FARMACOLOGIA DO SISTEMA CIRCULATÓRIO E SUAS APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS sava

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FARMACOLOGIA DO SISTEMA CIRCULATÓRIO E SUAS APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS.
CONTEÚDO VIRTUAL
MÓDULO 1
Descrever a farmacologia dos antianginosos e antilipêmicos
DOENÇA CARDÍACA CORONARIANA
A doença cardíaca coronariana (DCC) é uma patologia muito comum, sendo uma das principais causas de morte em todo o mundo. É provocada por acúmulos de gordura nas artérias, progredindo para isquemia miocárdica (figura 1). O objetivo farmacoterapêutico é diminuir os níveis de colesterol e melhorar do quadro isquêmico do paciente.
A seguir, vamos estudar os fármacos antianginosos e antilipêmicos que atuam no tratamento dessa patologia.
FÁRMACOS ANTIANGINOSOS E ANTILIPÊMICOS
FISIOPATOLOGIA DA DOENÇA CARDÍACA CORONARIANA E DA ANGINA
A doença cardíaca coronariana é a principal causa de mortes no mundo; está relacionada a altos níveis de colesterol e triglicerídeos na corrente sanguínea do indivíduo (hiperlipidemia).
A hiperlipidemia leva a importantes doenças que acometem o sistema cardiovascular, como, por exemplo, a angina, que se apresenta como principal sintoma da cardiopatia isquêmica. A angina se caracteriza por dor torácica provocada pelo acúmulo de metabólitos decorrentes da isquemia miocárdica (figura 2).
Na isquemia cardíaca há um desequilíbrio entre suprimento de nutrientes e oxigênio no coração. Isso ocorre pelo aumento da demanda de oxigênio, pela diminuição do suprimento ou por ambos. Tal desequilíbrio é causado pela formação de placas ateromatosas que diminuem o fluxo sanguíneo nos grandes vasos.
A DCC está relacionada ao aumento dos níveis do LDL-C (lipoproteína de baixa densidade colesterol, ou “mau” colesterol) e de triglicerídeos, e com a diminuição dos níveis de HDL-C (lipoproteína de alta densidade colesterol, ou “bom” colesterol).
Algumas outras comorbidades entram na lista de fatores de risco para DCC, incluindo fumo, hipertensão, obesidade e diabetes.
O estilo de vida do indivíduo também contribui muito para o aumento dos níveis de colesterol, como, por exemplo, ingestão de dieta rica em gorduras saturadas e sedentarismo.
ATENÇÃO
Em muitos casos, mudanças adequadas no estilo de vida, associadas ao tratamento farmacológico, podem reduzir de 30 a 40% a mortalidade por DCC.
A angina é causada pela obstrução dos grandes vasos cardíacos por uma placa de ateroma 
Existem três padrões diferentes de angina:
1) Angina típica, clássica, estável ou induzida por esforço.
2) Angina instável.
3) Angina de Prinzmetal, variante, vasoespástica ou de repouso.
Vamos ver as características de cada um desses padrões:
ANGINA TÍPICA
É a forma mais comum de angina, geralmente caracterizada por uma sensação de pressão no peito, de curta duração. Alguns episódios isquêmicos podem se apresentar de modo atípico, sendo mais comuns em mulheres, pacientes diabéticos e idosos. Nesses episódios, o paciente apresenta, por exemplo, extrema fadiga, náusea ou diaforese; outros podem não estar associados com quaisquer sintomas (angina silenciosa). É uma patologia causada pela redução do fluxo de sangue na artéria coronária devido à obstrução produzida por placas ateromatosas (placas de gordura), causando aterosclerose.
Devido à obstrução fixa, o suprimento de sangue não consegue aumentar e o coração se torna vulnerável à isquemia quando há aumento da demanda, como aquela produzida durante atividade física, excitação emocional ou qualquer outra causa que aumente a carga de trabalho cardíaco. Quando o padrão da dor torácica e a intensidade do esforço necessário para iniciar as dores torácicas não variam durante um tempo, a angina é denominada angina estável.
ANGINA INSTÁVEL
Trata-se da situação que se encontra entre a angina estável e o infarto do miocárdio. Na angina instável, a dor torácica ocorre com maior frequência, duração e intensidade e pode ser desencadeada ao se fazer um pequeno esforço. A angina instável é uma forma de síndrome coronariana aguda e exige hospitalização e tratamento mais agressivo para prevenir a progressão para infarto do miocárdio e morte.
ANGINA VARIANTE DE PRINZMETAL
É um padrão incomum de angina que ocorre em repouso e resulta de espasmo da artéria coronária. Os sintomas são causados pela diminuição do fluxo sanguíneo ao músculo cardíaco pelo espasmo da artéria coronária. Embora os indivíduos com essa forma de angina possam apresentar aterosclerose coronariana significativa, os ataques de angina não são relacionados com atividade física, frequência cardíaca ou pressão arterial.
A síndrome coronariana aguda é uma emergência médica que acontece quando a placa aterosclerótica se rompe, causando trombose parcial ou completa de uma artéria coronária (figura 8). Se o trombo obstrui a maior parte do vaso e se a oclusão não é combatida, pode ocorrer necrose do músculo cardíaco.
ESPASMO
Contração involuntária, podendo ser dolorosa ou não.
Neste módulo vamos aprender sobre os fármacos utilizados no tratamento da angina e das hiperlipidemias.
ESTRATÉGIA FARMACOLÓGICA PARA A ANGINA
Existem três classes farmacológicas comumente usadas em pacientes com angina estável:
NITROVASODILATADORES (NITRATOS ORGÂNICOS)
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES Β-ADRENÉRGICOS
ANTAGONISTAS DOS CANAIS DE CA2+
Elas servem para melhorar o equilíbrio do fornecimento e a demanda de oxigênio do miocárdio, aumentando o fornecimento ao dilatar a vasculatura coronariana e/ou reduzindo a demanda ao diminuir o trabalho cardíaco.
