GEOVANA LEITE - SLIDE (1)

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SAÚDE MENTAL E MICROBIOMA: O EIXO INTESTINO 
– CÉREBRO 
 
 
 
 
@drageleite leiteg.arizona.edu
Dra. Geovana Leite 
Pesquisadora University of Arizona/ USA
Pós-Doc. Lab. Alimentos Fermentados Funcionais (FCF -USP)
Editora Chefe RBNSI (Plenitude Educação)
Doutorado em Ciências (EEFE-USP)
Mestre em Ciências (UNIFESP)
Bacharel em Ed. Física (UNIFESP)
Eixo Intestino-cérebro 
Pesquisadora – University of Arizona / USA
DRA: GEOVANA LEITE
13 ANOS DE EXPERIÊNCIA EM PESQUISA CLÍNICA 
ATLETAS
DOUTORA – ESCOLA DE EDUCAÇÃO FÍSICA 
E ESPORTE (USP) – SAÚDE INTESTINAL E ATLETAS
MESTRE – UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO 
(UNIFESP) – ATLETAS E COMPORTAMENTO
AUTORA DO LIVRO – MICROBIOTA INTESTINAL, 
NUTRIÇÃO E ATIVIDADE FÍSICA: DA DOENÇA 
A PERFORMANCE
CAPÍTULOS DE LIVROS – SAÚDE INTESTINAL, 
PROBIÓTICOS E EXERCÍCIO FÍSICO 
ARTIGOS CIENTÍFICOS – PUBLICAÇÕES 
INTERNACIONAIS – UTILIZAÇÃO DE 
PROBIÓTICOS PARA ATLETAS
Doutora - Lab. de Nutrição e Metabolismo 
(EEFE/USP)
Mestre em Ciências (UNIFESP)
Bacharel em Ed. Física (UNIFESP)
Função Microbiota 
• Proteção TGI
• Contribuição – estabelecimento barreira intestinal 
• Estímulo para regeneração epitelial
• Desenvolvimento SI / Maturação GALT
• Síntese e degradação de substâncias 
• Vitaminas, Enzimas; SCFA ; Hormônios
• Medicações; Nutrientes 
Comensais 
X 
Simbiontes 
X 
Patogênicas
Tolerantes ao O2
X
Anaeróbias
Gram Positivas
X 
Gram Negativas (LPS)Resende et al., (2019)
Permeabilidade 
Intestinal
TNF-α
IFN-ϒ
IL1-β
TLR-4
NF-κB
Gram Negativas (LPS)
Disbiose
DISBIOSE Obesidade
Diabetes
Síndrome do 
intestino irritado
Colite Ulcerativa Câncer
Doenças 
neurológicas
Doenças Auto 
imune Baixa Diversidade 
Gram-negativas 
Inflamação de baixo grau
↑ Permeabilidade 
Intestinal
Sanches et al., (2017)
Costantini et al., (2017)
Estresse oxidativo 
Endotoxemia
Autismo
Transtornos 
de 
Personalidade
Esquisofrenia Parkinson
Alzheimer Depressão Maior 
Doenças comportamentais 
Constituição do SI
Orgãos Linfoides **
IgA
Inicio dos Estudos ... MI X SI 
• Animais Germ Free
• Criados em ambiente estéril
• Livre
• Colonização única
• Espécies definidas 
Animais Germ Free
• SI Imaturo
• Diferença na morfologia intestinal
• Baixa produção Células Imunológicas (* T Cell)
• Menor quantidade IgA
Função Microbiota 
• Proteção TGI
• Contribuição – estabelecimento barreira intestinal 
• Estímulo para regeneração epitelial
• Desenvolvimento SI / Maturação GALT
• Síntese e degradação de substâncias 
• Vitaminas, Enzimas; SCFA ; Hormônios
• Medicações; Nutrientes 
Pediatric Allergy and Immunology, Volume: 25, Issue: 5, Pages: 428-438, First published: 05 June 2014, DOI: (10.1111/pai.12232) 
Maturação SI 
Tipos de Parto 
Cesária 
(Pele da Mãe) 
Staphylococcus, 
Corynebacterium
Propionibacterium
“atraso” 
Colonização 
Bacteroides
Bifidobacterium
Normal 
(Flora Vaginal) 
Lactobacillus,
Prevotella ou 
Sneathia
doi: 10.1016/j.arcmed.2017.11.007.
Aparecimento 
Bacteroides
Bifidobacterium
4 semanas
Não 
prematuros/parto 
normal
Diversidade*
Discrepância desaparece 6 (12) 
meses de idade 
MICROORGANISMOS (bactérias) estimulam maturação 
mucosa (imunidade inata)
Anticorpos (IgA)
Oligossacarideos
Fatores Anti-microbianos
Estimula crescimento de bactérias Ácido Lácticas 
(Bifidobacterium, Lactobacillus) previnem alergias 
doi: 10.1016/j.arcmed.2017.11.007.
Microbiota inicial diversa 
Estimula/ Treinamento Si Inato e adaptativo.
