Endocrinologia Clínica (Lúcio Vilar) - 6 Edição_Parte463

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US: ultrassonografia; TC: tomografia computadorizada; RM: ressonância magnética; CO: cintilografia óssea; RMEA:
ressonância magnética de esqueleto axial. Adaptado de Maia et al., 2014; Giraud et al., 2007.9,17
Após a cirurgia, a taxa de progressão da doença deve ser avaliada com os critérios RECIST (response evaluation criteria in
solid tumors) e pelo DT (doubling time) da CT e do CEA. Pacientes assintomáticos com doença metastática discreta, estável ou
pouco progressiva (menos de 20% de aumento na somatória do diâmetro dos tumores, e DT de CT ou CEA > 2 anos) não
necessitam terapia sistêmica complementar. Com DT < 2 anos, o paciente deve repetir todas as imagens.9,10 Em contrapartida,
pacientes sintomáticos, com lesões com crescimento progressivo, lesões múltiplas e disseminadas, e/ou DT < 6 meses devem
ser encaminhados para terapia sistêmica.9
Cirurgia
Sempre que a doença residual tenha sido localizada no pescoço, está indicada nova cirurgia, caso a lesão seja ressecável.
Deve-se, contudo, excluir antes a presença de metástases a distância inoperáveis. A reoperação cervical (RC) pode também ter
indicações paliativas, como nos casos em que houver risco de compressão ou invasão de traqueia ou grandes vasos. As taxas de
normalização da CT após RC podem variar de 16 a 38%.9,22
Metástases pulmonares, de mediastino, hepáticas ou cerebrais únicas podem ser tratadas cirurgicamente. Nos casos com
doença locorregional avançada e/ou metástases a distância, têm sido propostas cirurgias menos agressivas que visem ao controle
local da doença, preservando a voz, a deglutição e a função paratireoidiana.9,10,22
Radioterapia
A radioterapia tem papel limitado no manuseio do CMT. Ela pode, contudo, ser útil no pós-operatório de indivíduos com um
alto risco de recorrência local (p. ex., tumores localmente invasivos, doença residual microscópica e/ou envolvimento de
linfonodos cervicais).9,25
A indicação para radioterapia na doença metastática sistêmica está restrita a algumas situações, como metástases ósseas
dolorosas, em lesões inoperáveis, metástases ósseas não completamente ressecadas, ou metástases mediastinais/pulmonares
causando hemoptise/obstrução de vias respiratórias.9,25
Quimioterapia
A quimioterapia citotóxica isolada ou combinada com doxorrubicina, dacarbazina e estreptozocina foi estudada somente em
estudos de fase II com resultados limitados; não é recomendada como terapia sistêmica de primeira linha e deve ser considerada
apenas para casos selecionados.9,10
Terapia com inibidores de tirosinoquinases
O entendimento das vias de sinalização associadas ao desenvolvimento e à progressão do CMT foi fundamental para o
desenvolvimento de novas estratégias de tratamento para pacientes com tumores avançados. Uma das mais importantes é a via
RET. O proto-oncogene RET codifica um receptor de membrana tirosinoquinase que se liga ao GDNF (glial cell-line derived
neurotrophic factor).25 A ativação desse receptor sinaliza através da via MAPK quinase (RAS/mitogen-activated protein kinase)
e da via PI3K (phosphatidylinositol-3’-kinase).26 Quase a totalidade dos CMT familiares apresentam mutações germinativas de
ponto no oncogene RET, e 30 a 50% dos CMT esporádicos têm mutações somáticas nesse mesmo gene.27 Além disso, existem
outras vias de sinalização que controlam funções celulares, tais como diferenciação, sobrevida, proliferação, função e
motilidade celular, incluindo EGFR (epidermal growth fator receptor) e VEGFR (vascular endotelial growth receptor). Essas
vias estão hiperativadas no CMT.28,29
Moléculas inibidoras de tirosinoquinases (ITQ) são uma nova classe de substâncias que podem atuar nas tirosinoquinases
desreguladas em várias etapas na cascata da sinalização celular.30 Atualmente, o vandetanibe e o cabozantinibe são os ITQ
liberados, nos EUA e na Europa, para uso em pacientes com CMT metastático ou localmente avançado e progressivo.10 No
Brasil, apenas dispomos do vandetanibe até o momento.9
O vandetanibe é um ITQ oral com múltiplos alvos na sinalização celular, incluindo as proteínas RET, EGFR e VEGFR.31,32
Em um estudo randomizado internacional fase III, envolvendo 331 pacientes com CMT esporádico e hereditário, resposta
parcial foi observada em 45% dos pacientes tratados com vandetanibe e em 13% do grupo placebo (p < 0,0001).33 O estudo
atingiu seu principal objetivo de prolongar a mediana da sobrevida livre de progressão de doença de 19,3 meses no grupo
placebo para 30,5 meses no grupo do vandetanibe (p < 0,0001).33 Os principais efeitos adversos comparados com o grupo
placebo foram: diarreia (56% vs. 26%), erupção cutânea (45% vs. 11%), náuseas (33% vs. 16%), hipertensão (32% vs. 5%) e
cefaleia (26% vs. 9%).33 Doze por cento dos pacientes do grupo do vandetanibe descontinuaram tratamento devido a efeitos
adversos, enquanto 35% necessitaram de reduções de dose pelo mesmo motivo. Um efeito adverso considerado grave é o
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