Já o principal objetivo terapêutico na angina instável é aumentar o fluxo sanguíneo do miocárdio, e para isso são utilizados agentes antiplaquetários e heparina, para reduzir o risco de trombose intracoronariana. Na angina variante de Prinzmetal, o principal objetivo terapêutico é evitar o vasoespasmo coronariano.
A seguir, veremos as classes farmacológicas utilizadas no tratamento da angina estável.
NITRATOS ORGÂNICOS
A primeira classe de fármacos para o tratamento da angina é composta pelos nitratos orgânicos, que exercem seu efeito terapêutico principal promovendo vasodilatação, diminuindo a pré-carga e reduzindo a demanda de oxigênio do miocárdio, seguida pelo alívio dos sintomas.
Os nitratos orgânicos são pró-fármacos que servem como fonte do vasodilatador óxido nítrico (NO) e, por isso, são também denominados nitrovasodilatadores.
Esses fármacos relaxam o músculo liso vascular por sua conversão intracelular em íons nitrito e, então, a óxido nítrico, que ativa a guanilatociclase e aumenta o monofosfato cíclico de guanosina (GMPc). O GMPc aumentado reduz a fosforilação das cadeias leves de miosina e diminui a concentração de Ca2+ no citosol, resultando em relaxamento do músculo liso vascular. Nitratos como a nitroglicerina causam dilatação das veias grandes, o que reduz a pré-carga e, assim, reduz o trabalho do coração. Eles são eficazes nos três tipos de angina.
Todos os indivíduos que sofrem de angina devem sempre ter nitroglicerina à disposição, caso tenham algum ataque súbito. A nitroglicerina (figura 9) é o fármaco de escolha para crises de angina provocadas por estresse emocional ou exercício. Os nitratos apresentam diferenças farmacocinéticas entre si. Enquanto o início de ação da nitroglicerina é de cerca de 1 minuto, o do mononitrato de isossorbida é de 30 minutos.
A nitroglicerina sofre intensa biotransformação de primeira passagem no fígado. E para evitar esse evento, ela geralmente é administrada por via sublingual ou transdérmica. O mononitrato de isossorbida é estável no fígado, não sofrendo biotransformação hepática; assim, apresenta maior biodisponibilidade e duração de ação à sua estabilidade diante da hidrólise hepática.
O efeito adverso mais comum dessa classe de fármacos é a cefaleia; pode ser intensa, mas geralmente diminui no decorrer do início do tratamento. Episódios transitórios de tontura, fraqueza e outras manifestações associadas à hipotensão postural, podem surgir e até progredir para perda de consciência em certas ocasiões. A combinação de sildenafila e outros inibidores da enzima fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), como os nitratos orgânicos, por vezes causa hipotensão extrema. Os inibidores de PDE5 exibemuma interação significativa e potencialmente perigosa com os nitratos orgânicos. Na presença desses fármacos, os nitratos aumentam o GMPc e podem produzir notáveis reduções da pressão arterial. Devido à toxicidade dessa classe de fármacos, os inibidores da PDE5 não devem ser prescritos a pacientes que utilizam qualquer forma de nitrato orgânico.
ANTAGONISTAS DOS CANAIS DE Ca2+
A segunda classe farmacológica utilizada no tratamento da angina é constituída pelos fármacos antagonistas de canais de Ca2+. Já sabemos que o cálcio é essencial para deflagrar o processo de contração muscular. Assim, os canais de Ca2+ sensíveis à voltagem promovem o influxo de Ca2+ extracelular nos miócitos musculares lisos e cardíacos, e nas células do nodo sinoatrial (SA) e do nodo atrioventricular (AV), em resposta à despolarização elétrica.
Os antagonistas dos canais de Ca2+ inibem a função dos canais de Ca2+, e no músculo liso vascular essa ação resulta em relaxamento muscular e vasodilatação (figura 10). Portanto, todos os bloqueadores dos canais de cálcio são vasodilatadores arteriolares que causam diminuição do tônus dos músculos lisos e da resistência vascular. No tratamento da angina causada por esforço, os bloqueadores dos canais de cálcio diminuem o consumo de oxigênio pelo miocárdio, reduzindo a resistência vascular e diminuindo, assim, a pós-carga. Sua eficácia na angina vasoespástica deve-se ao relaxamento das artérias coronárias.
Os antagonistas do canal de Ca2+ usados no tratamento da angina são: verapamil, diltiazem, nifedipino, anlodipino, felodipino, isradipino, nicardipino, o nisoldipino e o nimodipino (figuras 11, 12 e 13).
Os antagonistas dos canais de Ca2+ apresentam efeitos adversos, como hipotensão arterial, cefaleia, vermelhidão, tontura, edema periférico, refluxo gastroesofágico, constipação, retenção urinária e elevações das enzimas hepáticas.
ANTAGONISTAS β-ADRENÉRGICOS
A terceira classe utilizada no tratamento da angina é composta pelos antagonistas do receptor β-adrenérgico, sendo representada pelos fármacos bisoprolol, timolol, metoprolol, atenolol e propanolol. Esses fármacos são muito eficazes na redução da gravidade e da frequência dos ataques de angina por esforço e na melhora da sobrevida de pacientes que tiveram um infarto do miocárdio. Isso acontece principalmente porque reduzem o consumo de oxigênio pelo miocárdio em repouso e durante o esforço, tornando-se muito eficientes na redução dos episódios recorrentes de isquemia e do risco de progressão para infarto do miocárdio. Os antagonistas do receptor β-adrenérgico são recomendados como tratamento antianginoso inicial em todos os pacientes com angina vasoespástica, na qual os β-bloqueadores são ineficazes e podem até mesmo agravar os sintomas.