Produção de IgA Secretória 
MICROBIOTA DO LEITE 
AMAMENTAÇÃO 
(Hevia et al, 2015) 
HIPÓTESE DA HIGIENE 
MODULADORES
TRANSPLANTE
FECAL
ANTIBIÓTICOSPROBIÓTICOS 
Psicobióticos
ATIVIDADE 
FÍSICA ALIMENTAÇÃO
Ivan Pavlov (1173) digestion in dogs
“Let food be thy medicine and medicine be thy food.”
–Hippocrates of Kos (Hippokrátes ho Kṓos:
c. 460–c. 370 BCE)
“Você é aquilo que você come”
Comunicação bidirecional
ESTRESSE 
Refeição 
Vias viscerais 
aferentes
Hormônios
(células 
enteroclomoafins) 
Córtex
Giro cingulado 
Insula 
Eferentes
Musculatura lisa 
(motilidade intestinal)
Eixo intestino cérebro
Função 
digestiva
Saciedade 
Processos 
cognitivos
Efeitos 
psicológicos 
(Cryan et al, 2019)
(Cryan et al, 2019)
Neuromoduladores
Como a comunicação ocorre? 
1- Sistema Nervoso Autônomo 
2- Sistema Nervoso Entérico
MICROORGANISMOS 
Metabólitos 
Maior comunicação –> Nervo Vago 
(Cryan et al, 2019)
3- Sistema Imunológico
ht
tp
s:
//
do
i.o
rg
/1
0.
10
16
/j.
tr
sl.
20
16
.1
0.
00
2
Maior comunicação –> Nervo Vago 
Conecta mucosa intestinal – barreira hemato-
encefálica
Ativação é dependente dos sinalizadores químicos 
(PYY, GLP1, CCK) 
Produzido células enteroendócrinas
(1% - epitélio intestinal )
https://doi.org/10.1016/j.trsl.2016.10.002
doi.org/10.1016/j.trsl.2016.10.002
Metabólitos (SCFA) 
Induzir ações via nervo 
vago (ex: alteração da 
atividade das células 
enteroendrócrinas)
Passar via 
transportador para a 
circulação sanguínea
https://doi.org/10.1016/j.trsl.2016.10.002
Nervo Vago
Terminações nervosas Aferentes 
Musculatura
Hormonais 
Mucosa
Terminações nervosas eferentes 
Concentrações circulantes de citocinas
Reflexo - Ativação Macrófagos 
Redução controle parasimpático
↑ crescimento e translocação bacteriana
(Cryan et al, 2019)
Microbiota – Micróglia 
• Micróglia -> 5 a 12 % massa celular cérebro 
• Remodelação sináptica 
• ↑ sinalização e conectividade nas redes neurais 
MICROBIOTA DIVERSA É NECESSÁRIA PARA MATURAÇÃO E MANUTENÇÃO 
SAUDÁVEL DAS MICROGLIAS 
(Cryan et al, 2019)
Microbiota – Micróglia 
• Micróglia -> 5 a 12 % massa celular cérebro 
• Remodelação sináptica 
• ↑ sinalização e conectividade nas redes neurais 
MICROBIOTA DIVERSA É NECESSÁRIA PARA MATURAÇÃO E MANUTENÇÃO 
SAUDÁVEL DAS MICROGLIAS
Germ-free => Alteração maturação, ativação, diferenciação e morfologia das 
células da glia
(Cryan et al, 2019)
Doenças comportamentais 
↑ Permeabilidade 
Intestinal
DISBIOSE ENDOTOXEMIA 
Modular síntese de 
Neuropeptídeos
AMIGDALA 
TNF-α
IFN-ϒ
IL1-β
TLR-4
NF-κB
ALTERA 
FISIOLOGICAMENTE 
ATIVIDADE 
CEREBRAL 
Aumento atividade de áreas 
relacionadas ao controle 
emocional 
Ilustração da distribuição da microbiota intestinal ao longo do TGI. 
Donaldson, Lee, Mazmanian (2015)
Epitélio 
Intestinal Fezes
Superfície do
Epitélio Muco
Lúmen
Intestinal
DIV
ERS
IDA
DE E
 
CON
CEN
TRA
ÇÃO
Sekirov et al. (2010)
Substrato para 
fermentação 
pH
02
Substratos advindos da 
alimentação 
Subprodutos/ metabólitos
FERMENTAÇÃO
ÁCIDOS GRAXOS DE CADEIA CURTA
POLIFENOIS SULFITO DE HIDROGÊNIO
AMÔNIA
INDOL/ P- CRESOL ÁCIDOS BILIARES 
CHO PRÓTEÍNAS GORDURAS 
SUBSTRATO DE 
PREFERÊNCIA BACTÉRIAS 
INTESTINAIS 
CARBOIDRATOS 
(Resitant Carbohydrates )
ATIVIDADE PROTEOLÍTICA
(Proteases- melhor atividade PhNeutro)
Ácidos Graxos de Cadeia Curta (AGCC)
PRINCIPAIS: ACETATO, PROPIONATO, BUTIRATO
Acidos Graxos de cadeia ramificada
Isobutirado, 2-metil-butirato, Isovalerato, lactato, succinato
Bacteroídetes => Principais produtores de Acetato e Propionato 
Firmicutes => Principais produtores de Butirato
• Possuem receptores específicos 
• GPRs
• GPR41 (ou FFAR3), 
• GPR43 (ou FFAR2) 
• GPR109A (butirato)
ÁCIDOS GRAXOS DE CADEIA CURTA 
(AGCC)
AÇÃO LOCAL 
üAlteram Ph intestinal
üPromovem aumento da motilidade intestinal 
üSão utilizados como fonte de energia para 
algumas espécies de bactérias e enterócitos 
üAção anti-tumoral, anti-microbiana
ÁCIDOS GRAXOS DE CADEIA CURTA (AGCC)
I. Modular a inflamação sistêmica;
II. Antagonizar o estimulo inflamatório gerado 
por lipopolissacarídeo (LPS);
III. Melhorar a sensibilidade a ação da insulina; 
IV. Melhorar a capitação de glicose; 
V. Modular a comportamento alimentar -
incretinas (GLP-1; PYY); 
