínio 
auto inibitório do sítio ativo das subunidades 
catalíticas, que se dissociam ficando ativadas, 
prontas para fosforilar os substratos intracelulares. 
 As subunidades catalíticas, uma vez dissociadas e 
ativadas, vai atuar sobre diferentes enzimas e proteínas 
alvo citoplasmáticas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O complexo inativo da PKA não está solto na célula. 
Existe uma família de proteínas chamadas de 
Proteínas de Ancoragem da Cinase A (AKAP) que 
funcionam como um arcabouço multivalente, 
mantendo a PKA próxima a uma região ou 
estruturas específicas da célula. A AKAP5 mantém a 
PKA junto da Adenilato-ciclase, junto ao receptor β-
adrenérgico e junto à fosfatase que defosforila as 
proteínas alvo, substratos da PKA. 
Isso é importante para agilizar a transdução de 
sinal e explica porquê sinais diferentes podem ser 
mediados por um único mensageiro celular. 
O único elemento que se dissocia desse arcabouço 
é a subunidade Catalítica da PKA quando essa 
estiver ativada. 
 
 
A adrenalina possui receptores β-adrenérgicos no fígado e no músculo, e o glucagon possui receptores no fígado. O glucagon e a 
adrenalina, por meio da ativação da proteína GS, ativam a Adenilato-ciclase, que vai produzir a partir do ATP o segundo 
mensageiro AMPc. O AMPc é um ativador alostérico da PKA. A PKA, mais especificamente a sua subunidade catalítica irá fosforilar 
e ativar a enzima fosforilase quinase. Esta enzima irá atuar sobre a enzima marcapasso da degradação do glicogênio, a glicogênio 
fosforilase. Ela será então Fosforilada e ativada pela fosforilase quinase. Desta forma, ocorrerá a degradação do glicogênio no 
fígado para a manutenção da glicemia e no músculo para fornecer glicose como combustível energético para as células 
musculares.