RANOLAZINA
Um fármaco descoberto mais recentemente, com ação terapêutica para o tratamento da angina, é a ranolazina. Ela atua inibindo a corrente de Na+ tardia que facilita a entrada de Ca2+ por meio do trocador Na+-Ca2 (NCX).
A resultante da redução da concentração intracelular de Ca2+ reduz a contratilidade e o trabalho do coração. A ranolazina tem atividades antianginosa e antiarrítmica, pois a inibição da INa tardia reduz a sobrecarga intracelular de sódio e cálcio, melhorando, assim, a disfunção diastólica. É indicada para o tratamento da angina crônica e pode ser usada sozinha ou em associação com outros tratamentos tradicionais, mas ela é muito mais recomendada para pacientes em quem falharam outros tratamentos antianginosos.
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DAS HIPERLIPIDEMIAS
Como já sabemos, a DCC está intimamente relacionada ao aumento dos níveis de colesterol e triglicerídeos. Sendo assim, vamos entender melhor sobre a farmacologia dos antilipêmicos, fármacos que reduzem a hipercolesterolemia e a hipertrigliceridemia.
As lipoproteínas são macromoléculas esféricas formadas por lipídeos e proteínas, clinicamente importantes para a produção das placas de ateroma. A principal lipoproteína que causa aterogenicidade é a lipoproteína de densidade baixa colesterol (LDL-C), seguida da lipoproteína de densidade muito baixa colesterol (VLDL-C), quilomícrons e lipoproteína de alta densidade (HDL-C) (figura 14). O principal objetivo da terapia antilipêmica é a redução de LDL-C com consequente diminuição do colesterol.
VASOESPASMO
Contração involuntária de vasos sanguíneos.
PRÉ-CARGA
Volume de sangue que volta ao ventrículo.
Os principais fatores de risco para DCC são elevação do LDL, níveis reduzidos de HDL, tabagismo, hipertensão, diabetes mellitus tipo 2, idade avançada e história familiar de eventos prematuros de coronariopatia. Dietas ricas em gordura saturada (animal) e em colesterol aumentam os níveis de colesterol, e mudanças no estilo de vida e nos hábitos alimentares podem reduzir os níveis dessa substância; por exemplo, implementação do hábito de realizar exercícios físicos e ingestão de uma dieta mais balanceada, com menos gordura.
Infelizmente, a maioria dos pacientes não consegue obter reduções significativas no LDL-C apenas com mudanças no estilo de vida, sendo necessária a introdução do tratamento farmacológico. E a classe farmacológica geralmente utilizada como primeira escolha no tratamento da hipercoleterolemia é a dos inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, as estatinas.
Mas o que são as estatinas?
Os inibidores da HMG-CoA redutase, as estatinas, diminuem os níveis elevados de LDL-C, levando à redução significativa de eventos coronarianos e de possível morte por DCC. Eles são considerados fármacos de primeira escolha para o tratamento das hiperlipidemias. Conseguem estabilizar as placas de ateroma, inibir a formação de trombos, melhorar a função coronariana. Além disso, apresentam atividade anti-inflamatória.
· LOVASTATINA
· SINVASTATINA
· PRAVASTATINA
· FLUVASTATINA
· ATORVASTATINA
· ROSUVASTATINA
· PITAVASTATINA
As estatinas agem como inibidores competitivos da HMG-CoA redutase, enzima que catalisa uma importante etapa inicial na biossíntese do colesterol. Assim, inibindo a síntese do colesterol, seu estoque intracelular se esgota e leva a célula a produzir mais receptores específicos de LDL-C, que podem ligar o LDL-C circulante e internalizá-lo.
Dessa forma, o colesterol no plasma diminui por redução da síntese e aumento do seu catabolismo. Mais potentes, também reduzem os níveis de triglicerídeos em função do aumento dos níveis de VLDL, e aumentam os níveis de HDL.
ATENÇÃO
O uso de estatinas pode acarretar hepatotoxicidade pelo aumento dos níveis das enzimas hepáticas. Outros efeitos adversos que podem ocorrer são miopatia e rabdomiólise.
MIOPATIA
Desordem muscular restrita ao músculo, sem ter acometimento no nervo periférico. O principal sintoma em todos os tipos de miopatia é fraqueza muscular.
RABDOMIÓLISE
Síndrome caracterizada por uma destruição das fibras musculares esqueléticas, que resulta na liberação de elitrólitos (sódio, fosfatos, uratos), mioglobina, aspartato aminitransferase (TGP) e creatinoquinase.
Já no tratamento da hipertrigliceridemia, as mudanças do estilo de vida e dos hábitos alimentares são muito eficientes, mas quando a terapia farmacológica se faz necessária, a niacina e os derivados do ácido fíbrico são os mais eficazes na redução dos triglicerídeos. A redução dos triglicerídeos é um benefício secundário das estatinas, cujo benefício primário é a redução do LDL-C.
Passaremos agora para a apresentação dos fármacos utilizados no tratamento das hipercolesterolemias.
SEQUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES
Outra classe farmacológica para o tratamento das hiperlipidemias são os sequestradores de ácidos biliares, representados pelos fármacos colestiramina, colesevelam e colestipol. Uma característica é que esses fármacos não são absorvidos no intestino e são mais utilizados como segunda escolha para o tratamento quando a terapia com as estatinas não é eficaz o suficiente na redução dos níveis de LDL-C, e podem aumentar os níveis de HDL em 4 a 5%.
Os sequestradores de ácidos biliares são resinas que realizam trocas de ânions e se ligamaos ácidos e sais biliares com carga negativa no lúmen intestinal. O complexo ácido biliar/resina é excretado nas fezes, diminuindo, assim, a concentração de ácido biliar. Isso estimula os hepatócitos a aumentar a conversão de colesterol em ácidos biliares, componentes essenciais da bile. Consequentemente, diminui a concentração de colesterol intracelular, o que ativa maior captação hepática de colesterol contendo partículas LDL-C, levando a uma redução do LDL-C plasmático.