VI. Estimular lipólise; 
VII. Induzir termogênese.
ÁCIDOS GRAXOS DE 
CADEIA CURTA (AGCC)
BUTIRATO 
Firmicutes: Roseburia spp; Eubacterium rectale
Actinobacteria:Bifidobacterium spp; Collinsella aerofaciens
üPode atenuar o perfil inflamatório local e sistêmico
üEstimulando as células T regulatórias a produzir IL-10 
ü Atenua a resposta inflamatória induzida por LPS 
üJunções Paracelulares 
üAção anti-tumorogênica 
(LEE et al., 2017).
Ciclo do Ácido Tricarboxilico
Metabolismo de Gorduras 
BUTIRATO, ACETATO 
üAumento da captação, oxidação gordura
üDiminuição do acúmulo muscular de lipídeos 
üAumento de enzimas lipase, hidrolase (chaves 
para captação e oxidação de gordura) 
üDiminuição Acetil-CoA carboxilase – (síntese 
Malonil- CoA-> síntese de TAG)
Metabolismo de CHO
• SCFA
• Aumento da Captação de Glicose 
• Sensibilidade a ação da insulina
• Acetato, propionato 
• Também - vias independentes de insulina 
• Acetato 
• Aumento síntese de glicogênio muscular 
• Inibição glicólise – aumento glicose-6P
• Quantidade GLUT-4 membrana celular
SCFA 
Promove perfil muscular oxidativo
• Aumento do conteúdo mitocondrial
• Elevada capacidade Oxidativa
• Aumento expressão 
• Carnitiva Palmitoil-Transferase
• Citocromo C oxidaze I e IV
• Aumento fibras do Tipo I 
• Aumento expressão Tropinina Cabeça pesada 
(característica fibras oxidativas)
Estimula aumento 
IGF-1 sistêmico 
Musculatura 
esquelética 
estimula captação 
de glicose, 
metabolismo e 
síntese de 
glicogênio 
ACETATO POSSUI EFEITO VASODILATADOR 
Aumento da capacidade de entrega de 
nutrientes e remoção de metabólitos 
na musculatura 
Saiba o que voce quer ! 
E entao… faca escolhas 
inteligentes 
Acetilacao da cromoatina 
• Desacetilacao – Cromatina mais frouxa (transcricao 
genica/mutacao DNA) 
• Mantem acetilacao = Histona Acetil-Transferase 
(HAT)
• Removida = Histona Desacetilase (HDAC)
• Reducao atividade HAT activity, ocorre em 
muitas doencas neurodegenerativas
Butirato 
• Induz Resistencia ao estresse oxidative, aumenta acetilacao das histonas via 
(PGC1 alfa) 
• Na-Butirato/ Phenylbutyrate (analagos ao butiradto) 
• Reestabelecem acetilacao das histonas, previne morte neural a aumenta tempo de 
vida (animais)
• Nelhora aprendizado e memoria principalmente em casos de doencas associadas (demencia)
• Estes resultados vistos com Na- Butirato parecem estar relacionados a acetilacao 
das histonas e a habilidade de aumentar Fatoresd e Crescimento Neurotrofico 
(BDNF, GDNF, NGF…)
•
Quando falta ??
METABOLISMO 
Animais Germ-free = Reduzem 
producao de energia mitochondrial e 
a relacao NADH/NAD
Afinal por que TAO 
importante ??
