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Disciplina Química Farmacêutica Prof.ª Vanessa Otelo PENICILINAS • QUIMIOTERÁPICOS: compostos usados no tratamento de doenças infecciosas e câncer (organismos ou células invasoras patogênicas). Origem sintética • ANTIBIÓTICOS: produtos de organismos vivos ou derivados semi- sintéticos • ANTIBACTERIANOS: compostos usados no tratamento de infecções bacterianas. Origem sintética, semi-sintética ou de organismos vivos Definições Como deve ser o planejamento de um quimioterápico? • Antibacteriano ideal: elevado parasitropismo e baixo (ou nenhum) organotropismo EXPLORAR AS DIFERENÇAS: Como deve ser o planejamento de um quimioterápico? • Citológicas e morfológicas (anatômicas, organelas) • Sistemas enzimáticos • Isoenzimas • Sistemas de transporte • Diferenças no ribossomo USO INSDISCRIMINADO - Doses inadequadas - Falta de critério no uso Resistência Organismo resistente ao antibiótico antibiótico Bactérias susceptíveis e resistentes ao antibiótico Na presença do antibiótico as bactérias susceptíveis morrem e as resistentes sobrevivem Proliferação das cepas de bactérias resistentes causadoras de infecção Causas ✓Mutações não “induzidas” por fármacos ✓Transferência genética Resistência TRANSDUÇÃO CONJUGAÇÃO TRANSFORMAÇÃO Resistência Mecanismos bioquímicos 1. Ação enzimática; 2. Modificação do alvo; 3. Alteração permeabilidade; 4. ↑ enzima; 5. ↑ concentração de metabólito; 6. Alteração rota sintética. Resistência Mecanismos bioquímicos 1. Ação enzimática; 2. Modificação do alvo; 3. Alteração permeabilidade; 4. ↑ enzima; 5. ↑ concentração de metabólito; 6. Alteração rota sintética. Classificação com conforme a potência Mecanismo de ação Antibacterianos Parede celular - lactâmicos Vancomicina Síntese de DNA/RNA Fluorquinolonas Rifamicina Síntese de folato Trimetoprima Sulfonamida Membrana celular Daptomicina Síntese de proteínas Linezolida Tetraciclina Macrolídeos Aminoglicosídeos H NO NH C O R H S CO2H H Me Me .. representação 3D N S C H 3 C H 3 N H O H H H C O 2 H O C H 2 Penicilina G ✓Amplo espectro ✓Baixa toxicidade ✓Não pode ser administrada VO ✓Sensível β-lactamase Penicilinas Parede celular: protege a bactéria do meio externo (pH, temperatura, pressão osmótica) Penicilinas Gram positivas Gram negativas -lactamase Bactérias Peptideoglicano NAM (ácido N-acetil murâmico) NAG (N-acetilglicosamida) A enzima responsável pela ligação cruzada chama-se TRANSPEPTIDASE Penicilinas Mecanismo de ação Penicilinas N S O O OH N H H H R O 1,48 1,38 1,25 1,40 1,52 1,17 1,40 H N H O O OH N H R O 1,32 1,24 1,47 1,53 1,24 1,32 1,53 penicilina D-Ala-D-Ala Peptide Chain D-Ala D-Ala CO2H OH Pept ide Chain Gly H OH Peptide Chain Peptide Chain D-Ala GlyPeptide Chain O D-Ala OH Pept ide Chain Gly Blocked H2O Blocked HCR O CO2H NH O Me Me N S S HN O O Me Me NH CO2H C O R H S HN O O Me Me NH CO2H C O R H Blocked Irreversibly blocked H Mecanismo normal Mecanismo de ação da penicilina Penicilinas Penicilinas Relação estrutura - atividade H NO NH C O R H S CO2H H Me Me .. N S C H 3 C H 3 N H O H H H C O 2 H O C H 2 Penicilina G ✓Amplo espectro ✓Baixa toxicidade ✓Não pode ser administrada VO ✓Sensível a β-lactamase ✓Gram +: produzem β-lactamase no ambiente externo, ao redor da bactéria, atuando, portanto, antes da penicilina entrar na célula ✓ Gram -: permanece no espaço periplasmático entre membranas. Resultado: maior incidência de resistência ao antibiótico Penicilinas β-lactamase INATIVAÇÃO PELA AÇÃO DE -LACTAMASE A abertura do anel β-lactâmico anula o efeito antibiótico Grupo volumoso lactamase meticilina nafcilina temocilina Penicilinas Análogos de penicilinas: RESISTENTES À β-LACTAMASE Análogos de penicilinas: MEIO ÁCIDO ✓Anel de quatro membros ligado a anel de cinco membros = TENSÃO → facilmente aberto em meio ácido ✓ Carbonila do anel β-lactâmico: REATIVA ✓ Grupo acila pode participar do mecanismo de abertura do anel H2O H N S Me Me H N H H CO2H O C O R Alívio a tensão do anél C H N HO2C CO2H HH Me MeS HN O R Ácido ou enzima N S Me Me H N H H CO2H O C HO O R Amida terciária C O R NR2 Menor reatividade R C R N O R Impossível manter a tensão N S Me Me CO2H O X Anel -Lactâmico N S O H Me Me CO2H H+ C N O S N H R O H N S O N O R -H+ R O N O S HN Resolução do problema ✓ Grupos retiradores de elétrons: reduzem a tendência da carbonila atuar como nucleófilo Exemplos de penicilinas resistentes ao MEIO ÁCIDO N S O OHO N H O O N S O OHO N H O NH 2 N S O OHO N H O OH NH 2 fenoximetilpenicilina (penicilina V) ampicilina amoxicilina biodisponibilidade 50-90% N S O OHO N H O O N S O OHO N H O NH 2 N S O OHO N H O OH NH 2 fenoximetilpenicilina (penicilina V) ampicilina amoxicilina biodisponibilidade 50-90% ampicilina fenoximetilpenicilina (penicilina V) amoxicilina Diminui a nucleofilicidade N S O OHO N H O O N N S O OHO N H O O O meticilina N S O OHO N H O O nafcilina N S O OHO N H O O N Cl N S O OHO N H O O N Cl Cl oxacilina cloxacilina dicloxacilina PENICILINAS RESISTENTES À β-LACTAMASE E AO MEIO ÁCIDO N S O OHO N H O O N N S O OHO N H O O O meticilina N S O OHO N H O O nafcilina N S O OHO N H O O N Cl N S O OHO N H O O N Cl Cl oxacilina cloxacilina dicloxacilina PENICILINAS RESISTENTES À β-LACTAMASE grupo isoxazolil oxacilina cloxacilina dicloxacilina Esquema de membrana/parede de bactéria Gram-negativa membrana citoplasmática fosfolipídeos peptidoglicano lipoproteína porção mais externa da membrana proteínaproteína porina lipídeo A O polissacarídeo lipopolissacarídeo (LPS) aumento de hidrossolubilidade da molécula difusão por porinas da parede cadeia lateral com grupamentos hidrofílicos Análogos de penicilinas: AMPLO ESPECTRO Aminopenicilinas Carboxipenicilinas Ureidopenicilinas carbenicilina carfecilina indanil carbenicilina ticarcilina azlocilina mezlocilina piperacilina ampicilina amoxacilina Análogos de penicilinas: AMPLO ESPECTRO • BARREIRO, E. 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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁGICAS https://doi.org/10.46311/2318-0579.30.eUJ988 Slide 1: PENICILINAS Slide 2 Slide 3 Slide 4 Slide 5 Slide 6 Slide 7 Slide 8 Slide 9 Slide 10 Slide 11 Slide 12 Slide 13 Slide 14 Slide 15 Slide 16 Slide 17 Slide 18 Slide 19 Slide 20 Slide 21 Slide 22 Slide 23 Slide 24 Slide 25 Slide 26