ATENÇÃO
Os principais efeitos adversos dessa classe farmacológica são: constipação, náuseas e flatulência, além da possibilidade de comprometer a absorção das vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K). Outro fato importante que acontece quando esses fármacos são administrados é que o aumento na produção dos ácidos biliares induzido pelas resinas é acompanhado de aumento na síntese hepática de triglicerídeos, o que pode ser prejudicial para os pacientes com hipertrigliceridemia significativa.
NIACINA
A niacina é uma vitamina do complexo B hidrossolúvel, e seus efeitos na redução dos níveis de colesterol exigem doses mais altas do que aquelas necessárias para seus efeitos de vitamina. Ela tem a capacidade de reduzir o LDL-C entre 10 e 20% e é o fármaco mais eficaz para aumentar HDL-C. Ela também diminui os triglicerídeos em 20 a 35%. No transporte de ácidos graxos livres para o fígado e a síntese hepática de triglicerídeos. Ela também diminui os triglicerídeos em 20 a 35% e parece atuar no transporte de ácidos graxos livres para o fígado, limitando a síntese hepática de triglicerídeos.
Como a niacina trabalha no fígado?
No fígado, ela inibe a síntese e a esterificação dos ácidos graxos, promovendo seu efeito de redução da síntese dos triglicerídeos, o que diminui a síntese hepática de VLDL-C, reduzindo os níveis de LDL-C.
A niacina pode causar intenso rubor cutâneo e prurido, além de náuseas e dor abdominal.
DERIVADOS DO ÁCIDO FÍBRICO
Os fibratos – derivados do ácido fíbrico – constituem a lista de classes farmacológicas utilizadas para o tratamendo da hiperlipidemia e são compostos pelos fármacos clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, genfibrozila e ciprofibrato.
VOCÊ SABIA
Uma curiosidade é que os mecanismos de ação pelos quais esses fármacos reduzem os níveis de lipoproteínas e aumentam os níveis de HDL ainda são desconhecidos. Acredita-se que sua interação com os receptores ativados pelo proliferado peroxissômico (PPAR) regula a transcrição gênica, diminuindo, assim, os níveis de triglicerídeos.
Os efeitos adversos mais comuns desses fármacos são os distúrbios do trato gastrointestinal. Eles não devem ser usados nem por gestantes nem por crianças.
INIBIDORES DA ABSORÇÃO DO COLESTEROL
Essa classe farmacológica usada na terapia das hiperlipidemias é composta pela ezetimiba, que, como o nome sugere, inibe seletivamente a absorção de colesterol, diminuindo sua oferta e reduzindo a hipercolesterolemia. Por reduzir o LDL-C em aproximadamente 17%, a ezetimiba é utilizada como terapia adjuvante ao tratamento, geralmente conjugada com as estatinas. A ezetimiba não produz efeitos adversos específicos, mas, em casos raros, provoca reações alérgicas.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. Que medicação deve ser prescrita a todos os pacientes anginosos para tratar um ataque agudo de angina? (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016)
a) Dinitrato de isossorbida
b) Adesivo de nitroglicerina
c) Comprimido ou nebulização sublingual com nitroglicerina
d) Ranolazina
e) Propanolol
2. Qual dos seguintes fármacos reduz a síntese de colesterol, inibindo a enzima HMG-CoA redutase? (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016)
a) Fenofibrato
b) Niacina
c) Colestiramina
d) Lovastatina
e) Genfibrozila
MÓDULO 2
Classificar a farmacologia dos antiarrítmicos
ARRITMIAS
Arritmias são caracterizadas como descompassos nas batidas do coração; elas podem evoluir, provocando até a morte do paciente. Essa condição clínica precisa ser monitorada e tratada corretamente para que o risco de morte não ocorra. E é aí que os fármacos antiarrítmicos entram como terapia, agindo nas causas dessas batidas fora de ritmo e, como consequência, melhorando a qualidade de vida do paciente.
ANTIARRÍTMICOS
Como falamos anteriormente, as doenças cardiovasculares constituem atualmente uma das principais causas de óbitos no mundo. E esse número tão grande de óbitos poderia diminuir se fossem realizados a detecção e o monitoramento prévio das arritmias geradas por essas doenças a partir do eletrocardiograma. As arritmias cardíacas constituem qualquer modificação do ritmo cardíaco provocada por distúrbios na formação e/ou na condução do estímulo.
Esses distúrbios são comuns e podem causar sérios riscos à vida. Apresentam-se na forma de manifestações clínicas assintomáticas, até fatais.
O coração contém células especializadas que apresentam automaticidade, despolarizando-se e repolarizando-se na ausência de estímulo externo, aproximadamente 60 vezes por minuto, para formar os potenciais de ação cardíacos. Essas células, chamadas de “marca-passo”, são diferentes das outras células cardíacas devido a essa despolarização espontânea lenta durante a diástole (fase 4 do potencial de ação), causada por uma corrente positiva de íons sódio (Na+) e cálcio (Ca2+) para dentro do cardiomiócito.
Podemos dividir as causas das arritmias em dois grandes grupos:
Automaticidade anormal: o nó sinoatrial (SA) é quem dita o ritmo cardíaco, por ter a maior velocidade de despolarização de fase 4. Por isso, apresenta maior frequência de descargas em comparação às que ocorrem em outras células marca-passo. A maioria dos fármacos antiarrítmicos suprime a automaticidade, bloqueando os canais de Na+ ou Ca2+, reduzindo a proporção desses íons em relação ao K+. Isso diminui a inclinação da despolarização da fase 4 (diastólica) e/ou aumenta o limiar de descargas para uma voltagem menos negativa, diminuindo a frequência dos impulsos elétricos.