TODAS as enzimas envolvidas naglicolises, 
gliconeogenese, TCA ciclo, metabolism dos 
Acidos Graxos e metabolism do gligogenio, 
sao ACETILADAS
Butirato e capaz de AUMENTAR a 
atividade mitochondrial a auxiliar 
em doencas cerebrais associadas a 
disfuncao mitochondrial
• DIETA RICA EM FIBRAS MELHORA A FUNCAO CEREBRAL 
• Criancas com alimentacao rica em fibras
• Melhor controle cognitive (e.g., multitasking, working memory and 
maintaining focus) comparado lower fiber diet children 
doi:10.1017/S0029665114001463
Ecossistemas 
Quando a quantidade de 
fibras advinda da dieta é 
baixa, as bactérias 
fermentam outros substratos 
como proteínas e gorduras, 
produzindo menor 
quantidade de SCFA o que 
não é benéficos a saúde 
MUCO
Metabolização das proteínas
1. A quantidade de Aminoácidos 
metabolizada pela microbiota é dada pela 
quantidade do substrato presente no lúmen 
intestinal 
2. A metabolização de grandes quantidade de 
proteína ocorre quando a disponibilidade 
de CHO (fibras) é baixa 
Metabolização das proteínas
Utilização das proteínas pela 
microbiota 
SCFA produzido
Altera função e estrutura da microbiota
Ocorre pH mais elevado 
(próximo ao neutro)
ALIMENTAÇÃO COM EXCESSO DE PROTEÍNA 
↑ FILO 
PROTEOBACTÉRIA
Clostridium, Desulfovibrio, 
Peptostreptococcus, 
Acidaminococcus, 
Veillonella, Propionibacterium, 
Bacillus, Bacteroides
Staphylococcus
↓ GÊNEROS 
FERMENTAM CHO
Bacteroides, Lactobacillus, 
Bifidobacterium, 
Prevotella, Ruminococcus, 
Roseburia,
Faecalibacterium
Przewłócka et al. (2020)
Nutrients
Manter microbiota saudável pode 
atrasar a chegada deste processo 
inflamatório
ESTILO DE VIDA 
MODULADORES POSITIVOS
Prática regular 
exercício físicoAlimentação
Dieta com quantidade proteica elevada altera a 
composição da microbiota 
Bifidobacterium
Roseburia
Eubacterium rectole
https://doi.org/10.1016/j.fochx.2021.100195 
https://doi.org/10.1016/j.fochx.2021.100195 
Metabolização Proteica
• Microbioma apresenta 2 estratégias para o catabolismo (quebra) 
proteica (aminoácidos)
• Desaminação -> Produzindo Acido Carboxilico +Amonia 
• Descarboxilação -> Amina + Dióxido de Carbono 
Amônia pode INIBIR o consumo mitocondrial de OXIGÊNIO e DIMINUI o consumo de SCFA pelas células Intestinais 
Desaminação é uma estratégia mais comum para o catabolismo dos 
aminoácidos pois uma grande concentração de SCFA podem ser produzidos 
neste processo 
Desaminação -> Acido Carboxilico +Amonia 
Metabolismo Intestinal do Triptofano 
AA encontrado no 
leite, ovo, brócolis, 
kiwi, frutos do mar, 
queijos, tomate, 
banana, peixe, 
chocolate, vinho 
B0AT1
B0AT1
B0AT1
B0AT1
Triptofano 
ABSORÇÃO 
Quebra de proteínas está associada ao aumento de ácidos graxos de cadeia
ramificada, fenol e indol, derivados de fermentação de aminoácidos e amônia.
Aminoácidos aromáticos ácidos como fenilalanina, tirosina e triptofano, podem ser
fermentados em metabólitos fenil-propanóides, ácido fenilacético, e ácido 4-
hidroxifenil-acético, que são abundantes nas fezes de humanos.
Bacteroides, Eubacterium hallii e Clostridium barlettii parecem ser os principais membros
da microbiota envolvidos nesses eventos.
•
KYNURENINE PATHWAY
~ 95% triptofano advindo da dieta é metabolizado nesta via
• “Clearence” acesso de triptofano
• Manutenção valores plasmáticos triptofano
• Manutenção valores Ácido Nicotínico
• Regulação funcionamento SNC
• Melhora função macrófagos 
Atividade Neural 
Ativação receptores
(NMDA)
Calcio intracelular 
Modula integridade Barreira 
Hematoencefálica
https://doi.org/10.1186/s13024-022-00548-6
Glutamato neuronal
Inibe recaptação glutamato -> Astrócitos
Inibe síntese 
Glutamato Sintetase
Enzima-> Metabolismo Glutamato nos 
Astrócitos
Via da QuinureninaVia da Quinurenina
Antagonista da ação de Glicina 
e Glutamato nos receptores 
NMDA
PROTEÇÃO CONTRA 
ÁCIDO QUINÓLICO
Elevadas quantidades de Acido 
Quinúrico induz HIPO função 
glutamatérgica
Distúrbios cognitivos 
https://doi.org/10.1186/s13024-022-00548-6
Via da Quinurenina
Antagonista da ação de Glicina 
e Glutamato nos receptores 
NMDA
No sistema nervoso entérico 
pode causar desregulação na 
motilidade intestinal 
Doenças Inflamatórias/ 
Autoimune
Ação da IDO 
Intermediário Via Qinurenina
Inibe formação Linf. Th17
Estimula diferenciação 
Lif. TReg
Infecções (Bacterianas, virais, 
parasitárias)
TNF-α
IFN-γ
Neurodegenerativa
Esclerose Multipla
Alzheimer
Artrite
Câncer
Alzheimer 
MATERIAL AVALIADO METABÓLITO VALORES 
PLASMA ÁCIDO QUINÓLICO (C) 192 / (AZ) 334 Nm
TRIPTOFANO (C)29.83/ (AZ) 22.09 Mm
ÁCIDO QUINÚRICO (C)30.94 / (AZ) 20.85 Nm
https://doi.org/10.1186/s13024-022-00548-6
SINDROME DO 
INTESTINO IRRITADO E
DOENÇAS MENTAIS 
SINDROME DO 
INTESTINO IRRITÁVEL E
DEPRESSÃO
1. Resposta inflamatória 
2. Resposta ao estresse
3. Permeabilidade intestinal
4. Alteração Metabolismo Triptofano 
RAZÃO = QUINURENINA/TRIPTOFANO
Marcador Resposta Inflamatória 