Anormalidades na condução de impulso: os impulsos das células marca-passo normalmente são conduzidos por vias que se bifurcam para ativar toda a superfície ventricular. Se ocorre o bloqueio de algum lado dessa via, em função de alguma lesão cardíaca, ou por prolongamento do período refratário, pode ocorrer o que chamamos de reentrada, que consiste numa via de condução anormal do impulso elétrico. A reentrada é a causa mais comum das arritmias e pode ocorrer em qualquer nível do sistema de condução cardíaca. Essa via de curto-circuito resulta em reexcitação do músculo ventricular, causando contração prematura ou arritmia ventricular sustentada. Os antiarrítmicos impedem a reentrada, reduzindo a velocidade de condução (fármacos da classe I) e/ou aumentando o período refratário (fármacos da classe III). Dessa forma, convertem o bloqueio unidirecional em bloqueio bidirecional.
Assim, já sabendo como ocorrem as arritmias, vamos agora conhecer como os fármacos usados para o seu tratamento atuam e quem são eles.
MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS
Os fármacos antiarrítmicos atuam modificando a geração e a condução do impulso elétrico cardíaco, e causam diversos efeitos nos pacientes. Por exemplo, um fármaco pode ser considerado antiarrítmico por suprimir o mecanismo de iniciação ou por alterar o circuito reentrante. Em outros casos, eles podem eliminar o fator iniciador, mas, apesar disso, promover a reentrada, atuando como pró-arrítmico.
A descarga das células marca-passo é determinada por quatro eventos:
(1) REDUÇÃO DA INCLINAÇÃO DA FASE 4;
(2) AUMENTO DO POTENCIAL LIMIAR;
(3) AUMENTO DO POTENCIAL DIASTÓLICO MÁXIMO; E
(4) AUMENTO DA DURAÇÃO DO POTENCIAL DE AÇÃO.
Os fármacos antiarrítmicos podem tornar os ritmos cardíacos mais lentos, alterando qualquer um desses quatro determinantes. E esse efeito é alcançado pelo bloqueio dos canais de Na+, pelo bloqueio dos efeitos autônomos simpáticos no coração, pelo prolongamento do período refratário efetivo e pelo bloqueio dos canais de Ca2+.
Infelizmente, alguns antiarrítmicos apresentam ações pró-arrítmicas, ou seja, causam arritmias. É o que chamamos de arritmiascausadas por fármacos. A inibição dos canais de K+ alarga o potencial de ação e pode, assim, prolongar o intervalo QT (figuras 4 e 5). Se o prolongamento do intervalo QT for muito grande, o paciente pode chegar a óbito. Por isso os efeitos dos fármacos antiarrítmicos devem sempre ser comparados com o potencial de efeitos adversos graves ou interações com outros fármacos.
FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS
Os fármacos antiarrítmicos agrupam-se em quatro classes:
· AÇÃO DE CLASSE I É O BLOQUEIO DO CANAL DE NA+.
· AÇÃO DA CLASSE II É SIMPATICOLÍTICA.
· AÇÃO DE CLASSE III BLOQUEIA O COMPONENTE RÁPIDO DA CORRENTE DE K+ RETIFICADORA TARDIA, IKR.
· AÇÃO DE CLASSE IV É O BLOQUEIO DA CORRENTE DE CA2+ CARDÍACA.
Apesar dessas classificações, um fármaco pode apresentar ações de mais de uma classe; por exemplo, a amiodarona tem sua ação em todas as quatro classes.
ANTIARRÍTMICOS DE CLASSE I – BLOQUEADORES DO CANAL DE NA+
Os fármacos que bloqueiam os canais de Na+ são classificados como fármacos antiarrítmicos de classe I. Ao bloquearem os canais de Na+, eles reduzem a corrente INa do potencial de ação cardíaco. Eles formam o grupo mais antigo de fármacos antiarrítmicos e, ainda sim, são bastante empregados.
CLASSE IA
Essa classe de fármacos é formada por bloqueadores de canais de Na+, como a procainamida, a quinidina e a disopiramida. Veremos agora como ocorrem seus mecanismos de ação e usos terapêuticos.
PROCAINAMIDA
A procainamida bloqueia os canais de Na+, prolonga a duração do potencial de ação, lentifica a elevação do potencial de ação e a condução, e prolonga a duração do QRS no ECG. É utilizada no tratamento da maioria das arritmias atriais e ventriculares, porém, muitos médicos tentam evitar a terapia prolongada por sua capacidade de causar efeitos relacionados ao lúpus.
Esse fármaco pode causar prolongamento excessivo do potencial de ação, prolongamento do intervalo QT, indução da arritmia e síncope.
QUINIDINA
A quinidina apresenta ações muito similares às da procainamida. Ela se liga aos canais de sódio abertos e inativados, impedindo o influxo de Na+; assim, lentifica a elevação do potencial de ação e a condução, e prolonga a duração do QRS do ECG. Também possui uma leve ação bloqueadora α-adrenérgica e anticolinérgica.
DISOSPIRAMIDA
A disospiramida apresenta efeitos semelhantes aos dos outros fármacos da classe IA. Não traz nenhuma atividade α-bloqueadora e mostra uma boa atividade antimuscarínica. Esse fármaco é muito utilizado no tratamento das arritmias ventriculares.
CLASSE IB
Essa classe de fármacos é composta pela lidocaína e pela mexiletina. Elas se associam e se dissociam rapidamente dos canais de sódio quando a célula está despolarizada ou disparando rapidamente, sendo muito eficazes no tratamento das arritmias ventriculares.
Além de bloquear o canal de sódio, a lidocaína e a mexiletina encurtam a repolarização de fase 3 e diminuem a duração do potencial de ação.
LIDOCAÍNA
A lidocaína apresenta baixa incidência de toxicidade e grande eficácia no tratamento das arritmias associadas ao infarto agudo do miocárdio, e sua via de administração é apenas a intravenosa. Seus efeitos adversos apresentados são parestesias, tremores, náuseas de origem central, vertigem, distúrbios auditivos, turvação da fala e convulsões. É o fármaco de escolha para o término da taquicardia ventricular e para a prevenção da fibrilação ventricular depois da cardioversão no quadro de isquemia aguda.
MEXILETINA
A mexiletina é usada para o tratamento crônico das arritmias ventriculares. Sua ação é semelhante à da lidocaína e apresenta tremor, visão turva, letargia e náuseas como efeitos colaterais. Diferente da lidocaína, a mexiletina é administrada por via oral.
CLASSE IC
A classe IC de fármacos antiarrítmicos tem como principal mecanismo de ação a lenta dissociação dos canais de Na+ em repouso e, como constituintes, os fármacos flecainida e propafenona.
FLECAINIDA
A flecainida é um bloqueador potente dos canais de Na+ e K+, causando redução acentuada da velocidade de condução do potencial de ação em todo o tecido cardíaco. Embora esse fármaco bloqueie canais de K+, a flecainida não prolonga o potencial de ação ou intervalo QT. Tem boa atuação nas arritmias supraventriculares.
PROPAFENONA
A propafenona mostra algumas semelhanças estruturais com o propanolol e, como a flecainida, retarda a condução em todo o tecido cardíaco, mas não bloqueia os canais de potássio. É usada para o tratamento das arritmias supraventriculares e seus efeitos colaterais são o paladar metálico e a constipação.
ANTAGONISTAS Β-ADRENÉRGICOS – CLASSE II
Os fármacos da fase II são β-antagonistas adrenérgicos ou também chamados de β-bloqueadores, por terem ação na redução da despolarização de fase 4 do potencial de ação. Com essa propriedade farmacológica, eles se tornam muito úteis no tratamento de taquiarritmias causadas por aumento da atividade simpática. Os fármacos pertencentes a essa classe são propranolol, metoprolol e esmolol.
Os fármacos da classe II têm propriedades antiarrítmicas por meio de sua ação bloqueadora do β receptor adrenérgico. Alguns desses fármacos demonstram seletividade aos receptores β1 cardíacos e assim reduzem o broncoespasmo. Não são fármacos de escolha, mas são amplamente utilizados no tratamento das arritmias cardíacas.
BLOQUEADORES DO CANAL DE K+ – CLASSE III
Os fármacos de classe III estendem o período refratário ao prolongarem os potenciais de ação, por bloquearem os canais de K+ no músculo cardíaco ou por estimularem a corrente de influxo, por exemplo, por meio dos canais de Na+ (INa).
Todos os fármacos da classe III têm potencial de induzir arritmias e essa classe é composta por fármacos muito utilizados no tratamento das arritmias cardíacas. São eles:
AMIODARONA
A amiodarona é um fármaco muito interessante, pois apresenta não só ações de classe I, mas também das classes II, III e IV, além de atividade α-bloqueadora. Tem iodo na sua estrutura, devendo ser administrado com cautela em pacientes alérgicos a esse elemento químico, ou com disfunções tireoideanas. Seu principal mecanismo de ação é o prolongamento da duração do potencial de ação e do período refratário, bloqueando os canais de K+. É muito eficaz no tratamento de arritmias ventriculares e supraventriculares graves. A amiodarona apresenta uma variedade de efeitos adversos, incluindo fibrose pulmonar, neuropatia, hepatotoxicidade, depósitos na córnea, neurite óptica, coloração azul-acinzentada da pele e hipo ou hipertireoidismo. Apesar de seus efeitos adversos complexos, a amiodarona é o antiarrítmico mais comumente empregado e considerado o menos pró-arrítmico dos antiarrítmicos das classes I e III.
DRONEDARONA
A dronedarona apresenta estrutura muito semelhante à amiodarona, mas sem o iodo; como a amiodarona, ela tem ações das classes I, II, III e IV. Seu perfil de efeitos adversos é melhor do que o da amiodarona, mas ainda pode causar insuficiência hepática. Ainda não há relatos de disfunção tireoidiana ou de toxicidade pulmonar causada por esse fármaco. A dronedarona é utilizada para manter o ritmo sinusal na fibrilação atrial.
SOTALOL
Embora seja um fármaco da classe III, o sotalol também apresenta potente atividade β-bloqueadora (classe II). Ele atua bloqueando a corrente de saída rápida de potássio e esse bloqueio prolonga a despolarização e a duração do potencial de ação. O sotalol é utilizado para o tratamento das arritmias ventriculares que colocam a vida em risco e para a manutenção do ritmo sinusal em pacientes com fibrilação atrial.
DOFETILIDA
Por atuar bloqueando o canal de potássio, a dofetilida pode ser usada como fármaco antiarrítmico de primeira escolha em pacientes com fibrilação atrial persistente e insuficiência cardíaca ou em pacientes com doença arterial coronariana. Devido ao seu potencial pró-arrítmico, a dofetilida é iniciada no paciente hospitalizado.
IBUTILIDA
A ibutilida é um fármaco que, além de bloquear os canais de potássio, também ativa o influxo de Na+, possuindo, assim, ações das classes III e IA. Devido ao risco de prolongamento dointervalo QT e pró-arritmia, o início da ibutilida é restrito ao paciente hospitalizado.
ANTAGONISTAS DOS CANAIS DE CA2+ – CLASSE IV
Os fármacos da classe IV atuam bloqueando os canais de cálcio e são representados pelo verapamil e pelo diltiazem. O principal efeito dessa classe de fármacos que inibe os canais de cálcio ocorre no músculo liso vascular e no coração.