Triptofano 
NAD 
ACEPTOR ÍONS H+
PRECURSOR DA PRODUÇÃO DE 
Bactérias 
Fermentação 
Ocorre pela via do 
Ácido Quinúrico
Serotonina
Aprendizado
Bem-estar/Satisfação
Memória
Consolidação da Memória
Memória de longo Prazo
DEPRESSÃO
ALZHEIMER
Serotonina
MICROBIOTA INTESTINAL REGULA A DISPONIBILIDADE DE TRIPTOFANO PARA A PRODUÇÃO DE SEROTONINA
1. Serotonina produzida no intestino em condições normais (saúde) não ultrapassa a barreira hematoencefálica
2.Triptofano consegue acessar o sistema nervoso central por meio de proteínas carreadoras 
Serotonina
INTESTINO
• REGULA MOTILIDADE 
• Função secretória
• Estocada na células enterocromafins
Serotonina x Doenças 
Doenças Mentais Doenças Intestinais 
REGULADORES 
Triptofano Hidroxilase IDO 
TRIPTOFANO
VIA QUINURENINA SEROTONINA 
Enzimas 
Estado 
Inflamatório 
Serotonina
• Akkermansia muciniphila, pode aumentar a producao de serotonina do 
hipocampo
• Microbiota regula o metabolism de triptofano envolvido na producao 
de serotonina
Candida albicans 
• Ativa TLR2(158),
• TLR2 ativo – Modificar o Sistema serotoninergico Intestinal, 
diminuendo a expressao de SERT
SCFAs IMPORTATES PARA A MANUTENCAO DA INTEGRIDADE DA 
BARREIRA HEMATOENCEFALICA
Indol
COMPOSTOS
AhR Ligants
Fator de transcrição 
altamente expresso nas 
células do SI, altamente 
associado ao envelhecimento 
e declínio cognitivo 
INDICAN 
Indol Indol– Sulfeto
INDICAN
Excreção 
urinária 
Triptofano 
INDOL- SULFETO
• Produzido pelo fígado a partir do Indol e ação
• Citocromo P450 
• CYP2E1 e SULT
• Age estimulando produção de ROS, citocinas pró-inflamatórias, 
peroxidação lipídica
• Visto aumentado em pacientes Renais Crônicos 
• Induz fibrose tubular-intersticial
• Esclerose glomerular
• Disfunção vascular e estresse oxidativo nas células endoteliais 
Metabolismos do Triptofano e doenças 
intestinais
• Valores séricos de Triptofano são baixos nas Doenças Inflamatórias 
intestinais (Ex. Doença de Crohn )
• Valores fecais elevados 
Dieta elevada em 
proteína leva a 
hiperprodução de 
INDOL
Metabolismos do Triptofano e doenças 
intestinais
• IDO elevada
• Razão kinurenina/triptofano elevada
• Sindrome do intestino irritável 
• Aumento nas [ ] Quinurenina
• Serevidade correlacionada com a razão kinurenina/triptofano
• Alteração da função serotoninérgica 
Metabólito urinário 
da serotonina 
Metabolizado pela 
microbiota 
Formação estrutura 
contendo Anel FENOL
Endurance
Atividade eixo HPA
Hormônios contra regulatórios 
Oxidação de Glicose e AG
Uso estoques de Glicogênio
Fosforilação Oxidativa
Biogênese Mitocondrial
Reequilíbrio eletrolítico 
Temperatura Corporal
Produção de ROS e RONS
Estado inflamatório transitório
Atividade sistema Imunológico 
Hipóxia gastrointestinal 
MICROBIOMA 
CONTROLE DA ATIVIDADE 
MITOCONDRIAL 
ü Modificação Produção de energia
ü Produção de ROS
ü Fatores inflamatórios
ü Fatores de transcrição envolvidos 
na biogênese mitocondrial 
INFECÇÃO ALTERA 
ATIVIDADE 
MITOCONDRIAL
PATOBIONTES 
Fusobacterium, Veillonella, 
Atopobium parvulum
Controlam atividade 
mitocondrial a favor da 
infecção 
↑ Sulfito de Hidrogênio/ 
NO
METABÓLITOS BACTÉRIAS 
COMENSAIS 
SCFA/ Ácidos biliares 
INFLUÊNCIA POSITIVA
Produção de energia
Biogênese Mitocondrial
Balanço Redox
Cascata Inflamatória 
(atenuação)
Eubacterium hallii; Anaerostipes
Usar Produtos glicólise 
(Lactato)
Capacidade 
SCFA Gerando
SCFA AÇÃO ANTIOXIDANTE 
P-Cresol
Fermentação excessiva de AATirosina 
P-Cresol 
P-Cresol – Sulfeto Excreção Morte celular
Estresse Oxidativo
Comprometimento 
mitocondrial
Ruptura vascular
Resistência a Insulina PERMEABILIDADE 
Induz lesão DNA 
P-Cresol
Hepatotoxicidade 
•Inibe respiração 
mitocondrial 
Aumenta 
permeabilidade 
endotelial
Doenças 
Cardiovasculares
Ação 
imunossupressora
Induz agregação 
plaquetária
Ação potencial de 
ação e produção 
de NTs (SNC) 
P-CRESOL
• Considerado marcador de 
doença renal crônica
Sinaliza
• Inflamação crônica 
• Induz apoptose
• Disfunção na barreira 
endotelial 
P- Cresol x Autismo
https://doi.org/10.3390/ijms221810052
Crianças com o espectro 
apresentam 
enriquecimento de 
espécies de Clostridium
Autismo 
Bifidobacterium
Akkermansia
Prevotella
Bactéria acido láctica 
papel regulatório 
Degradadora de muco e 
produtora de SCFA
Presente em dietas ricas 
em fibras 
Autismo 
Autismo 
Um dos sintomas mais frequentes, sintomas gastrintestinais (23-70%)
 - Dor abdominal
 -Constipacao
 - Diarreia
 - Flatulencia
Fisiopatologia 
Ligada a ao metabolism do AA aromaticos que sao induzidas por 
alteracoes na MI
Fisiopatologia 
Ligada a ao metabolism do AA aromaticos que sao induzidas por 
alteracoes na MI
Indole-derivatives, 
• which are essential in maintaining neurological homeostasis
• increased levels of tryptophan and its derived metabolites in 
urinary excretion
• and their decreased levels in plasma are associated with a high
• rate of ASD development (155, 156).