O verapamil tem maior ação no coração do que no músculo liso vascular, pois bloqueia os canais de Ca2+ tipo L ativados e inativados, e o diltiazem tem uma ação intermediária. Apresentam maior eficácia contra as arritmias atriais do que contra as ventriculares.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. Todos os seguintes são efeitos adversos da amiodarona, exceto: (whalen; finkel; panavelil, 2016):
a) Visão turva
b) Hipotiroidismo
c) Hipertiroidismo
d) Fibrose pulmonar
e) Coloração azulada da pele
2. Qual arritmia pode ser tratada com lidocaína? (whalen; finkel; panavelil, 2016):
a) Taquicardia ventricular supraventricular paroxística
b) Fibrilação atrial
c) Flutter atrial
d) Taquicardia ventricular
e) Fibrilação atrial supraventricular paroxística
MÓDULO 3
Reconhecer os fármacos utilizados para o tratamento da insuficiência cardíaca
A insuficiência cardíaca (IC), causada pela incapacidade de o coração se encher e ejetar o sangue corretamente, é responsável por muitas mortes em todo o mundo. O tratamento objetiva melhorar o trabalho cardíaco por meio dos fármacos cardiotônicos.
TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
A IC é uma alteração complexa progressiva na qual o coração é incapaz de trabalhar adequadamente, ou seja, é incapaz de bombear sangue suficiente para suprir as necessidades do organismo. Apresenta alta taxa de mortalidade, sendo responsável por mais de meio milhão de mortes por ano nos EUA. Com frequência, a IC é acompanhada por aumento anormal do volume de sangue e de líquido intersticial.
Os principais sintomas apresentados na IC são dispneia, fadiga e retenção de líquido.
Mudanças anormais na estrutura e na função do coração caracterizam a IC e muitas vezes são irreversíveis; reduzem a faixa de volume diastólico final que é compatível com função cardíaca normal (figura 1). Por isso, não é de se surpreender que os fármacos utilizados durante muitos anos para o tratamento da IC sejam os diuréticos, que visam controlar o aumento de volume. Outras opções de terapia, como a redução do estresse na parede ventricular, a inibição do eixo renina-angiotensina-aldosterona e do sistema nervoso simpático, também são utilizadas para o tratamento da IC.
A partir de agora você vai conhecer as classes farmacológicas que atuam no tratamento da IC.
DIURÉTICOS
Essa classe de fármacos diminui o volume plasmático e, subsequentemente, o retorno venoso ao coração (pré-carga). Isso reduz carga de trabalho cardíaco e demanda de oxigênio. Os diuréticos podem diminuir também a pós-carga pela redução do volume plasmático, reduzindo, assim, a pressão arterial. Os diuréticos de alça são os mais comumente usados na IC, mas apesar de sua eficácia no controle da doença ou dos tiazídicos, seu uso isolado não está associado a uma redução da mortalidade por IC.
Os diuréticos utilizados para o tratamento da IC são:
· DIURÉTICOS DE ALÇA
· DIURÉTICOS TIAZÍDICOS
· DIURÉTICOS POUPADORES DE K+
Diuréticos de alça: inibem o simporte Na+-K+-2Cl- na membrana apical das células do ramo ascendente da alça de Henle, reduzindo a reabsorção de Na+ e aumentando a distribuição de líquidos para os segmentos distais do néfron. Esses fármacos também aumentam a secreção de K+, em particular na presença de níveis de aldosterona elevados, como costuma ser na IC. São representados pela furosemida, bumetanida e torsemida no tratamento da IC.
Diuréticos tiazídicos: atuam no cotransportador Na+-Cl- no túbulo distal, reduzindo o volume hídrico pela perda de K+. Exemplo de diuréticos tiazídicos: hidroclorotiazida e clortalidona.
Diuréticos poupadores de K+: inibem os canais de condutância de Na+ nas células renais (amilorida, triantereno) ou são antagonistas do receptor dos mineralocorticoides (espirinolactona, eplerenona).
VASODILATADORES
A dilatação dos vasos sanguíneos venosos é muito importante para pacientes com IC por diminuir a pré-carga cardíaca e aumentar a capacitância venosa. Uma classe de fármacos que tem esse efeito vasodilatador é a dos nitratos. Outro vasodilatador muito utilizado no tratamento da IC é a hidralazina, que atua diminuindo a resistência arteriolar sistêmica e a pós-carga.
A seguir, vamos compreender o mecanismo de ação desses fármacos.
NITROVASODILATADORES
Os nitrovasodilatadores são doadores de óxido nítrico (NO) que ativam guanilatociclase nas células musculares lisas vasculares, levando à vasodilatação. E nessa classe de medicamentos estão incluídos a nitroglicerina, o nitroprusseto de sódio, o dinitrato de isossorbida e o mononitrato de isossorbida. A principal ação desses fármacos na IC é a redução da pré-carga.
HIDRALAZINA
Na IC, a hidralazina reduz a pós-carga ventricular direita e esquerda, diminuindo a resistência vascular pulmonar e sistêmica, o que acarreta um aumento do volume sistólico e a redução do estresse da parede ventricular na sístole.
INIBIDORES DO EIXO RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
A angiotensina II é um potente vasoconstritor e mediador importante da retenção de Na+ e água em função de seus efeitos sobre a secreção de aldosterona. Esses fármacos bloqueiam a enzima conversora de angiotensina (ECA), que transforma a angiotensina I em angiotensina II e é um potente vasoconstritor, e diminuem a inativação da bradicinina.
A vasodilatação ocorre como resultado da diminuição do vasoconstritor angiotensina II e do aumento da bradicinina, que é um potente vasodilatador (figura 3). Reduzindo os níveis de angiotensina II, os inibidores da ECA também diminuem a secreção de aldosterona.
A redução dos efeitos da angiotensina II constitui a base do tratamento da IC e os fármacos dessa classe são captopril, enalapril, ramipril, lisinopril, quinapril, tandolapril e fosinopril.
ATENÇÃO
Outra ação muito importante para o tratamento da IC é promovida pelos fármacos que realizam o antagonismo dos receptores de angiotensina II do tipo 1 (AT1): losartana, candesartana, irbesartana e valsartana. Sua atividade é semelhante à dos inibidores da ECA; eles evitam o “escape” de angiotensina II e reduzem a probabilidade de desenvolvimento de efeitos colaterais mediados pela bradicinina associados à inibição da ECA. Também chamados de bloqueadores do receptor de angiotensina (BRA), os antagonistas do receptor AT1 bloqueiam o receptor de angiotensina II tipo 1. E por causa do bloqueio direto e único da angiotensina II eles não afetam os níveis de bradicinina.
ANTAGONISTAS Β-ADRENÉRGICOS
Embora pareça contraditório administrar fármacos com atividade inotrópica negativa na insuficiência cardíaca, as evidências demonstram claramente a melhora do funcionamento sistólico e a reversão do remodelamento cardíaco em pacientes que recebem β-bloqueadores. Esses fármacos diminuem a frequência cardíaca e inibem a liberação de renina pelos rins. Três β-bloqueadores revelaram benefícios na IC: bisoprolol, carvedilol e o de longa ação succinato de metoprolol.
O metoprolol é um antagonista β1 seletivo, com efeitos benéficos comprovados na IC. O carvedilol é um antagonista não seletivo dos receptores β e um antagonista α1-seletivo que foi aprovado para o tratamento de IC leve a grave. Ele apresenta benefícios em termos de mortalidade e da melhora da fração de ejeção do ventrículo esquerdo.
GLICOSÍDEOS CARDÍACOS
Os glicosídeos cardíacos são frequentemente chamados digitálicos ou glicosídeos digitálicos, pois a maioria dos fármacos é proveniente da planta conhecida como digital (dedaleira). Trata-se de uma classe farmacológica que pode aumentar a contratilidade do músculo cardíaco e, assim, são usados no tratamento da IC. Os benefícios desses fármacos na IC em geral são atribuídos à inibição da Na+-K+- ATPase da membrana nos cardiomiócitos, e o fármaco mais utilizado é a digoxina. Ela reduz a propriedadedos miócitos de bombear Na+ ativamente da célula, inibindo a enzima Na+/K+- ATPase. Isso diminui o gradiente de concentração de Na+ e, em consequência, o ato de o trocador Na+/Ca2+ bombear cálcio para fora da célula. Além disso, o nível celular elevado de Na+ é trocado por Ca2+ extracelular pela bomba Na+/Ca2+, aumentando o Ca2+ intracelular.
O aumento de Ca2+ livre é pequeno, mas fisiologicamente importante, e fica disponível para o próximo ciclo de contração do músculo cardíaco, aumentando a contratilidade cardíaca. Esses efeitos são muito importantes para o tratamento da IC.
AGONISTAS Β-ADRENÉRGICOS E DOPAMINÉRGICOS
Os agonistas β-adrenérgicos, como a dobutamina, e os agonistas dopaminérgicos, como a dopamina, melhoram a performance cardíaca, causando efeitos inotrópicos positivos e vasodilatação. A dobutamina é o inotrópico mais comumente utilizado, excetuando-se a digoxina. Os β-agonistas adrenérgicos aumentam o monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) intracelular, o que resulta na ativação da proteinocinase. A proteinocinase então fosforila canais lentos de cálcio, aumentando a entrada de íons cálcio nas células do miocárdio e a contração.
Os dois fármacos devem ser administrados por infusão intravenosa (IV) e são usados primariamente no tratamento de IC aguda, em ambiente hospitalar. Os efeitos farmacológicos e hemodinâmicos da dopamina dependem da concentração. Em baixas doses, ela induz à vasodilatação do músculo vascular liso dependente de AMPc; já a dobutamina aumenta o volume sistólico devido à sua ação inotrópica positiva. Todas essas ações ajudam na melhora do quadro de IC.
INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
Os inibidores da fosfodiesterase aumentam a concentração intracelular de AMPc, ampliando o cálcio intracelular e, assim, a contratilidade cardíaca. Os efeitos fisiológicos são inotropismo miocárdico positivo e dilatação dos vasos de resistência e capacitância. Coletivamente, a inibição de PDE melhora o débito cardíaco por meio de inotropia e reduz a pré-carga e pós-carga. Os fármacos dessa classe são a milrinona e a inanrinona. Dessa forma, essa classe farmacológica também se apresenta como tratamento da IC.
ORDEM DO TRATAMENTO DA IC
Os especialistas classificam a IC em quatro estágios, do menos ao mais grave, e à medida que a doença avança é iniciada a politerapia. Pacientes com IC recebem primeiro o diurético de alça para alívio dos sinais ou sintomas do excesso de volume, como dispneia e edema periférico. Depois da otimização do tratamento diurético, são acrescentados inibidores da ECA ou antagonistas do receptor AT1 (se os inibidores da ECA não são tolerados). Com o avanço da doença os β-bloqueadores são acrescentados após a estabilização inicial. A digoxina e doses fixas de hidralazina + dinitrato de isossorbida são iniciadas em pacientes que continuam com sintomas de IC, apesar de doses ótimas de inibidores da ECA e β-bloqueador.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. Qual opção descreve o mecanismo de ação da milrinona? (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016)
a) Diminui o cálcio intracelular
b) Aumenta a contratilidade cardíaca
c) Diminui o AMPc
d) Ativa a fosfodiesterase
e) Aumenta GMPc
2. Qual alternativa descreve melhor a ação dos Inibidores da ECA no coração insuficiente? (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016)
a) Aumentam a resistência vascular
b) Diminuem o débito cardíaco
c) Diminuem a pré-carga
d) Aumentam a aldosterona
e) Aumentam o óxido nítrico