• children affected
• by autism present with decreased concentration in 
Akkermansia,
• Bacteroides, Bifidobacterium, and Parabacteroides 
communities,
• and increased concentration in Faecalibacterium community
• from total detected microorganisms compared to controls (142).
• abnormal level of SCFAs (e.g., propionate) produced by 
commensal bacteria that
• accumulated in the brain is correlated with autistic symptoms in
• mice models and children diagnosed with ASD
Concentrações 
aumentadas nas fezes de 
crianças autistas de 
Tirosina, Triptofano e 
Fenilalanina
Perda de efetividade de 
detoxificação via sulfatação de 
compostos pelo fígado 
COMPROMETIMENTO 
üHormônios
üNTs
Glutamina
GABA
GLUTAMATO 
GLUTATIONA 
BALANÇO REDOX 
COMPROMETIDO 
AUTISMO
DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL
P-Cresol
Altera 
DOPAMINA
NOARADRENALINA 
Dopamina B-HidroxilaseInibe 
Principal enzima que converte 
Dopamina em noradrenalina 
Altera [ ] Dopamina 
em regiões específicas 
do cérebro 
Núcleo Accumbens; 
Caldado, Putamen, 
Amigdala 
A alteração do sistema dopaminérgico pode estar ligado ao desenvolvimento do autismo em relação ao 
comportamento estereotipado, hiperatividade e ansiedade 
P-cresol-sulfate
AUMENTADO EM DOENÇAS NEUROLÓGICAS 
ü Parkinson 
ü Induz estresse oxidativo 
ü Acesso ao SNC -> Neuroinflamação
Doença renal crônica 
• Metabolismo da uréia alterado 
• Aumento de úreia plasmática
• Aumento da excreção intestinal de uréia
• Alteração ph intestinal
• Alteração ecologia microbiota 
• Aumento da produção
Indoxil Sulfeto 
P-cresol sulfeto
Fenil-acetil-glutamina
Progressão da Doença 
Induzindo lesão renal, 
fibrose e inflamação 
Indoxil Sulfeto 
P-cresol sulfeto
Fenil-acetil-glutamina
Associados com Doença 
Renal Crônica e Doenças 
Cardiovasclares
Fenil-acetil-glutamina
Fator de risco independente 
para evento cardiovascular 
Ex: Infarto agudo do 
miocárdio 
Contribui para ativação 
plaquetária, aumento de 
trombose 
Ácidos Biliares (AB)
• Alteração no metabolismo intestinal dos ácidos biliares 
• Carcinoma de Fígado
• Aumento da produção de ácidos biliares secundários pela microbiota
• Câncer colorretal
• Alzheimer 
• Ácido Deoxicólico aumentado (AB 2º)
• AB 1º diminuído 
• AB 1º efeito neuroprotetor
L- carnitina
Crolina
Processada 
pela microbiota 
TMA 
(trimetilamina)
TMAO
(n- oxido de trimetilamina)
Figado
Promove 
aterosclerose
Trombose 
https://doi.org/10.1038/ s41575-018-0061-2
Fosfatidilcolina
Lecitina
L- carnitina
Crolina
Elevada quantidade de gordura
TMAO
CORRELAÇÃO POSITIVA
• Tamanho da placa aterosclerótica
• Rompimento de placa 
• Placa coronariana
• Efeito pró-trombótico 
• Contribuir para remodelação ventricular 
observada na parada cardíaca 
• Aumento do Risco para eventos 
cardiovasculares
ü Infarto do miocárdio
ü Parada cardíaca
ü Morte
FATOR DE RISCO INDEPENDENTE
PCR
Lipoproteínas 
Triglicerides
DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.309715
Facilita formação de 
Célula espumosa
Diminui transporte 
reverso de colesterol
Estimula agregação 
plaquetária/ trombose 
TMAO
Metabólito produzido de maneira DEPENDENTE da microbiota (TMA) a 
partir da Carnitina e/ou Colina 
• Doenças Cardiovasculares
• Obesidade, Diabetes
• Síndrome metabólica
• Doença Renal Crônica
• Doenças Neurodegenerativas (Alzheimer)
• Declínio Cognitivo
TMAO
• Neuronal senescência• Estresse oxidativo 
• Disfunção mitocondrial
• Inibição ativação MTOR 
• Estimular os astrocitos
• Neuroinflamação
• Declínio função cognitiva 
• Memória**
GENES 
PROTEOLÍTICOS 
GENES 
SACAROLITICOS
E
PRODUTORES DE SCFA
PATOBINOTES
BACTÉRIAS
GRAM-NEGATIVAS 
Diversidade da Microbiota 
Permeabilidade
Intestinal 
Bactérias 
Promotoras de Saúde 
INFLAMMAGING
Estado de aerobiose Estimula Bactérias aeróbias facultativas 
Manutenção ambiente 
inflamatório 
Produção de espécies 
reativas de O2
Inativa bactérias 
anaeróbias (ex: 
Firmicutes)
Aumento de 
Patobiontes
Impedem crescimento 
simbiontes
Parkinson 
• the patients with PD had a 77.6% lower percentage of
• Prevotellaceae compared to control patients’ microbiome and
• abundance of Enterobacteriaceae (191).
• microbiota and TLR4 signaling are key players in Parkinson’s disease, 
one of the most important degenerative brain pathologies
• the lack of TLR4 in the CNS leads to an increase in the central 5-HT 
level, suggesting the critical regulatory role of TLR4, not only in the 
GI tract but also in the central serotonergic system
Alzheimer 
• Clinical data referring to gut dysbiosis in AD revealed that increased abundance of pro-inflammatory 
gut microbiota taxon Escherichia/Shigella and decreased abundance of anti-inflammatory 
Eubacteriumrectale were possibly associated with a peripheral inflammatory state in elderly patients 
with cognitive impairment and brain amyloidosis (202). Gut microbiota alterations were also 
observed in fecal samples from age- and sexmatched individuals through genus-wide differences in 
bacterial
• abundance, namely, decreased Firmicutes and Bifidobacterium
• and increased Bacteroides in the microbiota of participants
• with AD (203). Interestingly, some associations are related to
• the Gram-negative bacteria’s outer membrane and are formed
• because of LPS and AD pathology. According to Zhan et al.
• (204), LPS promotes the formation of amyloid-like plaques in the
• rat brain, and further research on the human brain suggests the
• possibility that LPS in combination with other factors could cause
• AD neuropathology.
Dementia 
• A study conducted by Saji et al. (214) has demonstrated
• the relationship between gut microbiome-associated metabolites
• and dementia. In their study, fecal samples from two groups of
• patients were investigated; the group without dementia included
• 82 individuals and the group of patients with dementia included
• 25 individuals. The results show that the concentration of
• metabolites such as phenol, p-cresol, indole, and ammonia
• was higher in demented patients than in control individuals.
• Fecal ammonia was associated with the presence of dementia,
• because it represents a higher risk factor for cognitive impairment
• and AD (214).
D-arabiditol
• Produzido por Espécies de 
Candida
• C. albicans, C. parapsilosis, 
and C. tropicalis.
FUNGO 
• A high fat diet (HFD), composed
• predominantly of saturated and/or trans fats, seems to modify 
the
• microbiota by over-representation of lipopolysaccharide (LPS)-
• expressing bacteria, leading to elevated levels of LPS in the
• systemic circulation and pro-inflammatory state of the host,
• and reduced synaptic plasticity (15–17).
• Antibiotic treatments
• unbalance gut microbial diversity; for instance, Firmicutes and
• Actinobacteria classes are quickly replaced by Proteobacteria
• and Bacteroidetes, an aspect correlated with a decreased level
• of SCFAs in the colon, which is further associated with
• neurological and brain dysfunctions
• Some
• broad-spectrum antibiotics (e.g., metronidazole, penicillins,
• macrolides, sulfonamides, cephalosporins, and quinolones) that
• are administered for both gastrointestinal and other types
• of infections cross the blood-brain barrier and penetrate, to
• some extent, in brain tissues favoring neurological deterioration
• Moreover, in terms of mental health, clinical studies reveal
• that gut microbiota alterations triggered by antibiotic use are
• closely connected with decreased hippocampal neurogenesis,
• memory retention, and object recognition impairment
Add function slide
• IS development (mucosal
• and systemic), water and fat absorption and distribution,
• xenobiotic metabolism, and biosynthesis of vitamin K and 
SCFAs
• gene expression among individuals (65, 66).
• Bacterial cluster responses to the animal-based diet showed an
• increased abundance of bile-tolerant microorganisms (Alistipes,
• Bilophila, and Bacteroides) and decreased levels of Firmicutes that 
metabolize dietary plant polysaccharides (Roseburia,
• Eubacteriumrectale, and Ruminococcusbromii). Fermentable
• dietary fiber, prebiotics, and probiotic-based diets contribute
• to the proliferation of SCFA-producing bacteria, which might
• influence gut-brain communication and brain function directly
• or indirectly through immune, endocrine, vagal, and other
• humoral pathways (58).
• Gastrointestinal motility disorders act
• through abnormalities of the neurenteric system, which causes
• delayed or fast transit
• Information from periphery receptors in the intestinal
• tract is transferred to the CNS by neural pathways, to the
• hypothalamus especially
• The hypothalamus is part
• of the limbic system, besides the amygdala, medial thalamus,
• and anterior cingulate cortex, which is responsible for “brainbody
• interaction.” The limbic system’s primary functions are
• represented by monitoring and responding to internal and
• external factors (pain, fear, anger, curiosity, lethargy) and
• by processing social signals of emotion (posture and facial
• expression) (60).
Nervo Vago 
• also acts synergistically with several neurotransmitters (e.g.,
• oxyntomodulin, cholecystokinin, ghrelin) released from the ENS
• and controls food intake and appetite (71, 72). The vagus
• nerve also has immunomodulatory properties and plays an
• essential role in gastrointestinal and psychiatric disorders (e.g.,
• depression, posttraumatic stress disorder, anxiety) (73–75). The
• vagal functional mechanism began with activation and regulation
• of the HPA generating corticotropin-releasing-hormone (CRH),
• which coordinates the organism’s adapting stress reaction and
• physiological homeostasis (76).
• Enterochromaffin cells, as part of
• enteroendocrine and neuroendocrine cells, are one of the most
• important influencers of bidirectional brain-gut communication.
• Behind the innervation produced by the vagus nerve on
• enterochromaffin-cell signaling to neuronal circuits, response to
• pain, background emotions, and immune-response modulation
• can seriously be changed. In the case of germ-free animal
• studies, it was observed that microbial colonization of the
• intestine induces normalization of HPA response, supporting
• the idea of the existence of a critical time interval that allows
https://doi.org/10.1016/j.jad.2019.04.043
Um dos maiores indicadores 
biológicos de DEPRESSÃO 
MAIOR e ANSIEDADE é a 
hiperativação ou 
desregulação da atividade do 
EIXO HPA
ESTIMULADO POR CITOCINAS
PRÓ-INFLAMATÓRIAS 
(Cryan et al, 2019)
ü Diminuição integridade e função da barreira 
ü Afeta de forma negativa a barreira 
hematoencefálica
IMPORTANTE COMPONENTE DO SISTEMA 
IMUNOLÓGICO QUE CONTRIBUI PARA O 
PROCESSO DE NEUROINFLAMAÇÃO SÃO AS 
CÉLULAS DA GLIA “ 
SUGERE-SE QUE O ESTRESSE CAUSE 
MODIFICAÇÕES NA MICROBIOTA INICIALMENTE E 
QUE APÓS ISSO OCORRAM AS MUDANÇAS 
GASTROINTESTINAIS E A NÍVEL DE SNC NA 
SÍNDROME 
ESTRESSE CRÔNICO ALTERA MICROBIOTA 
Depressao 
• as multiple antidepressant medications
• exhibit antimicrobial activity on representative strains of the
• human gut microbiota, especially on Akkermansia muciniphila,
• Bifidobacterium animalis, and Bacteroides fragilis (95, 96).
• Microbiome alteration may
• be one of the primary triggers of peripheral immune response
• disruption in patients with depression (88).
• to the efficacy ofdrugs used to treat MDD; at the same time,
• some antimicrobials have neuroprotective and antidepressant
• effects.
• study by Jiang et al. (105) found that comparing
• the intestinal dysbiosis between MDD patients and healthy
• controls resulted in significant differences in the three main levels
• of phyla like increased Proteobacteria and Bacteroidetes, and
• decreased Firmicutes percentage. Additionally, Bacteroides level
• was significantly decreased in patients with MDD. Moreover,
• species of Alistipes genera and Enterobacteriaceae phylum were
• higher, which was also associated with several metabolic diseases
• (105).
Anxiety 
• In anxiety situations, amygdala malfunction (HPS axis)
• is a characteristic trait that has the same vulnerability to
• environmental challenges as gut microbiota throughout a 
lifetime
• (115). Both amygdala and microbiota dysfunctions intersect with
• the onset of several psychiatric diseases (43).
Ansiedade • Gastrointestinal• tract inflammation instigates the liberation 
of pro-inflammatory
• cytokines, and increase in tumor necrosis 
factor-alpha (TNF-
• a) and interleukin 6 (IL-6) cytokines is 
linked directly with
• anxiety-like manifestations (101).
• serotonin has an
• essential role in gastrointestinal 
performance and gut-brain axis
• connection, and it has an important 
role as a neurotransmitter
• in cognition and mood. By perturbation 
of serotonin production
• (generated mainly in the digestive 
tract), mood and anxiety
• disorders can be triggered (66).
• microbiota-derived SCFAs regulate intestinal serotonergic system, 
both individually and in combination, modulating the function and 
expression of SERT and the 5-HT1A, 5-HT2B, and 5-HT7 receptors 
expression.
• Our data highlight the role of gut microbiota in the modulation of 
intestinal homeostasis and suggest microbiome modulation as a 
potential therapeutic treatment for intestinal pathologies and 
neuropsychiatric disorders involving serotonin.
INFLAMAÇÃO LOCAL 
AUMENTO DA 
PERMEABILIDADE INTESTINAL 
(LPS)
INFLAMAÇÃO SISTÊMICA 
NEUROINFLAMAÇÃO
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